Роль дорипенема в лечении тяжелых госпитальных инфекций

Онкологические больные представляют группу риска в отношении развития тяжелых госпитальных инфекций, в том числе инфекций, вызванных резистентными микроорганизмами. Для лечения подобных инфекций используют препараты группы карбапенемов.

Дорипенем – новый парентеральный 1-бета-метил-карбапенем. Он появился на фармацевтиче­ском рынке России в 2008 г. Препарат обладает высокой in vitro и in vivo активностью в отношении широкого спектра аэробных грамположительных (Грам (+)) и грамотрицательных (Грам (-)) микроорганизмов и анаэробов. 

В настоящее время наблюдается рост потребности в карбапенемах в связи с увеличением количества энтеробактерий, резисте­нтных к цефалоспоринам третьего поколения в результате продукции бета-лактамаз расширенного спектра действия (БЛРС) [1]. Активность карбапенемов в отношении БЛРС-продуцирующих микроорганизмов позволяет существенно улучшить результаты лечения больных с подобными инфекциями. Известно, что при бактериемиях, вызванных БЛРС-продуцентами, смертность в результате неадекватной терапии в 1,85 раза превосходит таковую у пациентов с бактериемиями, вызванными энтеробактериями, не продуцирующими БЛРС [2]. 

Глобальные исследования активности дорипенема in vitro (2003–2007), проведенные на более чем 130 000 штаммах микроорганизмов, включая 80 485 Грам (+) изолятов, продемонстрировали высокую активность препарата в отношении метициллинчувствительных золотистых и коагулазонегативных стафилококков, пневмококков, бета-гемолитических и зеленящих стрептококков и умеренную активность в отношении Enterococcus faecalis [3]. При этом минимальные ингибирующие концентрации (МИК) дорипенема для Грам (+) кокков были в два – четыре раза ниже таковых меропенема. Кроме того, подобно имипенему и в отличие от меропенема дорипенем был активен в отношении E. faecalis. 

В работе R.N. Jones и соавт. (2009) также была показана активность дорипенема в отношении редко выделяемых Грам (+) бактерий (Aerococcus spp., Bacil­lus spp., Corynebacterium spp., Micro­coccus spp. и др.), которые могут вызывать инфекции у иммунокомпрометированных боль­ных [4]. 

При этом активность дорипенема (так же как и других карбапенемов) не распространяется на метициллинрезистентные стафилококки и E. faecium. 

Высокой активностью обладает дорипенем в отношении Грам (-) микроорганизмов, включая Escherichia coli, Klebsiella spp. и другие энтеробактерии. На материале 36 614 штаммов энтеробактерий, выделенных в 60 медицинских центрах в 2000–2007 гг., чувствительность к дорипенему in vitro составляла 98,7%, а среди БЛРС-продуцирующих K. pneumoniae, E. coli и Proteus mirabilis – 94,3% [5]. 

Исследование M. Castanheira и соавт. (2009) подтвердило высокую активность дорипенема в отношении Pseudomonas aeruginosa и умеренную активность в отношении Acinetobacter и других редких неферментирующих Грам (-) микроорганизмов (Alcaligenes spp., Achromobacter spp., Burk­holde­ria spp. и др.). При этом дорипенем был в два раза активнее имипенема: в 77,2% случаев было показано воздействие на Pseudomonas aeruginosa при значениях МИК ≤ 2 мкг/мл [6]. 

Совокупный анализ чувствительности анаэробных микроорганизмов к дорипенему не выявил различий его активности в отношении анаэробов в сравнении с активностью меропенема, имипенема и эртапенема [7].

Однако следует отметить, что не все анаэробные микроорганизмы чувствительны к карбапенемам, к таким исключениям, например, относятся Stenotrophomonas maltophila и Chryseobacterium spp. Кроме того, увеличивается количество Грам (-) аэробных микроорганизмов с пониженной чувствительностью к препаратам этой группы, включая дорипенем. 

В последние годы наблюдается рост числа штаммов мультирезистентной P. aeruginosa. Так, в США 36% изолятов, полученных при вентилятор-ассоциированных пневмониях (ВАП), и 45% изолятов, полученных при катетер-ассоциированных инфекциях мочевыводящих путей (ИМП), являются мультирезистентными [8].

В Бразилии было проведено исследование in vitro карбапенемов. Его результаты показали высокую частоту резистентности P. aeruginosa к имипенему (53,1%) и меропенему (44,5%). Дорипенем демонстрировал МИК₅₀, равные 16 мкг/мл, в отношении имипенемрезистентных P. aeruginosa и ингибировал большее число имипенемрезистентных P. aeruginosa (10,5%) при МИК ≤ 4 мкг/мл, чем меропенем (0,0%), то есть сохранял активность против имипенемрезистентных штаммов P. aeruginosa [9].

В работе S. Mushtaq и соавт. отмечено, что чувствительность имипенем- и меропенемрезистентных штаммов P. aeruginosa (МИК ≥ 8 мкг/мл) к дорипенему при МИК дорипенема ≤ 4 мкг/мл сохранялась у 32,4 и 48,7% штаммов соответственно [10]. 

В Японии T. Fujimura и соавт. провели исследование in vitro, которое продемонстрировало способность дорипенема предотвращать появление резистентных мутантов P. aeruginosa на материале 694 штаммов, выделенных из дыхательных (48,6%) и мочевых (22,5%) путей. Работа проводилась в 23 медицинских учреждениях с 1992 по 2004 г. Частота выделения резистентных штаммов P. aeruginosa в среднем составляла для дорипенема 7,1%, меропенема 11,7%, имипенема 19,9%, цефтазидима 16,7%, цефепима 12,8%, пиперациллина-тазобактама 13,4%, тобрамицина 13,8%, амикацина 5,8% и ципрофлоксацина 21,2%. При этом частота выделения имипенемрезистентных штаммов P. aeruginosa варьировала от 8,8 (1992) до 34,4% (2002), меропенемрезистентных штаммов – от 6,9 до 15,6% соответственно. Резистентность P. aeruginosa к дорипенему в течение 12 лет не превышала 10% [11].

Этими же авторами был проведен анализ активности дорипенема в отношении цефтазидимрезистентных (МИК ≥ 32 мкг/мл, n = 116) и имипенемрезистентных (МИК ≥ 16 мкг/мл, n = 138) штаммов P. aeruginosa. От 44,0 до 50,8% цефтазидимрезистентных штаммов были чувствительны к трем карбапенемам. При этом чувствительность к дорипенему была наибольшей (50,8%). В то же время 44,2–51,4% имипенемрезистентных штаммов были чувствительны к дорипенему, цефтазидиму и цефепиму. К меропенему были чувствительны лишь 25,4% имипенемрезистентных штаммов, что являлось наихудшим показателем среди протестированных препаратов [11].

Различия в резистентности синегнойной палочки к трем карбапенемам могут быть объяснены пониженной чувствительностью штаммов P. aeruginosa к имипенему и меропенему. К дорипенему штаммы P. aeruginosa могут быть резистентны только при наличии двух (а не одного!) факторов: потеря порина OprD и нарушение работы эффлюксных помп. Это уменьшает вероятность возникновения резистентности при терапии дорипенемом [10, 12].

Кроме того, есть данные, что карбапенемы в разной степени способны предотвращать рост карбапенемрезистентных мутантов P. aeruginosa. Так, при добавлении в агар дорипенема в концентрации 1/2 или1/4 МИК рост мутантных колоний P. aeruginosa в каждой клеточной генерации составлял 10-9 в отличие от имипенема и меропенема, для которых этот показатель был в 10–100 раз выше (от 10-7 до 10-9) [12]. 

Эти данные подтверждаются клиническим исследованием, в котором оценивалась эффективность дорипенема в лечении ИМП. Было показано, что неэффективность лечения (отсутствие эрадикации возбудителя инфекции) чаще была связана с заменой первоначального изолята другим микроорганизмом (в 65% случаев), нежели с развитием резистентности [13].

По данным РОНЦ им. Н.Н. Блохина, за три года (2011–2013) частота выявления штаммов P. aeruginosa, резистентных к меропенему и имипенему, составила 26 и 39% соответственно (неопубликованные данные). Учитывая, что дорипенем в клинике практически не использовался, можно предположить, что частота выделения резистентных к дорипенему синегнойных палочек не будет превышать (а скорее будет ниже) указанных выше показателей. 

В последние десять лет A. bau­mannii стал одним из ведущих возбудителей нозокомиальной инфекции [14].

Как и другие карбапенемы, дорипенем обладает лишь умеренной активностью в отношении этого микроорганизма. Так, в исследовании M. Castanheira и соавт. (2009) имипенем проявлял более высокую активность по сравнению с меропенемом и дорипенемом (в 69,4% случаев для Acinetobacter spp. и 64,1% для A. baumannii МИК₅₀ имипенема составлял 1 мкг/мл). МИК₅₀ для дорипенема и меропенема были эквивалентны и составляли 2 мкг/мл [3]. В то же время в исследовании in vitro, проведенном S.X. Dong и соавт. (2012), активность этих трех карбапенемов была одинаковой: чувствительны к дорипенему, имипенему и меропенему были 56, 60 и 60% штаммов соответственно при МИК₅₀ меньше 0,5 мкг/мл [15]. 

Как показывает статистика, среди Acinetobacter наблюдается увеличение числа мультирезистентных штаммов. Причиной резистентности к карбапенемам, как правило, является продукция металло-бета-лактамаз группы VIM, карбапенемаз групп KPC и OXA [1]. Однако дорипенем может обладать активностью в отношении некоторых мультирезистентных штаммов Acinetobacter из-за его относительной стабильности под действием некоторых карбапенемаз. 

В частности, в исследовании A.M. Somily и соавт. (2012) у мультирезистентных штаммов A. baumannii резистентность к дорипенему была наименьшей по сравнению с имипенемом и меропенемом – 77,4 против 90,5 и 90,5% соответственно [16]. А в исследовании S. Marti и соавт. (2009) было показано, что 19 мультирезистентных A. baumannii изолятов, имеющих ген blaOXA-24, были резистентны к этим трем карбапенемам (МИК ≥ 8 мкг/мл), среди 12 изолятов A. baumannii, имеющих ген blaOXA-58 и резистентных к дорипенему, было 33%, а резистентных к имипенему и меропенему – 100% [17]. 

Фармакокинетические и фармакодинамические исследования показали, что доза дорипенема 500 мг три раза в сутки у больных с нормальной функцией почек эффективна в отношении Грам (-) бактерий при МИК ≤ 1 мкг/мл. Для лечения инфекций, вызванных возбудителями с более высокими значениями МИК (2–8 мкг/мл), необходимы пролонгированные инфузии препарата [18].

Так, четырехчасовая инфузия дорипенема увеличивает время, в течение которого концентрация препарата в крови превосходит значение МИК – критический параметр для бета-лактамных антибиотиков. Это способствует повышению терапевтических возможностей дорипенема в отношении мультирезистентных Грам (-) бактерий.

Еще одним способом преодоления резистентности является комбинированная терапия. В условиях in vitro у животных в отношении P. aeruginosa была продемонстрирована эффективность комбинации дорипенема с другими препаратами, такими как левофлоксацин, амикацин и колистиметат натрий (препарат Колистин). Е-тест показал, что комбинация дорипенема с амикацином, Колистином или левофлоксацином имела синергичный или аддитивный эффект в 67, 31 и 21% случаев соответственно [19].

Появление мультирезистентных, карбапенемрезистентных K. pneumonie побудило к изучению эффективности терапии сразу двумя карбапенемами. Примером подобного подхода является сочетанное использование четырехчасовой инфузии высоких доз дорипенема (по 2 г три раза в сутки) (фармакодинамически оптимизированный режим) и стандартной часовой инфузии эртапенема в дозе 1 г один раз в сутки. Эффективность данного подхода была продемонстрирована in vitro и у иммунокомпрометированных мышей [20]. 

Широкий спектр применения и активность дорипенема были показаны в ряде клинических исследований III фазы при интра­абдоминальной инфекции (ИАИ), госпитальной (нозокомиальной) пневмонии (включая ВАП) и осложненных ИМП [21–26] (таблица).

С. Lucasti и соавт. (2008) сравнили эффективность дорипенема (часовая инфузия) и меропенема (стандартный режим) при ИАИ. Длительность лечения составила 5–14 дней. По его окончании пациентов перевели на пероральную терапию амоксициллином-клавуланатом. Частота клинического излечения в группах дорипенема и меропенема составила 85,9 и 85,3% соответственно. Смертность больных была невысокой – 2,1 против 3,0% соответственно [21].

Аналогичные результаты были получены в 2006 г. О. Malafaia и соавт. Как и в работе С. Lucasti и соавт., дорипенем показал большую эффективность, нежели меропенем. Клинический эффект наблюдался у 83,3 против 83,0% больных при применении дорипенема и меропенема соответственно. Смертность также была невысокой – 3,3 и 4,7% соответственно [22].

Эффективность действия дорипенема и левофлоксацина при осложненных ИМП и пиелонефрите исследовал K. Naber и соавт. (2007). После внутривенного введения девяти доз препарата больных в обеих группах переводили на пероральный прием левофлоксацина. Длительность лечения в общем составляла десять дней. Эффективность терапии дорипенемом и левофлоксацином – 95,1 против 90,2% соответственно [23].

В исследовании А. Rea-Neto и соавт. (2008) сравнивалась эффективность дорипенема и пиперациллина-тазобактама у больных госпитальной (нозокомиальной) пневмонией. В соответствии с протоколом при выделении у больных метициллинрезистентного стафилококка добавлялся ванкомицин, а при выделении P. aeruginosa – амикацин. Эффективность лечения в группах дорипенема и пиперациллина-тазобактама составила 81,3 и 79,8% соответственно. Умерли по разным причинам 13,8 и 14,6% больных соответственно [24].

Эффективность дорипенема при ВАП исследовали J. Chastre и соавт. (2008). В отличие от имипенема дорипенем вводился больным в течение 4 часов. Клиническая эффективность при применении дорипенема составила 68,3 против 64,2%, а при выделении P. aeruginosa – 80,0% для дорипенема и 42,9% для имипенема соответственно. Смертность составила 10,8 и 9,5% в группах дорипенема и имипенема соответственно [25].

Таким образом, два крупных рандомизированных клинических исследования госпитальной пневмонии (включая ВАП) продемонстрировали эффективность дорипенема, не уступающую эффективности препарата сравнения. 

Позднее было проведено несколько исследований дорипенема, включавших в том числе больных госпитальной пневмонией. Так, в исследовании PROUD (Prospective study on the Usage patterns of Doripenem in the Asia-Pacific region – проспективное исследование характера применения дорипенема в Азиатско-Тихоокеанском регионе) 216 больных госпитальной пневмонией, включая ВАП, а также с осложненными ИАИ и осложненными ИМП получали дорипенем. У 39 больных (27,7%) исходно была диагностирована бактериемия. Основными возбудителями были A. baumannii (30,5%), E. coli (21,3%), K. pneumoniae (21,3%), P. aeruginosa (20,6%). Некоторые больные имели более одного возбудителя. В 86,6% случаев дорипенем использовался в монотерапии. В 62% случаев дорипенем являлся второй линией лечения. Средняя продолжительность лечения дорипенемом составляла 7,9 дня. Клиническое излечение отмечено у 86,7 из 165 оцениваемых больных. Эффект был наилучшим при ИАИ (93,9%) и наихудшим при ВАП (79,6%). Смертность от разных причин составила 22,7% [27].

Фармакокинетическое и фармакодинамическое исследование дорипенема у больных ВАП было проведено J. Sutep и соавт. (2012). Условием включения пациентов в исследование являлось проведение искусственной вентиляции легких более 48 часов и клиниче­ское подозрение на ВАП. Сравнивалась эффективность одночасовой и четырехчасовой инфузии дорипенема в дозе 0,5 г каждые 8 часов. Препарат вводился в течение десяти дней. Было отмечено, что первичной детерминантой терапевтической эффективности является концентрация препарата в жидкости эпителиальной выстилки легких. Часовая инфузия дорипенема в дозе 0,5 г каждые 8 часов оказывала эффект в отношении Грам (-) бактерий, для которых МИК дорипенема не превышал 1 мкг/мл. А при инфекциях, вызванных возбудителями, требующими более высоких МИК (до 8 мкг/мл), активна была только четырехчасовая инфузия препарата в дозе 1 г каждые 8 часов [28].

Однако клиническое исследование, изучавшее эффективность высоких разовых доз (1000 мг) дорипенема, вводимых в течение 4 часов (7 дней), у больных ВАП по сравнению со стандартной инфузией имипенема в дозе 3 г в сутки (10 дней), было досрочно прекращено, так как промежуточный анализ выявил более низкую эффективность (45,6 против 56,8%) и более высокую смертность от разных причин (21,5 против 14,8%) в группе дорипенема, хотя различия были статистически недостоверны в обоих случаях [26]. Скорее всего такой результат был получен из-за дисбаланса в характеристиках больных в двух группах (несмотря на рандомизацию) в пользу имипенема, повышенного почечного клиренса у некоторых пациентов, более короткого (фиксированная длительность) курса лечения дорипенемом (7 против 10 дней), недостаточного для лечения инфекции, вызванной синегнойной палочкой и ацинетобактером. Авторы сделали вывод, что лечение ВАП, вызванной неферментирующими Грам (-) микроорганизмами, должно быть более длительным. Дополнительного изучения требует также использование пролонгированной инфузии антибиотиков при ВАП [28]. 

Метаанализ четырех клинических исследований дорипенема III фазы в сравнении с другими препаратами при ИАИ и госпитальной пневмонии, включая ВАП, вызванных P. aeruginosa, показал, что частота клинического эффекта при ИАИ была сходной и составляла 78,7 и 74,3% соответственно, а при лечении госпитальной пневмонии и ВАП дорипенемом лучшие результаты лечения были показаны в группе препаратов сравнения (59,6 против 32,8%, p < 0,05). Взвешенные различия в частоте достижения клинического эффекта среди всех больных были в пользу дорипенема –16% (95%-ный доверительный интервал -3,1– -29) [29]. 

Исследования III фазы клинических испытаний показали, что наиболее распространенные побочные эффекты дорипенема наблюдаются со стороны ЖКТ (тошнота – 1,1–12% случаев, диарея – 1,0–11%, рвота –1,5–6,6%), печени – повышение активности печеночных ферментов (1,0–4,6%), также возможны развитие аллергических реакций (1–5% случаев), головные боли (2,1–16,0%), анемия (2,0–10,0%), флебиты (1,3–8%), бессонница (3,7%) [7]. 

Судороги, которые могут осложнять лечение любым карбапенемом, в пяти исследованиях дорипенема III фазы наблюдались лишь у трех больных, причем у пациентов, имевших факторы риска (субарахноидальное кровоизлияние, наличие эпилепсии в анамнезе) [7]. Однако ранее в исследовании in vivo при сравнении судорожной активности различных бета-лактамов дорипенем в дозе 400 мг/кг не вызывал изменений у крыс при электроэнцефалографии [30]. Все это позволяет утверждать, что дорипенем обладает более слабым проконвульсивным действием по сравнению с имипенемом или меропенемом.

Стандартная доза дорипенема составляет 0,5 г три раза в сутки, вводится внутривенно в течение часа. Как уже отмечалось, в случае с резистентными микроорганизмами у ряда больных предпочтительно использовать четырехчасовую инфузию более высоких разовых доз препарата (1 г три раза в сутки). 

Федеральное агентство по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами (Food and Drug Administration – FDA) США не рекомендовало увеличивать дозы дорипенема. Однако Европейское агентство по лекарственным средства (European Medicines Agency – EMA) в письме от 21 июня 2012 г. сделало заключение, согласно которому положительный эффект при применении дорипенема перевешивает риск осложнений [31]. Подробно остановившись на досрочно прерванном исследовании препарата при ВАП, EMA сделало вывод, что, по-видимому, меньшая длительность лечения дорипенемом (7 против 10 дней) была главным фактором, обусловившим худшие результаты (разница статистически недостоверна) лечения дорипенемом у такого тяжелого контингента больных, в том числе имевших инфекции, вызванные мультирезистентными микроорганизмами. Надо отметить, что ранее безопасность более высокой дозы дорипенема была подтверждена данными исследований примерно у 500 больных [31]. 

Было сделано также заключение, что введение дорипенема 1 г каждые 8 часов в виде четырехчасовой инфузии может рассматриваться как вариант лечения у пациентов с повышенным почечным клиренсом (при котором возможна неэффективность антибиотика в связи с субтерапевтическими концентрациями) и/или с инфекциями, вызванными резистентными Грам (-) возбудителями, такими как P. aeruginosa и Acinetobacter spp. Кроме того, 10–14-дневное лечение дорипенемом обычно требуется пациентам с госпитальной пневмонией, а у больных с синегнойной или ацинетобактерной инфекцией длительность лечения должна приближаться к верхнему значению данного временного интервала. У больных с инфекциями, вызванными неферментирующими Грам (-) микроорганизмами, необходимо рассмотреть включение в схему лечения аминогликозида [31].

На основании совокупного анализа двух проспективных рандомизированных многоцентровых исследований дорипенема у пациентов с ВАП T. Kongnakorn и соавт. (2010) разработали фармакоэкономическую модель из расчета на 10 000 пациентов. При этом оценивались ответ на лечение, смертность больных, длительность стационарного лечения и нахождения в отделениях реанимации и интенсивной терапии, длительность искусственной вентиляции легких, частота развития резистентности P. aeruginosa. Показано, что в группе дорипенема затраты на лечение были меньше таковых в группе имипенема в среднем на 7 000 долл. США в основном за счет сокращения длительности стационарного лечения [32].

В российском фармакоэкономическом исследовании сравнивали дорипенем с имипенемом и меропенемом в лечении ВАП [33]. Фармакоэкономический анализ был проведен с использованием метода минимизации затрат. Было выявлено, что суммарные затраты на лечение в группе дорипенема были в 1,2–1,4 раза ниже, чем затраты на лечение в группе меропенема. Экономия составляет от 1,7 до 3,5 млн руб. на 100 пролеченных пациентов независимо от стоимости меропенема в регионах.

Во многих странах, в том числе в России, дорипенем одобрен для лечения не только осложненных ИАИ и ИМП, но и госпитальной пневмонии, включая ВАП. В клинических исследованиях при назначении по этим показаниям дорипенем продемонстрировал безопасность и эффективность.

Дорипенем обладает высокой in vitro активностью против большинства Грам (+) и Грам (-) возбудителей инфекции, низким потенциалом селекции резистентных микроорганизмов, хорошей переносимостью и низким судорожным потенциалом. Дорипенем может использоваться как в эмпирической терапии указанных состояний, так и для целенаправленной эрадикации мультирезистентных возбудителей. 

Препарат показан пациентам с тяжелыми госпитальными инфекциями, полимикробными и резистентными инфекциями, которые часто отмечаются у онкологиче­ских больных.