Роль клинико-нейровизуальных параметров в формировании когнитивной дисфункции у пациентов с мальформацией Киари 1-го типа

Рис. 1. Характеристика и частота субъективных симптомов у пациентов с МК1

Таблица 1. Результаты нейропсихологического обследования пациентов основной и контрольной групп (MMSE, MoCA), балл

Таблица 2. Результаты нейропсихологического обследования пациентов основной и контрольной групп (TMT), с

Рис. 2. Типы головных болей у пациентов с МК1

Таблица 3. Результаты нейропсихологического обследования пациентов с МК1 по типам головных болей (MMSE, MoCA), балл

Таблица 4. Результаты нейропсихологического обследования пациентов с МК1 по типам головных болей (TMT), с

Рис. 3. Характеристика и частота объективных неврологических проявлений у пациентов с МК1

Таблица 5. Корреляционная связь между когнитивными показателями и объективной неврологической симптоматикой

Таблица 6. Корреляционные отношения между когнитивными показателями и степенью выраженности аффективных расстройств

Таблица 7. Результаты оценки основных МР-морфометрических показателей у пациентов основной (МК1) и контрольной групп, Ме (25%; 75%)

Таблица 8. Корреляционная взаимосвязь когнитивных показателей пациентов с МК1 (МоСА, TMT A, TMT B) и основных нейровизуальных показателей

Мальформация Киари 1-го типа (МК1), будучи наиболее распространенным типом спектра мальформаций Киари, радиологически определяется каудальной дислокацией одной или двух миндалин мозжечка более чем на 5 мм ниже уровня большого затылочного отверстия (БЗО) или дислокацией двух миндалин мозжечка на 3 мм и более относительно уровня БЗО [1, 2]. Распространенность клинической асимптомности опущения миндалин мозжечка, по разным данным, составляет от 2 до 68% [1, 3–5]. Эти данные не позволяют считать достаточным для постановки диагноза МК1 использование исключительно нейровизуального критерия и указывают на важность клинической картины мальформации [1, 6, 7].

Симптомокомплекс МК1 представляет собой совокупность проявлений дисфункции мозжечка, ствола мозга, спинальных нарушений и расстройств ликвородинамики, обусловленных основными патофизиологическими механизмами МК1 [1, 8, 9]. Вклад той или иной группы расстройств определяет индивидуальный профиль каждого пациента с МК1, однако причинами диагностических ошибок часто становятся неспецифичность клинической картины МК1 и преобладание субъективных расстройств над объективными неврологическими проявлениями [1, 10, 11].

Обсуждение когнитивной дисфункции у пациентов с МК1 в качестве нового компонента клинической картины вызвало широкий интерес среди исследователей в последние годы [12–20]. Установленный фенотип когнитивных расстройств является дискуссионным. Учитывая небольшое число исследований когнитивного функционирования у пациентов с МК1, необходимо отметить, что нередко исследования базировались на смешанных возрастных группах или смешанных когортах пациентов с МК1 в до- и послеоперационном периоде.

В генезе когнитивного дефицита у пациентов с МК1 отводится самостоятельная роль патофизио­логии мальформации [12, 13, 20], а также влиянию дополнительных факторов – болевого синдрома и расстройств эмоциональной сферы [15–18]. Тем не менее, несмотря на значительный прогресс в изучении особенностей когнитивного статуса у пациентов с МК1, накопленные на сегодняшний день результаты носят ограниченный характер и не могут быть интерпретированы однозначно.

Полностью не изученной остается роль степени эктопии миндалин мозжечка и других характеристик задней черепной ямки (ЗЧЯ) и краниовертебрального перехода, а также роль наличия и выраженности неврологических проявлений мальформации в генезе когнитивного дефицита у пациентов с МК1.

Изучение особенностей когнитивного статуса пациентов с МК1 и их взаимосвязи с основными клинико-нейровизуальными параметрами является важным этапом в формировании качественно новых представлений о спектре клинических проявлений МК1 и патофизиологии их формирования в каждом конкретном случае.

Цель исследования – изучить особенности когнитивного статуса пациентов с МК1 и проанализировать их взаимосвязь с основными клинико-нейровизуальными параметрами.

Материал и методы

На основании клинико-неврологического обследования пациентов с МК1, верифицированной данными магнитно-резонансной томографии (МРТ), была сформирована основная группа из 105 взрос­лых пациентов со специфичными для МК1 жалобами. В нее вошли 74 мужчины (70,5%) и 31 женщина (29,5%), средний возраст – 25,73 ± 7,04 года. Контрольную группу составили 50 пациентов без признаков МК1 и иной органической патологии головного мозга, а также без признаков когнитивных расстройств известной этиологии – 31 мужчина (62%) и 19 женщин (38%), средний возраст – 26,36 ± 5,00 года.

Группы были однородны по половому составу, возрасту и уровню образования.

С целью нейровизуальной верификации МК1 всем участникам исследования проводилась МРТ головного мозга на МР-томографах GE Signa и Toshiba Excelart Vantage с индукцией магнитного поля 1,5 Т с последующим анализом стандартных Т1- и Т2-последовательностей в срединно-сагиттальной плоскости. Анализ клинического профиля заключался в сборе жалоб и анамнестических сведений, а также проведении подробного неврологического осмотра каждого пациента. Комплексное нейропсихологическое тестирование с целью формирования представлений о когнитивном статусе исследуемых выполнялось с использованием краткой шкалы оценки психического статуса (Mini-Mental State Examination, MMSE), Монреальской шкалы оценки когнитивных функций (Montreal Cognitive Assessment, MoCA), а также теста прокладывания пути (Trail Making Test, TMT, субтесты A и В). Для анализа болевого синдрома использовались опросник SF-MPQ-2-RU и визуальная аналоговая шкала (ВАШ). Аффективные нарушения оценивали на основании госпитальной шкалы тревоги и депрессии (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS) и шкалы депрессии, тревоги и стресса (Depression Anxiety and Stress Scale 21, DASS-21).

Статистический анализ данных проводили на базе IBM SPSS Statistics 28.0 с использованием непараметрического критерия Манна – Уитни, t-критерия Стьюдента для количественных данных, критерия хи-квадрат для анализа частот. Оценка силы и направления связи между количественными признаками осуществлялась с помощью коэффициента корреляции Спирмена. Критическим уровнем значимости считалось значение p < 0,05.

Результаты

Анализ субъективных симптомов, описываемых пациентами с МК1, показал преобладание жалоб на головную боль (87,6%), боль в области шеи (27,6%), ощущение головокружения (24,8%), слабость и утомляемость (23,8%), нарушение памяти и трудности с концентрацией внимания (20%), а также неустойчивость и шаткость при ходьбе (16,2%) (рис. 1).

Субъективные когнитивные нарушения, описываемые пациентами с МК1 в 20% случаев, объективно подтверждены результатами нейро­психологического тестирования по сравнению со здоровыми респондентами. Минимальный достоверный когнитивный дефицит, по данным MMSE, – 28,90 ± 1,26 в группе пациентов с МК1 и 29,26 ± 1,16 в группе контроля (p = 0,029). Значимое когнитивное снижение установлено по результатам оценки теста MoCA – 26,96 ± 1,32 балла в группе пациентов с МК1 против 28,58 ± 1,46 балла в группе контроля (p < 0,001). В структуре общего когнитивного дефицита отмечалась вовлеченность доменов исполнительного функционирования, зрительно-пространственных навыков, внимания, отсроченного воспроизведения и речи (табл. 1).

Дефицит в области исполнительного функционирования, зрительно-пространственных навыков и внимания у пациентов с МК1 подтвержден результатами оценки ТМТ (табл. 2).

Данные о преобладании жалоб на головную боль среди основных субъективных симптомов у пациентов с МК1 согласуются с данными литературы, имеющимися на сегодняшний день [15, 21, 22].

Согласно Международной классификации головных болей 3-го пересмотра (ICHD-3) [23], исходя из критериев МК1-ассоциированной головной боли, в 50,5% случаев (53 пациента с МК1) выявлены характерные для МК1 головные боли (МК1ГБ). Хронический (и частый эпизодический – свыше десяти дней в месяц) характер МК1ГБ имел место в 60,4% случаев, эпизодический – в 39,6%. Все головные боли, не соответствовавшие критериям МК1ГБ у пациентов с МК1, выделены как неМК1ГБ (37,1%). Хронический (и частый эпизодический – более десяти дней в месяц) характер неМК1ГБ был представлен в 43,6% случаев, эпизодический характер – в 56,4% (рис. 2).

Как показала оценка влияния болевого синдрома на когнитивный статус пациентов с МК1, у всех пациентов с МК1, предъявлявших жалобы на головную боль, были достоверно более низкие когнитивные показатели по сравнению с пациентами с МК1 без головной боли. Наиболее выраженный когнитивный дефицит, по данным MMSE, MoCA, субтестов А и В ТМТ, зафиксирован в подгруппе пациентов с МК1-ассоциированными головными болями (МК1ГБ). Анализ результатов оценки вовлеченности когнитивных доменов в структуре общего когнитивного дефицита у пациентов с неМК1ГБ по сравнению с пациентами с МК1, не предъявлявшими жалоб на головную боль, позволил выявить достоверное снижение преимущественно в домене внимания, без значимого дефицита в остальных доменах, по данным MoCA (табл. 3).

Сравнение показателей когнитивного функционирования по MMSE и МоСА у пациентов с МК1 без головной боли и показателей пациентов конт­рольной группы не выявило достоверных различий, однако анализ результатов субтеста В ТМТ показал у всех пациентов с МК1 независимо от наличия и типа головной боли достоверное когнитивное снижение (табл. 4).

Среди субъективных симптомов, характерных для МК1, наряду с головной болью и болью в области шеи отмечалась распространенность жалоб вестибулярно-мозжечкового спектра. Так, эпизоды головокружения системного и несистемного характера описывали 26 (24,8%) пациентов с МК1, ощущение шаткости, неустойчивости при ходьбе – 17 (16,2%).

Оценка неврологического статуса показала диссоциацию между распространенностью характерных субъективных симптомов (100%) и частотой представленности объективных неврологических проявлений у пациентов с МК1 (35,2%).

Наиболее распространенными были кохлеарные, вестибулярно-мозжечковые нарушения – 29,5% от общего числа пациентов с МК1. В 21,9% случаев наблюдалась патология в координаторных пробах, у 19% пациентов с МК1 отмечалась неустойчивость в пробе Ромберга. Нистагм преимущественно горизонтального, а также смешанного характера зафиксирован у 11 (10,5%) пациентов с МК1. Походка с широкой базой опоры наблюдалась в 7,6% случаев, снижение слуха – у 3 (2,9%) пациентов с МК1 (рис. 3).

Оценка корреляционных взаимоотношений когнитивных показателей и объективных неврологических проявлений у пациентов с МК1 показала наличие связи когнитивной дисфункции с неврологическим дефицитом и его тяжестью (табл. 5).

Анализ результатов опросников HADS и DASS-21 позволил выявить большую представленность эмоциональных расстройств в группе пациентов с МК1 по сравнению с контрольной группой. Нормальные показатели, согласно референсам опросников, имели 37% пациентов с МК1 и 66% пациентов контрольной группы.

Признаки когнитивного снижения выявлены как у пациентов с аффективными расстройствами выраженной степени, так и у пациентов с МК1, не имевших расстройств эмоциональной сферы.

Установлены корреляционные отношения между степенью выраженности расстройств эмоциональной сферы и основными когнитивными показателями – умеренная связь с суммарным баллом MMSE (rs = -0,41, p < 0,001) и временем, затрачиваемым на выполнение субтеста В TMT (rs = 0,35, p < 0,001), заметная связь с суммарным баллом MoCA (rs = -0,68, p < 0,001) и временем на выполнение субтеста A теста TMT (rs = 0,59, p < 0,001) (табл. 6).

Результаты сравнения МР-морфометрических показателей в основной и контрольной группах показали уменьшение линейных и увеличение угловых показателей у пациентов с МК1. Кроме того, 59% пациентов с МК1 имели так называемую малую ЗЧЯ с укороченными линейными размерами ската и/или чешуи затылочной кости и/или малым объемом ЗЧЯ. В свою очередь у 40% пациентов с МК1 отмечалась тесная ЗЧЯ с отсутствием большой цистерны на сагиттальных МР-изображениях [24]. У 22% пациентов с МК1 выявлена платибазия, всего 16% пациентов с МК1 имели сирингомиелию на шейном уровне (табл. 7).

При оценке корреляционных взаимоотношений когнитивных и нейровизуальных показателей установлена умеренная связь между суммарным баллом MoCA и тесной ЗЧЯ (rs = -0,43, p < 0,001), между временем на выполнение ТМТ А и степенью эктопии миндалин мозжечка (rs = 0,48, p < 0,001), между временем на выполнение ТМТ В и тесной ЗЧЯ (rs = 0,42, p < 0,001), заметная связь между суммарным баллом MoCA и степенью эктопии миндалин мозжечка (rs = -0,51, p < 0,001), а также высокая связь между временем на выполнение ТМТ В и степенью эктопии миндалин мозжечка (rs = 0,89, p < 0,001) (табл. 8).

Полученные сведения о корреляционных взаимоотношениях позволяют сделать вывод о возможно значимой ассоциации тесной ЗЧЯ и высокой степени эктопии миндалин мозжечка с когнитивной дисфункцией у пациентов с МК1.

Обсуждение

Нарушения памяти и трудности с концентрацией внимания отмечали 20% пациентов с МК1, что позволяет рассматривать когнитивные расстройства как один из распространенных субъективных симптомов МК1.

Признаки когнитивной дисфункции, описываемые пациентами, объективно подтверждены результатами комплексного нейропсихологического тестирования по сравнению с группой здоровых респондентов. По данным MMSE, MoCA, TMT А и ТМТ В, выявлено общее когнитивное снижение, а также вовлеченность доменов исполнительного функционирования, зрительно-пространственных навыков, внимания, отсроченного воспроизведения и речи.

Установленное когнитивное снижение в доменах исполнительного функционирования, зрительно-пространственных навыков, внимания, отсроченного воспроизведения и речи подтверждает немногочисленные сведения о специфичной вовлеченности доменов в структуре общей когнитивной дисфункции у пациентов с МК1 [12–19, 25]. Однако подобные результаты впервые были получены на основании изучения большой однородной группы пациентов с МК1 молодого и среднего возраста.

Негативное влияние нарушенной анатомии структур заднего мозга, в частности мозжечка, на сеть его многочисленных регуляторных связей с различными кортикальными областями обсуждается исследователями в качестве основной теории развития когнитивного дефицита у пациентов с МК1 и, вероятно, наилучшим образом объясняет специфику когнитивной дисфункции [12, 13, 20].

Впервые проведенный анализ взаимоотношений когнитивного фенотипа и объективных неврологических проявлений у пациентов с МК1 позволил установить связь когнитивной дисфункции не только с наличием неврологического дефицита, но и его тяжестью. Подобная связь свидетельствует о комплексности невролого-нейропсихологических проявлений при МК1.

Преобладание мозжечковых расстройств в симптомокомплексе МК1 наряду с установленной взаимосвязью неврологического дефицита и когнитивных нарушений у данных пациентов согласуется с результатами исследований, в которых участвовали пациенты с наследственными мозжечковыми атаксиями [26, 27]. Корреляция моторных и немоторных расстройств у пациентов с наследственной патологией мозжечка, согласно данным работ, подчеркивает вероятную роль мозжечковой дисрегуляции в патофизиологии широкого круга основных клинических проявлений МК1.

Результаты, касающиеся роли болевого синдрома в формировании когнитивной дисфункции у пациентов с МК1, свидетельствуют как о негативном влиянии длительно существующего цефалгического синдрома, так и о связи когнитивной дисфункции у пациентов с МК1 с характерной для МК1 головной болью, обусловленной патологией ликвородинамики [22]. Такая ассоциация указывает на вероятную общность патогенетических механизмов специфической головной боли и когнитивной дисфункции при МК1. Патология ликвородинамики, лежащая в основе МК1-ассоциированных головных болей, может усиливать влияние компрессионных и тракционных механизмов, оказывающих непосредственное негативное воздействие на структуры заднего мозга, в частности на многочисленные регуляторные связи мозжечка с различными церебральными областями. Подобные условия, вероятно, затрудняют полноценное участие мозжечка в процессах высшей когнитивной модуляции [28], что вносит весомый вклад в развитие когнитивного дефицита у пациентов с МК1.

Выявленная связь когнитивной дисфункции со степенью выраженности аффективных расстройств говорит об очевидном влиянии эмоциональных нарушений на когнитивное функционирование у пациентов с МК1.

Ряд публикаций указывает на достоверную ассоциацию когнитивных нарушений и расстройств тревожно-депрессивного спектра [29, 30]. Кроме того, расстройства эмоциональной сферы рассматриваются в качестве неотъемлемой составляющей мозжечкового когнитивно-аффективного синдрома, описанного у пациентов с поражениями мозжечка при различных патологических состояниях [28].

Полученные данные не исключают непосредственного негативного влияния аффективных расстройств на структуру когнитивных процессов, равно как и сочетания когнитивных нарушений и расстройств эмоционального спектра в контексте специфической картины мозжечковой дисрегуляции у пациентов с МК1.

Между тем оснований для объяснения когнитивной дисфункции у пациентов с МК1 исключительно влиянием эмоциональных расстройств или болевого синдрома не получено, поскольку признаки когнитивного снижения демонстрировали все пациенты с МК1 независимо от наличия головной боли и расстройств эмоциональной сферы.

Анализ взаимоотношений основных нейровизуальных параметров и показателей нейропсихологического тестирования пациентов с МК1 позволяет сделать вывод о значимой ассоциации тесной ЗЧЯ и высокой степени эктопии миндалин мозжечка с когнитивной дисфункцией у пациентов с МК1. Вероятно, высокая степень эктопии миндалин мозжечка, свидетельствуя о более выраженной деформации структур заднего мозга, обусловливает значимую дисфункцию церебеллярных сетей. В свою очередь «теснота» задней черепной ямки, определяя патологию ликвородинамики, может иметь сродство с МК1-ассоциированными головными болями, замыкая патологический круг формирования когнитивного дефицита у пациентов с МК1.

Заключение

Результаты проведенного исследования свидетельствуют о неоднозначности механизмов, лежащих в основе когнитивной дисфункции у пациентов с МК1. Очевидны самостоятельная роль патофизиологии МК1 и негативное влияние дополнительных факторов, таких как болевой синдром и расстройства эмоциональной сферы.

На сегодняшний день не представляется возможным с точностью оценить вклад каждого фактора в развитие специфического когнитивного дефицита у пациентов с МК1, но настоящее исследование может послужить значимым вектором для дальнейшего изучения данной проблемы. 

Источник финансирования.
Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов.
 Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.