Роль специфической иммунизации в развитии осложнений и исходов COVID-19-ассоциированной пневмонии

Таблица 1. Характеристика клинических феногрупп среди пациентов, вакцинированных от COVID-19, абс. (%)

Рис. 1. Осложнения COVID-19-ассоциированной пневмонии в кластерах пациентов, вакцинированных от COVID-19

Таблица 2. Частота переводов в ОРИТ, необходимости в ИВЛ и летальных исходов в группе пациентов, вакцинированных от COVID-19, абс. (%)

Таблица 3. Характеристики клинических феногрупп среди пациентов, невакцинированных от COVID-19, абс. (%)

Рис. 2. Осложнения COVID-19-ассоциированной пневмонии в кластерах пациентов, невакцинированных от COVID-19

Таблица 4. Частота переводов в ОРИТ, потребности в ИВЛ и летальных исходов в группе пациентов, невакцинированных от COVID-19, абс. (%)

Рис. 3. RОC-кривые, отображающие взаимосвязь между вероятностью летального исхода и возрастом (А), индексом массы тела (Б), индексом коморбидности Чарлсона (В)

Таблица 5. Пороговые значения, чувствительность и специфичность факторов, влияющих на неблагоприятный исход, у пациентов с COVID-19-ассоциированной пневмонией (n = 270)

Введение

В ряде работ показано влияние возраста, пола и индекса массы тела (ИМТ) на риск развития осложнений и неблагоприятных исходов у пациентов с COVID-19-ассоциированной пневмонией [1–4]. Исследований, посвященных влиянию специфической иммунизации от COVID-19 на течение, осложнения и исходы заболевания, недостаточно. Для реальной клинической практики актуальным остается вопрос, какой вклад специфическая иммунизация вносит в развитие осложнений и исходы COVID-19.

Цель – проанализировать факторы риска тяжелого течения заболевания и роль специфической вакцинации в прогнозировании исходов COVID-19-ассоциированной пневмонии.

Материал и методы

В проспективное одноцентровое исследование методом простой случайной выборки было включено 270 пациентов, госпитализированных с COVID-19-ассоци­ированной вирусной пневмонией, подтвержденной положительным ПЦР-тестом на SARS-CоV-2 и данными мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) органов грудной клетки (ОГК). Набор пациентов проводился с декабря 2021 г. по август 2022 г. Согласно дизайну исследования, пациенты были разделены на две группы в зависимости от статуса вакцинации.

Первую группу составили 130 пациентов, вакцинированных против COVID-19 вакцинами «Спутник V» (n = 95), «ЭпиВакКорона» (n = 16), «КовиВак» (n = 19). Минимальный период с момента введения последней дозы вакцины до развития симптомов болезни составил 18 дней, максимальный – 275 дней.

Во вторую группу вошли 140 пациентов, не вакцинированных против COVID-19. Сведения о подтверждении вакцинации получены из анамнеза и медицинской документации, в том числе из электронных карт пациентов.

Критерии включения в исследование:

• выявление РНК SARS-CoV-2 методом ПЦР;
• COVID-19-ассоциированная пневмония, подтвержденная результатами МСКТ ОГК;
• развитие симптомов COVID-19 не ранее чем на 14 ± 3-й день после полной вакцинации (для пациентов, вакцинированных от COVID-19);
• подписание информированного согласия на участие в исследовании.

Критерии исключения:

• бактериальная инфекция на момент госпитализации;
• развитие симптомов COVID-19 между введением двух компонентов вакцины;
• тяжелая коморбидная патология: состояние иммунодефицита (ВИЧ, иммуносупрессия в связи с трансплантацией органов и т.д.), онкологическое заболевание в стадии обострения, выраженный неврологический дефицит, хроническая болезнь почек стадии С5.

Дизайн исследования предусматривал сбор анамнеза, данных объективного, лабораторного и инструментального исследований, анализ сопутствующей патологии с расчетом индекса коморбидности Чарлсона.

Изучали внутригоспитальные осложнения: респираторные (бактериальная пневмония, острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), пневмоторакс), тромбоэмболические (острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК), тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), тромбозы вен), другие (острое повреждение почек (ОПП), требующие проведения гемодиализа, инфаркт миокарда).

Оценивали исходы: благоприятный – выписка пациента из стационара, неблагоприятный – смерть.

В группах пациентов, вакцинированных и невакцинированных от COVID-19, проводили иерархический клас­терный анализ для поиска потенциальных факторов, негативно влияющих на развитие внутригоспитальных осложнений и исход заболевания. Определение кластерной принадлежности пациентов основывалось на демографических факторах (пол, возраст, ИМТ) и наличии сопутствующей патологии (гипертоничес­кая болезнь (ГБ), ишемическая болезнь сердца (ИБС), постинфарктный кардиосклероз (ПИКС), хроническая сердечная недостаточность (ХСН), фибрилляция предсердий (ФП), сахарный диабет (СД), хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), бронхиальная астма, ОНМК в анамнезе) с расчетом индекса коморбидности Чарлсона.

Все участники исследования на амбулаторном и стационарном этапе лечения получали комбинированную лекарственную терапию в соответствии с актуальными на период формирования когорты Временными методическими рекомендациями Минздрава России «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)» [5, 6].

Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, протокол от 22 ноября 2021 г. № 212.

Статистическую обработку полученных данных осуществляли с использованием программ STATISTICA 10.0. и StatTech v. 2.8.8. Количественные показатели c нормальным распределением описывали с помощью средних арифметических величин (M) и стандартных отклонений (SD), в отсутствие нормального распределения – с помощью медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей [Q1; Q3]. Сравнение двух групп по количественным показателям выполняли на основании t-критерия Стьюдента, U-критерия Манна – Уитни. Кластерный анализ проводили иерархическим методом. Прогностическую модель вероятности определенного исхода строили методом логистической регрессии с расчетом отношения шансов (ОШ) и 95%-ного доверительного интервала (ДИ). Для оценки диагностической значимости количественных признаков при прогнозировании определенного исхода проводили анализ ROC-кривых. Разделяющее значение количественного признака в точке cut-off определяли по наивысшему значению чувствительности и специфичности. Различия считали статис­тически значимыми при p < 0,05.

Результаты

В первой группе пациентов, вакцинированных от COVID-19 (n = 130), проведена кластеризация. В результате выделено два кластера (клинические фено­группы), в которые вошли всего 113 пациентов: в первый кластер – 33 (29,2%), во второй – 80 (70,8%).

Пациенты первого кластера достоверно отличались от пациентов второго возрастом (p < 0,001), ИМТ (р = 0,005) и коморбидным статусом (р < 0,05) (табл. 1). Первый кластер представляли пациенты старше по возрасту, с более высоким ИМТ и большим чис­лом сопутст­вующих заболеваний: ГБ, ХСН, ИБС, ФП, ПИКС и СД. В первом кластере индекс коморбидности Чарлсона был выше, чем во втором (p < 0,001). Пациенты обоих кластеров не отличались по полу и наличию ХОБЛ и ОНМК в анамнезе (р > 0,05).

Сравнительный анализ внутрибольничных осложнений COVID-19-ассоциированной пневмонии между кластерами пациентов, вакцинированных от COVID-19, показал, что по респираторным (ОРДС, бактериальная пневмония, пневмоторакс), тромбоэмболическим (ОНМК, ТЭЛА, тромбозы вен) осложнениям, развитию инфаркта миокарда и ОПП достоверных различий между кластерами нет (рис. 1).

Пациенты первого и второго кластеров были сопоставимы по частоте переводов в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), тяжести состояния, необходимости применения искусственной вентиляции легких (ИВЛ) и частоте летальных исходов (табл. 2).

Показано, что у пациентов первого кластера, несмотря на более старший возраст, более высокий ИМТ и более тяжелый коморбидный фон, частота осложнений, переводов в ОРИТ, подключения к аппарату ИВЛ и исходы COVID-19-ассоциированной пневмонии не отличались от аналогичных показателей пациентов второго кластера, которые были моложе, имели меньший ИМТ и меньший индекс коморбидности. Фактор, объединявший оба кластера, – наличие вакцинации против COVID-19.

Во второй группе пациентов, невакцинированных от COVID-19 (n = 140), также проведен кластерный анализ. Выделено два кластера, в которые вошли 125 наблюдений: в первый кластер – 31 (22%), во второй – 94 (68%) (табл. 3).

Пациенты первого кластера достоверно отличались от пациентов второго возрастом (p = 0,017) и коморбидным статусом (р < 0,001) (табл. 3). Первый кластер представляли пациенты старше по возрасту и с большим числом сопутствующих заболеваний, таких как ГБ, ИБС, ПИКС, ХСН и ФП. В первом кластере индекс коморбидности Чарлсона также был достоверно выше, чем во втором (р < 0,001).

Сравнительный анализ внутрибольничных осложнений COVID-19-ассоциированной пневмонии в кластерах пациентов, невакцинированных от COVID-19, показал, что в первом кластере по сравнению со вторым частота респираторных осложнений выше. Достоверные отличия получены по развитию ОРДС (р = 0,004) и бактериальной пневмонии (р = 0,002). По тромбоэмболическиим осложнениям (ОНМК, ТЭЛА, тромбозы вен) статистически значимых различий между группами не установлено. У пациентов первого кластера инфаркт миокарда (р = 0,014) и ОПП (р = 0,005) развивались достоверно чаще, чем у пациентов второго кластера (рис. 2).

Пациенты первого кластера по сравнению с пациентами второго чаще нуждались в переводе в ОРИТ из-за тяжести состояния (р = 0,004) и применении ИВЛ (р = 0,006) в связи с прогрессированием дыхательной недостаточности (табл. 4).

Частота смертельных исходов в первом кластере в отличие от второго была достоверно выше (р = 0,002) (табл. 4).

Таким образом, у не вакцинированных от COVID-19 пациентов первого кластера, которые по сравнению с пациентами второго были старше и имели более отя­гощенный коморбидный фон, отмечалось более тяжелое течение COVID-19-ассоциированной пневмонии, более высокая частота внутрибольничных осложнений (ОРДС, бактериальная пневмония, инфаркт миокарда, ОПП), большая частота переводов в ОРИТ/проведения ИВЛ в связи с тяжестью течения пневмонии, а также летальных исходов. Фактором, объединявшим оба клас­тера, было отсутствие вакцинации против COVID-19.

С учетом результатов ряда исследований и данных проведенного кластерного анализа в общей когорте пациентов с COVID-19-ассоциированной пневмонией (n = 270) проведен многофакторный анализ. В качестве потенциальных факторов, влияющих на исходы, были выбраны возраст, ИМТ, индекс коморбидности Чарлсона, факт наличия вакцинации против COVID-19.

Методом логистической регрессии получена статистически значимая (р < 0,001) прогностическая модель, поз­воляющая определять вероятность летального исхода у пациентов в зависимости от исследуемых факторов.

Модель описывается уравнением:

P = 1 / (1 + e - z) × 100%

(z = -6,508 - 1,046X_{Вакцинированные} + 0,011X_{Возраст} + 0,345X_{Чарлсон} + 0,073_XИМТ),

где     P – вероятность летального исхода;

X_{Вакцинированные} – факт вакцинации (0 – невакцинированные, 1 – вакцинированные);

X_{Возраст} – возраст исследуемых (полных лет);

X_{Чарлсон} – индекс коморбидности Чарлсона (количество баллов);

X_ИМТ – индекс массы тела (кг/м²).

При Р ≥ 0,098 прогнозировался высокий риск летального исхода, при меньших значениях – низкий.

Для определения пороговых значений количественных факторов (возраст, ИМТ, индекс коморбидности Чарлсона), влияющих на неблагоприятный исход, проведен ROC-анализ с построением ROC-кривых (рис. 3).

Установлено, что неблагоприятный исход в виде смерти можно прогнозировать при возрасте пациентов 72 года и старше (AUC 0,670 ± 0,072; 95% ДИ 0,529–0,811; р = 0,017), ИМТ ≥ 32,6 кг/м² (AUC 0,673 ± 0,072; 95% ДИ 0,532–0,814; р = 0,015) и индексе коморбидности Чарлсона ≥ 5 баллов (AUC 0,742 ± 0,069; 95% ДИ 0,608–0,877; р < 0,001) (табл. 5).

Проанализировано влияние каждого фактора на риск летального исхода. Показано, что у пациентов с COVID-19-ассоциированной пневмонией (n = 270) риск летального исхода повышается при увеличении индекса коморбидности Чарлсона на 1 балл в 1,412 раза, при увеличении ИМТ на 1 кг/м² – в 1,076 раза, при увеличении возраста на один год – в 1,052 раза. При наличии вакцинации от СOVID-19 риск летального исхода уменьшается в 2,847 раза.

На основании полученных данных можно сделать вывод, что пожилой возраст, высокий ИМТ и высокий индекс коморбидности Чарлсона – факторы риска развития осложнений и неблагоприятных исходов у пациентов с COVID-19-ассоциированной пневмонией. При этом вакцинация против СOVID-19 – фактор, снижающий риск развития осложнений и неблагоприятных исходов COVID-19.

Обсуждение

Интерес представляет ряд работ, результаты которых частично или полностью совпадают с результатами настоящего исследования.

В исследовании I. Alhudiri и соавт. [7] участвовали невакцинированные (n = 315) и частично/полностью вакцинированные (n = 34) от COVID-19 пациенты. В общей когорте была построена многомерная модель прогнозирования летального исхода. В качестве возможных факторов риска смерти в модели использовали пол, возраст и наличие хронических заболеваний. В модель был добавлен факт вакцинации против COVID-19. Данная модель показала, что единственным значимым фактором, негативно влияющим на исход, является возраст старше 60 лет (ОШ 2,328, ДИ 1,456–3,724; p < 0,0001). В многомерной модели факт вакцинации против COVID-19 не имел статистически значимого влияния на исход (р = 0,339).

В нашем исследовании такие факторы, как возраст, ИМТ, индекс коморбидности Чарлсона, неблагоприятно влияли на исход COVID-19, а специфическая иммунизация в анамнезе снижала риск летального исхода.

B.G. Pijls и соавт. провели метаанализ 59 исследований с участием 36 470 пациентов [8]. Показано, что при наличии таких факторов, как мужской пол и возраст ≥ 70 лет, риск смерти после инфицирования SARS‑CoV‑2 достоверно выше (относительный риск (ОР) 1,50; 95% ДИ 1,18–1,91 и ОР 3,61; 95% ДИ 2,70–4,60 соответственно).

В нашем исследовании риск летального исхода был выше у пациентов в возрасте 72 года и старше, однако пол не влиял на развитие неблагоприятного исхода. Необходимо отметить, что в отличие от настоящего исследования в исследовании B.G. Pijls и соавт. не анализировалось влияние специфической вакцинации на риск смерти от COVID-19.

Потенциальную связь между статусом вакцинации и внутрибольничной смертностью от всех причин оценивали Q. Robalo и соавт. [9]. Исследование включало 2493 пациента, из них 1244 (49,9%) были вакцинированы от COVID-19, а 1249 (50,1%) – не вакцинированы. Согласно результатам, шансы летального исхода были в два раза ниже у пациентов, вакцинированных от COVID-19 (ОШ 0,50; 95% ДИ 0,3–0,67).

Связь между статусом вакцинации и внутрибольничной смертностью у пациентов с COVID-19 изучали В.Б. Надточеева и соавт. [10]. Среди 623 госпитализированных пациентов 158 были вакцинированы вакциной «Спутник V», 473 – не вакцинированы. Авторы сделали вывод, что вакцинация против COVID-19 снижает риск смерти в 2,5 раза (ОШ 0,38; 95% ДИ 0,19–0,77; р = 0,001).

В нашем исследовании специфическая вакцинация снижала риск летального исхода в 2,8 раза, что не противоречит данным литературы.

Заключение

К факторам риска развития осложнений и неблагоприятного исхода COVID-19 относят старший возраст, высокий ИМТ и высокий индекс коморбидности Чарлсона. Неблагоприятный исход COVID-19-ассоциированной пневмонии в виде смерти можно прогнозировать, если возраст пациентов ≥ 72 года, ИМТ ≥ 32,6 кг/м², индекс коморбидности Чарлсона ≥ 5 баллов. Риск неблагоприятного исхода у пациентов с COVID-19-ассоциированной пневмонией может повышаться в 1,052 раза при увеличении возраста на один год, в 1,076 раза при увеличении ИМТ на 1 кг/м²; в 1,412 раза при повышении индекса коморбидности Чарлсона на 1 балл.

Вакцинация против COVID-19 – фактор, снижающий частоту осложнений и развитие неблагоприятного исхода у пациентов с COVID-19. Специфическая иммунизация против COVID-19 может способствовать снижению риска неблагоприятного исхода в 2,847 раза. 

Ограничения исследования. Небольшой объем выборки, которая включала только пациентов, госпитализированных в ГБУЗ «ГКБ № 52» Департамента здравоохранения г. Москвы, формирование выборки во время четвертой волны COVID-19 с преобладанием штамма вируса «Омикрон».

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с проведением исследования и публикацией настоящей статьи.