Современный взгляд на терапию хронических дерматозов

Как известно, одним из значимых аргументов в пользу посещения медицинских конгрессов с международным участием является возможность пообщаться с иностранными коллегами и перенять опыт западных врачей. Компании, участвующие в организации профессиональных мероприятий, помнят об этом и стараются сделать так, чтобы в числе приглашенных специалистов присутствовали представители зарубежного медицинского сообщества. Например, работу сателлитного симпозиума, проведенного компанией «Мерк Шарп и Доум» на II Континентальном конгрессе дерматологов, открыло выступление докладчика из Испании профессора Рамона ГРИМАЛТА (Ramon Grimalt), посвященное международным рекомендациям по терапии атопического дерматита и экземы.

Особое внимание Рамон Грималт в своем докладе уделил вопросам дифференциальной диагностики атопического дерматита (АтД). На сегодняшний день специалисты различают три основных вида дерматита: атопический, себорейный и контактный, причем первые два имеют эндогенное происхождение, третий же является экзогенным заболеванием. Казалось бы, дифференциальная диагностика атопического и контактного дерматита не должна представлять сложности, ведь последний развивается в местах непосредственного взаимодействия кожного покрова с раздражителем. 

Однако на практике разграничение этих патологических состояний порой представляет определенную трудность даже для опытных дерматологов. В подтверждение данного тезиса доктор Грималт привел ряд примеров – случай молодого музыканта, трубача, обратившегося за помощью по поводу хейлита, воспаления губ. Этот клинический случай был подробно рассмотрен совместно со слушателями симпозиума. Указав на наиболее распространенные ошибки в диагностике атопического, себорейного и контактного дерматитов, профессор Р. Грималт перешел к описанию наиболее эффективных методик лечения АтД. 

Конечно, терапия хронических кожных заболеваний не ограничивается использованием лекарственных средств, системных и топических глюкокортикостероидов (ГКС) или ингибиторов кальциневрина. Важнейшей мерой профилактики рецидивов АтД доктор Грималт назвал правильный уход за кожей, предполагающий, например, отказ от использования обыкновенного мыла, так как оно пересушивает кожу, что, в свою очередь, может привести к ухудшению течения заболевания. Пациенты, страдающие атопическим дерматитом, должны уделять большое внимание увлажнению кожных покровов при помощи эмолентов.

Значительное внимание Рамон Грималт уделил особенностям медикаментозной терапии атопического дерматита. В частности, доктор Грималт рассказал о важности глюкокортикостероидов как препаратов первого ряда для купирования острой стадии заболевания, а также о необходимости применения интермиттирующей терапии, которая позволяет снизить риск развития обострений и повысить качество жизни пациентов. По мнению зарубежных специалистов, подход к лечению АтД, предполагающий назначение кортикостероидов лишь в периоды обострения, признан некорректным и неэффективным, постоянное же применение небольших доз топических кортикостероидов, напротив, считается оптимальным вариантом терапии. 

Продолжило работу сателлитного симпозиума выступление профессора кафедры дерматовенерологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. И.П. Павлова, д.м.н. Е.А. АРАВИЙСКОЙ, посвященное перспективам интермиттирующей терапии хронических дерматозов. 

Интермиттирующая терапия появилась в клинической практике дерматологов достаточно давно: еще в 1964 г. была опубликована научная работа¹, в которой описывалось увеличение периода ремиссии у больных атопическим дерматитом до 10 месяцев при помощи данной методики. Важно понимать, что эти результаты были достигнуты в то время, когда имеющиеся в распоряжении врачей глюкокортикоиды не отличались большой эффективностью, а значит, десятимесячная ремиссия могла считаться огромным достижением врачей-дерматологов. 

До появления современных сильных и очень сильных ГКС в литературе большое внимание уделялось феномену тахифилаксии: эффективность препаратов, использовавшихся для интермиттирующей терапии, быстро падала, в частности, снижался антипролиферативный и сосудосуживающий эффект^2,3. В работах, опубликованных в 1970-е, упоминается, что тахифилаксия развивалась уже на 4-е сутки использования триамцинолона ацетонида и исчезала через 3–4 дня после прекращения его применения². Кроме того, были получены данные, согласно которым толерантность к другому топическому кортикостероиду, клобетазона пропионату, быстрее развивалась, если в коже имел место воспалительный процесс. В целом же результаты работ, в которых так или иначе затрагивалась тема тахифилаксии при лечении кортикостероидами, привели ученых к мысли о важности подбора оптимального режима интермиттирующей терапии, то есть разработки такого графика использования ГКС, при котором резистентность нарастала бы как можно медленнее.

Так называемая концепция проактивного подхода к лечению атопического дерматита в том виде, в каком она существует сейчас, была разработана в 2009 г.⁴  В соответствии с данным подходом терапию АтД можно разделить на два этапа: первый, включающий в себя активную противовоспалительную терапию глюкокортикостероидами или ингибиторами кальциневрина, и второй, состоящий из применения в период обострения заболевания эмолентов и аппликаций низких доз противовоспалительных средств на пораженную зону. 

Первая фаза лечения должна проводиться вплоть до полного разрешения высыпаний, вторая предполагает продолжительное применение небольших количеств ГКС, которое должно продолжаться даже в отсутствие клинических проявлений дерматита. Даже в отсутствие клинических признаков заболевания у пациентов с АтД барьерные свойства кожи имеют следующие особенности:

При атопическом дерматите нарушается и процесс кератинизации кожи. У человека образование рогового слоя обеспечивается особым белком, носящим название филаггрин (filaggrin, от англ. filament aggregating protein – «протеин, способствующий агрегации филаментов»). Данный белок участвует в процессе превращения клетки в постклеточную структуру (роговую чешуйку).

Существуют научные данные, указывающие на достоверную связь между мутациями в гене, кодирующем синтез данного белка, и атопическим дерматитом⁹. Снижение экспрессии филаггрина, обусловленное этими мутациями, приводит к уменьшению численности кератогиалиновых гранул и, как следствие, к нарушению проницаемости кожного барьера. Кроме того, у больных АтД выявляются мутации в генах, которые ответственны за синтез протеазы, регулирующей превращение профилаггрина в филаггрин, что также негативно сказывается на барьерных свойствах кожи. 

И, наконец, не следует забывать о роли филаггрина в увлажнении кожи: у здоровых людей данный белок переходит в систему натуральных увлажняющих факторов, для чего требуется особая протеаза. 

К сожалению, под влиянием Th-2-ассоциированного иммунного ответа ее экспрессия нарушается, данное явление можно наблюдать у пациентов с дерматозами, в том числе с атопическим дерматитом.

Даже при отсутствии клинических проявлений заболевания в коже больных АтД можно обнаружить ряд морфологических признаков воспалительного процесса:

Суммируя данные исследований, можно прийти к выводу, что даже внешне нормальная кожа больных атопическим дерматитом в действительности не является здоровой. В ней наблюдаются патологические изменения, относящиеся к нарушению барьерных свойств и течению субклинической воспалительной реакции. Скорректировать эти изменения можно при помощи так называемой проактивной или интермиттирующей терапии, предполагающей использование небольших доз противовоспалительных средств для коррекции малоактивных патологических процессов. 

Интермиттирующая терапия имеет некоторые отличия от лечения, назначаемого в период обострений (табл. 1), например, она предполагает меньшую частоту аппликаций, что позволяет перейти на так называемый стероидсберегающий режим. Продолжительность интермиттирующей терапии в каждом случае подбирается индивидуально, но, в общем, данный вид лечения предполагает применение противовоспалительных средств на протяжении длительного периода.

По словам профессора Аравийской, назначение интермиттирующей терапии топическими глюкокортикостероидами при хронических воспалительных заболеваниях кожи позволяет контролировать активность воспалительного процесса, увеличивает продолжительность ремиссии и облегчает течение болезни, а также снижает риск развития побочных эффектов противовоспалительных средств.

Ученые провели значительное количество исследований, посвященных интермиттирующей терапии. Для лечения использовались различные топические ГКС, менялись и режимы дозирования (табл. 2).

В одном из таких исследований¹³, посвященном изучению эффективности и безопасности интермиттирующей терапии хронической экземы кистей Элокомом (мометазона фуроат), приняли участие 120 пациентов. Сначала больные получали активную терапию данным препаратом, которая продолжалась вплоть до наступления ремиссии (длительность лечения составила от 3 до 9 недель). ­Затем участники исследования были рандомизированы на 3 группы, в первой из которых ­поддерживающая терапия мометазона фуроатом проводилась 3 раза в неделю (по воскресеньям, вторникам и четвергам), во второй – два раза (по субботам и воскресеньям), участники третьей группы интермиттирующей терапии не получали. Проактивная терапия длилась 36 недель, после чего был подсчитан процент пациентов, у которых за это время не произошло рецидива заболевания. При этом частота рецидивов у пациентов, получавших интермиттирующую терапию, оказалась достоверно ниже. 83% пациентов первой группы не имели рецидива заболевания во время терапии. Во второй группе этот показатель равнялся 68%. В третьей группе только 26% больных не имели рецидивов (рис. 1).

В другом многоцентровом исследовании¹⁴ изучались эффективность и безопасность применения мази (0,1%) мометазона фуроата (содержащей гексиленгликоль) в качестве поддерживающей терапии 2 раза в неделю в течение 6 месяцев у пациентов с атопическим дерматитом средне-тяжелой степени. 

Результат профилактического лечения оказался превосходным – у 61 из 68 пациентов (90%) не было выявлено рецидива заболевания на фоне применения Элокома (рис. 2). У пациентов, достигших ремиссии, отмечалось значительное снижение числа Staphylococcus aureus и Pityrosporum oval. Это позволило авторам сделать вывод: Элоком – эффективное и безопасное средство как для лечения, так и для профилактики у пациентов с атопическим дерматитом¹⁴.

Еще одной важной особенностью проактивного лечения является его способность снижать уровень иммуноглобулинов класса E, что было наглядно показано в недавно проведенном ретроспективном исследовании¹⁵. Среди пациентов, получавших интермиттирующую терапию на протяжении 2 лет, эффект снижения IgE наблюдался гораздо чаще. Важно, что у больных снижался уровень как общего IgE, так и ряда специфических для атопического дерматита иммуноглобулинов.

Разумеется, присутствовавших на симпозиуме практикующих врачей интересовали не только научные данные, касающиеся эффективности интермиттирующей терапии, но и практические рекомендации по ее применению. Среди аспектов ­интермиттирующей терапии, на которые следует обратить внимание, Е.А. Аравийская выделила следующие: переводить пациента на интермиттирующую терапию желательно только после достижения практически полного очищения кожи, частоту аппликаций необходимо титровать с целью достижения индивидуального поддерживающего режима (как правило, оптимальных результатов удается достичь при применении топических стероидов 1–3 раза в неделю) и, наконец, врач обязан непрерывно оценивать пользу и риск для конкретного пациента.

Очень важен психотерапевтический подход к пациенту, который позволяет повысить приверженность лечению. Постоянное наблюдение у дерматолога облегчает контакт врача и пациента, а регулярные осмотры помогают выявить предикторы обострения дерматита.

Мометазона фуроат (Элоком) обладает доказанной безопасностью, что особенно важно для лекарственного средства, которое применяется в течение длительного периода. По данным исследования, проведенного с участием 6 добровольцев¹⁶, ежедневное применение данного средства на протяжении 12 месяцев не привело к развитию атрофии кожи. 

Еще одной важной проблемой лечения дерматозов является изменение микробиологического фона кожи, обусловленное использованием топических ГКС. Как известно, длительная кортикостероидная терапия повышает риск развития ­пиодермии. Для борьбы с этим осложнением в состав Элокома добавлен гексиленгликоль – вещество, активное в отношении S. aureus, S. epidermitis и P. ovale¹⁷. Вообще, состав основы ЛС, применяющихся для интермиттирующей терапии, очень важен. Например, эмульгаторы способствуют равномерному распределению действующего вещества по поверхности кожи, пропиленгликоль улучшает растворимость молекулы ТГКС и увеличивает перкутанную абсорбцию. Мазевая форма увеличивает перкутанную абсорбцию, скорее всего, за счет гидратации рогового слоя.

Важна также роль эмолентов: они уменьшают трансэпидермальную потерю воды, фиксируя тем самым кортикостероиды в толще кожи. Именно поэтому при использовании противовоспалительных средств сначала необходимо увлажнить кожу при помощи эмолентов для базового ухода, лечебные же препараты наносятся несколько позже.

Состояние кожи пациента влияет на пенетрацию кортикостероидов, в коже с признаками воспаления данный показатель увеличивается по сравнению со здоровой кожей. Кроме того, не следует ­забывать, что перкутанная пенетрация увеличивается при высоких показателях температуры и относительной влажности воздуха, а значит, дозировки средств для интермиттирующей терапии должны корректироваться в зависимости от времени года.

Завершая свое выступление, профессор Аравийская подчеркнула, что продолжительная интермиттирующая терапия способствует снижению тяжести течения атопического дерматита.

Роль местных ГКС в лечении атопического дерматита трудно переоценить – председатель сателлитного симпозиума, заведующий кафедрой дерматовенерологии Военно-медицинской академии, д.м.н., профессор А.В. Самцов назвал их препаратами, без которых невозможно обойтись. При этом очевидно, что залогом успешного лечения дерматозов является использование высококачественных лекарственных средств в оптимальных дозировках как во время обострения, так и в период ­ремиссии.