Связь между уровнем активности и степенью поражения периферической нервной системы при эозинофильном гранулематозе с полиангиитом

Введение

Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (ЭГПА) характеризуется поражением сосудов малого и среднего калибра, бронхиальной астмой, дебютирующей во взрослом возрасте, поражением верхних дыхательных путей. Характерной особенностью ЭГПА является выраженная эозинофилия в крови и тканях, ассоциированная с активностью заболевания [1, 2].

В 1980-х гг. J. Lanham и соавт. описали ЭГПА как АНЦА-васкулит с тремя последовательными фазами развития. Первая фаза – продромальная (аллергическая) с астмой и аллергическими проявлениями. Вторая – эозинофильная – инфильтрация эозинофилами тканей, особенно легких (бронхиальная астма – 91–100% случаев, синуситы, аллергический ринит, назальный полисинусит – 48–75% случаев) и/или миокарда (27–35%), с гранулемой либо без нее. В среднем через три-четыре года после дебюта астматических проявлений (диапазон варьирует от двух месяцев до 30 лет) происходит третья, заключительная (васкулитная) фаза – воспаление стенок кровеносных сосудов и дальнейшее уменьшение притока крови к различным органам и тканям. Местные и системные симптомы становятся распространенными и усугубляются новыми проявлениями васкулита:

• абдоминальными (перитонитом и/или изъязвлениями и перфорациями желудочно-кишечного тракта);
• сердечно-сосудистыми (порок сердца, тампонада перикарда);
• почечными (гломерулонефрит) [2].

К неспецифическим симптомам заболевания относятся общая слабость, немотивированное снижение веса, неспецифический мышечно-суставной болевой синдром [3].

Системная фаза заболевания характеризуется развитием некротизирующего процесса, поражающего кожу (40–52%), периферические нервы и почки (27%) [4]. Различные патогенетические механизмы предположительно ответственны за каждую из фаз болезни. Ведущий патогенетический механизм первой фазы ЭГПА заключается в дисбалансе форменных элементов крови с преобладающей ролью Th2-лимфоцитов. Эозинофилы вовлекаются в процесс во время второй фазы и обострений ЭГПА, когда активируются после высвобождения нескольких цитокинов, особенно тех, которые образуются в Th2-лимфоцитах, например интерлейкинов 4, 5, 10 и 13. Высвобождение эозинофилами основного белка, нейротоксина, может вызывать прямое повреждение тканей эндотелия и запускать каскад реакций окислительного стресса. Иммуноглобулин E также способен инициировать развитие эозинофильного васкулита. Наконец, выработка антител к цитоплазме нейтрофилов (ANCA) у некоторых пациентов может усиливать и/или способствовать развитию васкулитных повреждений [5].

Поражение периферической нервной системы представлено множественной мононевропатией или асимметричной дистальной полиневропатией [6].

В 2013 г. было опубликовано крупное исследование, в котором ретроспективно проанализированы данные 383 пациентов с ЭГПА. Согласно результатам исследования, преимущественно поражаются локтевой, лучевой и малоберцовый нервы, реже – срединный, икроножный и большеберцовый нервы конечностей. Множественные мононевропатии наблюдаются в 18–27% случаев и чаще становятся следствием генерализации мононевропатий.

Патология нервных волокон характеризуется деструкцией аксонов. Значительное снижение амплитуд SNAP (sensory nerve action potential, сенсорный ответ) и CMAP (compound muscle action potential, суммарный моторный потенциал действия) типично для такой патологии нервных волокон. Кроме того, низкая частота сегментарной демиелинизации и ремиелинизации, параллельная потеря миелинизированных волокон и немиелинизированных волокон в высокой степени согласуются с острой ишемической невропатией, что было описано в разные годы [6]. Ограничение клинических симптомов определенными участками нервов, особенно дистальными отделами конечностей, аналогично патологическим особенностям, наблюдаемым в экспериментальных моделях острой ишемической невропатии. Эти сходства также подтверждают мнение, что острая ишемия – основная причина невропатии при ЭГПА. В итоге ни процессы, опосредованные иммуноглобулином, ни токсические белки не являются основной причиной периферической невропатии при ЭГПА. Острые ишемические изменения, обусловленные опосредованным Т-клетками васкулитом, считаются главными патогенетическими механизмами, лежащими в основе этой невропатии [7].

Цель исследования – проанализировать связь клинических и электрофизиологических проявлений поражения периферической нервной системы пациентов с активностью ЭГПА.

Материал и методы

Исследование проводится на базе клиники нервных болезней им. А.Я. Кожевникова и клиники ревматологии, нефрологии и профпатологии им. Е.М. Тареева университетской клинической больницы № 3 ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России.

В исследование включены 22 пациента с ЭГПА. Критерии включения: возраст от 18 до 69 лет, клинически, лабораторно и морфологически подтвержденный диагноз ЭГПА. Критерии невключения: возраст младше 18 и старше 69 лет, другие причины развития невропатии (сахарный диабет, дефицит витаминов, наследственные невропатии и т.д.).

Соотношение женщин и мужчин – 13:9. Средний возраст женщин – 54,2 ± 5 лет, мужчин – 44,5 ± 5 лет.

В 12 случаях неврологические жалобы совпали с дебютом ЭГПА (появление чувствительных и двигательных нарушений в конечностях по периферическому мононевропатическому типу), в четырех случаях – через год после первых проявлений ЭГПА, таких как дебют бронхиальной астмы во взрослом возрасте, кожные проявления, суставной синдром. У остальных пациентов появление симптомов поражения периферической нервной системы (ПНС) было отсрочено по сравнению с другими проявлениями ЭГПА более чем на три года. Таким образом, ЭГПА дебютировал с экстраневральных симптомов у 12 (54%) участников исследования. Все пациенты первично консультированы терапевтом, пульмонологом, направлены к ревматологу для назначения терапии. Неврологом пациенты осмотрены лишь при поступлении в ревматологическое отделение.

Проведены структурированный опрос и клиническое неврологическое обследование пациентов. У 18 (80%) пациентов с тревожным и/или депрессивным синдромом оценивали психоэмоциональный статус. Степень выраженности тревоги и депрессии определяли по HADS (госпитальная шкала тревоги и депрессии). Показатели соответствовали норме при сумме баллов от 0 до 7. Субклинически выраженные симптомы имели место при сумме баллов от 8 до 10, клинически выраженные симптомы расстройства – при сумме баллов 11 и выше. С учетом показателей по HADS осуществляли индивидуальный подбор патогенетический терапии (когнитивно-поведенческая терапия, анксиолитики, антидепрессанты).

Для определения характера болевого синдрома использовали опросник DN4 (Douleur Neuropathique 4 Questions). Сумма баллов ≥ 4 указывала на невропатическую боль или невропатический компонент боли (при смешанных ноцицептивно-невропатических болевых синдромах). При выявляемом невропатическом компоненте болевого синдрома у пациентов с ЭГПА проводили коррекцию патогенетической терапии (антиконвульсанты, противоболевые антидепрессанты, то есть адъювантные анальгетики).

Степень активности васкулита оценивали с помощью Бирмингемской шкалы активности (Birmingham Vasculitis Activity Score, BVAS) и индекса повреждения при васкулите (Vasculitis Damage Index, VDI). BVAS позволяет оценить поражение девяти органов и систем по 56 клиническим, инструментальным и лабораторным параметрам. Максимальное количество баллов по данной шкале – 63. Симптом оценивается только в том случае, если он обусловлен активностью васкулита и развился или ухудшился в течение предшествующих трех месяцев. Ремиссии соответствует 0 баллов по BVAS, активному васкулиту > 1 (чаще > 3 баллов). Данный индекс позволяет не только оценивать активность и степень тяжести ЭГПА и других системных васкулитов, но и прогнозировать течение заболевания.

Тяжесть необратимых полиорганных поражений, развивающихся на ранних стадиях заболевания и существенно влияющих на состояние, связанное с васкулитом и проводимой иммуносупрессивной терапией, оценивают с помощью VDI. Оценка VDI проводится по 11 блокам, отражающим поражение различных органов и систем. Симптом, сохраняющийся в течение трех и более месяцев, оценивается в 1 балл. Важно отметить, что значение VDI не может уменьшиться. VDI используется в различных когортах пациентов для описания характеристик повреждений, предикторов обострений и смертности. По мнению A.R. Exley и соавт., разработка стандартизированной клинической оценки повреждений при системных васкулитах необходима для выявления далеко зашедших изменений уже на ранних стадиях васкулита, оценки риска смерти [8]. У пациентов с VDI ≥ 5 риск летального исхода в 7–11 раз выше, чем у пациентов с менее выраженными необратимыми изменениями внутренних органов. В исследовании S. Kamali VDI ≥ 5 на ранних этапах болезни ассоциировался с летальным исходом (чувствительность – 98%, специфичность – 56%) [9, 10].

Различие между VDI и BVAS состоит в том, что, если органные повреждения развились после дебюта заболевания, они учитываются, несмотря на их этиологию. У обследованных пациентов показатели BVAS варьировали в пределах от 2 до 13, VDI – от 3 до 10 баллов.

В исследовании 21 пациенту с ЭГПА проведена электронейромиография (ЭНМГ), исследовались чувствительные и двигательные волокна срединного, локтевого, большеберцового, малоберцового и икроножного нервов с определением резидуальной латенции, амплитуды сенсорных и моторных ответов (M- и S-ответы), скорости распространения возбуждения по двигательным и чувствительным волокнам [11]. Для анализа состояния тонких волокон нервов конечностей у 20 пациентов выполнено количественное сенсорное тестирование. Определены пороги температурной (тепловой и холодовой) чувствительности в зонах иннервации корешков C_VI, L_V, S_I. У четырех пациентов выполнена конфокальная микроскопия для оценки тонких нервных волокон роговицы. Согласно данным литературы, указанный параметр коррелирует с состоянием тонких волокон нервов конечностей при системных заболеваниях  [12]. Двум пациентам проведены только неврологический осмотр и ЭНМГ верхних конечностей из-за выраженных кожных проявлений на ногах в виде изъязвлений/геморрагических высыпаний, которые послужили противопоказанием к проведению нейрофизиологических исследований.

Результаты

При осмотре все пациенты предъявляли жалобы на слабость в верхних и нижних конечностях, ощущение онемения, жжения, прострелов, чаще в зоне иннервации локтевого, большеберцового, икроножного нервов или по полиневропатическому типу. В трех случаях имели место цефалгический (головная боль напряжения) и тревожно-депрессивный синдромы (HADS: тревога – 9–14 баллов, депрессия –  8–11 баллов). С учетом показателей, которые интерпретировали от субклинических (8–10 баллов) до клинически выраженных симптомов (≥ 11 баллов), в индивидуальном порядке осуществлялся подбор препаратов из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина или селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН). По данным опросников, максимальный балл среди исследуемых по опроснику DN4 составил 4 (невропатический характер болевого синдрома). Степень активности ЭГПА оценивалась по BVAS и VDI: BVAS – от 2 (неактивная фаза) до 13 баллов (активная фаза) (при максимальном показателе 33 балла), VDI – от 3 до 8 баллов (при максимальном показателе 64 балла), что указывало на активную фазу и поражение различных органов и систем при ЭГПА.

При осмотре в неврологическом статусе выявлены:

• у 6 (18%) пациентов двигательные нарушения в виде слабости в проксимальной группе мышц нижних конечностей (передняя и задняя группа мышц бедер). Уровень креатинфосфокиназы не оценивали. Генез двигательных нарушений рассматривали в рамках нейрогенного характера. Однако при длительном приеме глюкокортикостероидов (ГКС) (от дебюта клинических проявлений, в дозе от 4 мг/сут метилпреднизолона с момента дебюта заболевания до клинической и лабораторной ремиссии – от нескольких месяцев до одного-двух лет) нельзя исключить проявлений стероидной миопатии – игольчатая электромиография не выполнялась. Миопатический паттерн не оценивали. Слабость в дистальных отделах нижних конечностей (тыльное и/или подошвенное сгибание стоп) указывала на поражение малоберцового и большеберцового нервов. В верхних конечностях определялась слабость в пальцах кистей (сжатие пальцев в кулак, разгибание/отведение пальцев, приведение мизинца), что свидетельствовало о поражении срединного и локтевого нервов;
• у 10 (45%) больных нарушения чувствительности по полиневропатическому типу, у 12 (54%) – по мононевритическому типу. Чувствительные расстройства проявлялись гипестезией, реже – гиперестезией. В двух случаях в зоне иннервации срединного, локтевого и малоберцового нервов отмечалась дизестезия;
• у 9 (41%) пациентов, по данным нейроортопедического исследования, фасеточный синдром, напряжение и болезненность перикраниальной и паравертебральной мускулатуры, одно- и двусторонний (чаще асимметричный) симптом Тинеля на уровне карпального/кубитального, фибулярного/тарзального каналов, что расценивалось в рамках неспецифического скелетно-мышечного болевого синдрома и туннельной невропатии в рамках основного заболевания;

Согласно результатам нейрофизиологического исследования, преобладали первично аксональное повреждение периферических нервов (9 (41%) больных), первично аксональное с вторичной демиелинизацией (4 (18%) пациента).

На момент исследования всем пациентам по поводу ЭГПА проводилась терапия ГКС (метилпреднизолон) в дозе от 4 до 30–50 мг/сут (от нескольких месяцев до нескольких лет; средняя продолжительность приема ГКС – от одного-двух до пяти лет). Доза ГКС зависела от степени активности ЭГПА. Терапия также сопровождалась курсовым приемом цитостатиков в максимальных терапевтических дозах (циклофосфамид – 500 мг, азатиоприн – до 3 мг/кг/сут, микофенолата мофетил – 2000 мг, метотрексат – 12,5 мг) или генно-инженерных биологических препаратов (ГИБТ) (меполизумаб  – 100–300 мг) в монорежиме или комбинации с ГКС с учетом тяжести течения ЭГПА или недостаточной эффективности ГКС-терапии. Неэффективность терапии оценивали исходя из лабораторных показателей (сохранение лабораторной активности заболевания – высокий уровень маркеров воспаления), клинических проявлений ЭГПА (обострение бронхиальной астмы, кожные и вегетативно-трофические расстройства, такие как трофические язвы, геморрагии, неврологические нарушения в виде чувствительных и двигательных проявлений).

В клинической картине преобладала симптоматика множественной мононевропатии, чаще проявлявшаяся чувствительными (парестезии, гипестезии) нарушениями со стороны заинтересованных нервов, в меньшей степени – двигательными расстройствами в зоне иннервации срединного, локтевого, малоберцового нервов (туннельная невропатия срединного нерва на уровне запястного канала или локтевого нерва на уровне кубитального канала либо фибулярного/тарзального канала) – 9 (41%) случаев.

У 10 (45%) пациентов с ЭГПА подтверждено поражение тонких слабомиелинизированных волокон нервов при проведении количественного тестирования.

С учетом сопутствующего ноцицептивного болевого синдрома проводился подбор симптоматической терапии (нестероидные противовоспалительные препараты, миорелаксанты). Пациенты были обучены элементам постизометрической релаксации и когнитивно-поведенческой терапии. В связи с выявленным невропатическим болевым синдромом к терапии было рекомендовано добавить адъювантные анальгетики: антиконвульсанты (карбамазепин, габапентин), СИОЗСН (дулоксетин) в оптимальных терапевтических дозах.

Системного поражения автономной нервной системы у исследованных пациентов не выявлено. Вегетативно-трофические нарушения связаны с воспалением кровеносных сосудов и последующим уменьшением притока крови к различным органам и тканям. Повреждение кровеносных сосудов можно объяснить избытком эозинофилов, которые вырабатываются и циркулируют по сосудистой сети организма, что и проявляется геморрагиями, трофическими язвами на туловище и конечностях.

Обсуждение

На данном этапе исследования выполнен анализ клинической, нейрофизиологической картины болезни и ее связи с активностью ЭГПА. В исследование включены пациенты, которым уже в дебюте ЭГПА назначали ГКС или цитостатики. Чем может быть обусловлено поражение ПНС на поздних стадиях ЭГПА в аспекте применения иммуносупрессивной терапии? Вероятно, следствием аутоиммунной реакции на образование антител к цитоплазме нейтрофилов с поражением vasa nervorum, приводящим к ишемии нервов с дальнейшей дегенерацией аксонов, которая клинически проявляется множественной мононевропатией или асимметричной полиневропатией. Для решения поставленной задачи продолжается анализ и проводится набор пациентов с дебютом системного васкулита и неврологических нарушений, у которых еще не начата патогенетическая терапия в полном объеме. Скорее всего в исследованной группе пациентов имеет место первично аксональная множественная мононевропатия, по мере прогрессирования которой зоны иннервации отдельных нервов перекрываются, создавая впечатление полиневропатии с характерным диффузным поражением нервов конечностей. Согласно последним данным, у 11 (50%) пациентов уже в дебюте ЭГПА отмечалось поражение ПНС. Преобладали туннельные невропатии срединного и локтевого нервов – синдромы карпального и кубитального каналов.

В группе пациентов с ЭГПА неврологические проявления (чувствительные и двигательные), а также ЭНМГ-картина не имеют четкой связи с активностью ЭГПА, что подтверждено отклонением лабораторных показателей от референсных значений (pANCA – от 0,31 до 74,11 Ед/мл, cANCA – от 0,62 до 5,8 Ед/мл, скорость оседания эритроцитов – от 3 до 40 м/ч, С-реактивный белок – от 0,2 до 188,8 мг/мл, эозинофилия – от 0,72 до 42 тыс.). При активной фазе ЭГПА не во всех случаях наблюдалось прогрессирование поражения нервной системы как клинически, так и по данным ЭНМГ – 7 (32%) пациентов. Однако у 15 (68%) пациентов повреждение периферических нервов происходило на фоне активного ЭГПА.

В 2019 г. A. Bischof и соавт. представили результаты исследования с участием 955 пациентов с АНЦА-васкулитом (572 пациента с гранулематозом и полиангиитом (ГПА), 218 – с микроскопическим полиангиитом (МПА), 165 – с ЭГПА) [13]. Согласно данным, поражение периферической нервной системы чаще встречалось при ЭГПА (65% пациентов), чем при МПА и ГПА (23 и 19% соответственно). Клинические проявления поражения периферических нервов подтверждены данными ЭНМГ и результатами биопсии большеберцового нерва. В отличие от предыдущих крупных исследований [6, 7] связи васкулитной невропатии (ВН) с поражением других органов не обнаружено (р = 0,567). Повышенная частота поражения скелетно-мышечной системы в виде миалгий и слабости чаще отмечалась у пациентов с ВН (68%) по сравнению с пациентами без ВН (55%). Вовлечение мышц при ВН считается субклиническим, но у пациентов оно может приводить к клиническим проявлениям в виде болезненности или слабости пораженных мышц. В то же время скелетно-мышечная боль и слабость могут быть следствием собственно ВН [14]. Данное исследование подтвердило связь ВН с поражением кожи и скелетно-мышечной системы.

Заключение

Результаты обследования 22 пациентов с ЭГПА показали, что четкой связи между активностью ЭГПА и степенью тяжести ВН нет. Проявления невропатии могут быть как в периоде ремиссии основного заболевания, так и в стадии обострения ЭГПА, что подтверждается клинически и лабораторно.

На основании полученных данных совместно с ревматологами принимается решение о целесообразности коррекции (увеличение дозы ГКС или добавление ГИБТ/цитостатиков) либо продолжении в прежнем объеме патогенетической терапии.