Торасемид пролонгированного высвобождения у пациентов с хронической сердечной недостаточностью

Начало второго десятилетия XXI в. ознаменовалось выпуском сразу нескольких клинических рекомендаций по ведению пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) [1–3]. Несмотря на различия, основные цели лечения данного состояния в этих рекомендациях одинаковы и включают не только устранение симптомов (одышки, отеков), но и уменьшение количества госпитализаций и улучшение прогноза [1–3]. Снижение смертности и числа госпитализаций – главные критерии эффективности терапевтических мероприятий. Для любого пациента чрезвычайно важно, чтобы проводимое лечение способствовало устранению симптомов болезни, улучшало качество жизни и повышало функциональные возможности.

Применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА), антагонистов минералокортикоидных рецепторов (АМКР), бета-адреноблокаторов (БАБ) позволяет достичь всех обозначенных терапевтических целей [1, 2]. Однако в алгоритмах лечения пациентов с ХСН особое место занимают и другие группы лекарственных средств, в частности диуретики, которые в меньшей степени влияют на прогноз, но позволяют решать другие не менее важные задачи (рисунок). 

Первым представлением о патологических процессах в организме при ХСН стала концепция о перегрузке сердечной мышцы объемом. Кровопускание было первым врачебным вмешательством, направленным на устранение подобной симптоматики. Сегодня конечно же применяются иные подходы к устранению такой перегрузки. 

Основной принцип немедикаментозного лечения больных ХСН заключается в ограничении жидкости и поваренной соли. Объем потребляемой жидкости не должен превышать 1,5–2 л в сутки. Степень ограничения приема поваренной соли зависит от степени тяжести ХСН. При легкой степени ХСН не следует употреблять соленую пищу (до 3 г NaCl), при умеренной из рациона исключают соленые продукты, пищу недосаливают (до 1,5–1,8 г NaCl). При тяжелой ХСН необходимо соблюдать строжайший солевой режим, употреблять продукты с уменьшенным содержанием соли и готовить пищу практически без добавления соли (< 1,0 г NaCl) [2].

Для устранения отечного синдрома и улучшения клинической симптоматики у больных ХСН уже достаточно давно применяются диуретики. Они позволяют уменьшить число госпитализаций, существенно улучшить качество жизни пациентов с ХСН [1–3]. 

Надо отметить, что влияние диуретиков на заболеваемость и смертность больных ХСН в длительных исследованиях не изучалось. Тем не менее применение мочегонных препаратов способствует устранению симптомов, связанных с задержкой жидкости (периферические отеки, одышка, застой в легких), что обосновывает их использование у больных ХСН независимо от фракции выброса левого желудочка [2].

Еще раз подчеркнем, что согласно современным алгоритмам лечения назначение диуретиков у пациентов с перегрузкой сердечной мышцы объемом не зависит от схемы применения препаратов, влияющих на прогноз (рисунок). 

Итак, для терапии ХСН рекомендуются прежде всего петлевые диуретики. Препараты этой группы блокируют транспорт Na+/K+/Cl- в восходящем отделе петли Генле, ингибируя реабсорбцию Na+, K+ и Cl-. Na+/K+/Cl--транспортер представляет собой белок с молекулярной массой 121 кДа и 12 доменами связывания с мембраной. В норме реабсорбируется около 25% фильтруемого Na+. Следовательно, блокада Na+/K+/Cl--транспортера сопровождается выраженным увеличением диуреза. 95% петлевых диуретиков циркулирует в связанном с альбумином состоянии, что уменьшает их потери через гломерулярный фильтр. Внутривенное введение 40 мг фуросемида, 20 мг торасемида или 1 мг буметанида сопровождается максимальным ответом в виде экскреции 200–250 мэкв Na и диурезом 3–4 л в течение 3–4 часов. Некоторый прирост эффекта возможен при дальнейшем увеличении дозы (фуросемида до 160–200 мг, торасемида до 80–100 мг, буметанида до 5–8 мг) [4].

Как правило, диуретики не замедляют прогрессирования ХСН и не улучшают прогноза больных. Их влияние на качество жизни при неправильном назначении (ударные дозы один раз в три – семь дней) может быть даже негативным [5].

Согласно современным клиническим рекомендациям применение торасемида считается наиболее обоснованным по сравнению с другими диуретиками этого класса [3]. Каковы же дополнительные клинические преимущества данного средства, позволившие выделить его среди других препаратов? 

Прежде всего антиальдостероновое и антифибротическое действие, показанное как в экспериментальных, так и в клинических работах. Кроме того, следует отметить более высокую безопасность и переносимость торасемида по сравнению с фуросемидом [6, 7]. 

Торасемид характеризуется высокой биодоступностью, которая в разных исследованиях составляла 79–91% и превосходила таковую фуросемида (53%). Биоусвояемость торасемида не зависит от приема пищи, в связи с чем его можно применять в любое время суток. Высокая и предсказуемая биодоступность определяет надежность диуретического действия торасемида при ХСН и позволяет успешно применять препарат перорально [8]. 

Торасемид обладает достаточно длительным периодом полувыведения (три – пять часов), в то время как длительность периода полувыведения фуросемида, буметанида и пиретанида около часа. Благодаря этому торасемид в отличие от фуросемида оказывает более длительное натрий- и диуретическое, а также антигипертензивное действие. Это свойство представляется крайне важным, поскольку с ним связано уменьшение риска рикошетной гиперактивации нейрогормональной системы. В то же время при использовании короткодействующих диуретиков этот риск и ассоциированная с ним задержка натрия и воды возрастают [9, 10]. Только 25% дозы выводится с мочой в неизмененном виде (против 60–65% при приеме фуросемида и буметанида). Фармакокинетика торасемида существенно не зависит от функции почек, в то время как период полувыведения фуросемида увеличивается у больных с почечной недостаточностью. При увеличении дозы (до 200 мг) наблюдалось линейное повышение диуреза и натрийуреза [9, 10]. Экскреция калия оставалась минимальной. Торасемид не изменял концентрацию калия, магния и кальция в плазме крови даже при длительном применении в комбинации с тиазидным диуретиком [10]. 

Результаты сравнительного исследования эффективности торасемида и фуросемида с участием 234 пациентов с ХСН свидетельствовали о существенном снижении частоты повторных госпитализаций как по поводу ХСН (17% – торасемид, 32% – фуросемид), так и по причине других сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) (44% – торасемид, 59% – фуросемид). Длительность госпитализаций по поводу ХСН была ниже в группе торасемида (106 и 296 дней соответственно). Наблюдение за пациентами в течение 48 недель с титрованием дозы торасемида не приводило к повышению экскреции калия, повышению уровня глюкозы крови, холестерина и липопротеинов высокой плотности. Таким образом, торасемид обладает благоприятным электролитным и метаболическим профилем безопасности [11].

В нерандомизированном исследовании TORIC также оценивали терапевтические эффекты и безопасность торасемида и фуросемида в лечении ХСН [12]. В открытом исследовании участвовали 1377 пациентов с ХСН II–III функционального класса. В состав комплексного лечения включали 10 мг торасемида (n = 778), 40 мг фуросемида (n = 527) или другие диуретики (n = 72).

Эффективность лечения оценивали спустя 12 месяцев: риск смертности (общая, внезапная, невнезапная смерть от ССЗ и несердечных заболеваний) (не входил в первоначальный протокол исследования), динамика симптомов ХСН, уровень калия в крови и другие параметры. Средний срок наблюдения составил 9,2 месяца. Лечение торасемидом оказалось предпочтительнее в отношении снижения функционального класса ХСН и реже вызывало гипокалиемию (12,9 и 17,9% соответственно, р = 0,013) [12]. В ходе исследования также была выявлена достоверно более низкая общая смертность в группе пациентов, принимавших торасемид (2,2 против 4,5% в группе фуросемида/других диуретиков, p < 0,05). В целом исследование TORIC показало, что у пациентов с ХСН терапия торасемидом по сравнению с фуросемидом или другими диуретиками ассоциируется со снижением общей, сердечно-сосудистой и внезапной смерти на 51,5, 59,7 и 69,9% соответственно [12]. 

В настоящее время успешно применяется новая пролонгированная лекарственная форма торасемида – препарат Бритомар, обеспечивающий постепенное высвобождение препарата и уменьшающий колебания его концентрации в крови [13]. При этом биодоступность торасемида в форме таблеток пролонгированного высвобождения по сравнению с препаратами немедленного действия составляет 102% [14]. Пролонгированное действие Бритомара положительно влияет на качество жизни пациентов, не ограничивая их активность, что повышает приверженность рекомендованной терапии. Императивные позывы к мочеиспусканию на фоне его приема фиксируются в более поздний период с максимумом через шесть часов, и интенсивность их менее выражена, чем при использовании препаратов немедленного высвобождения [15]. 

Длительный плавный диурез позволяет пациентам быть социально активными, что существенно увеличивает их приверженность лечению. Кроме того, при сочетанной патологии мочевыделительной системы и других органов (например, доброкачественной гиперплазии предстательной железы) крайне нежелательны «пиковое» наполнение мочевого пузыря и императивная необходимость его опорожнения.

Вместе с тем применение короткодействующих диуретиков приводит к так называемому синдрому рикошета – быстрому снижению экскреции ионов натрия после окончания действия препаратов, основанному на блокировании реабсорбции этих ионов. То есть при назначении петлевого диуретика с коротким периодом полувыведения наблюдается пикообразный натрийурез, а затем значительный последозовый антинатрийуретический период, связанный со снижением концентрации препарата в сыворотке крови. Пикообразный натрийурез приводит к острому поражению канальцев большим количеством натрия [16]. Причем эти изменения при быстром и избыточном выведении натрия необратимы [17]. Как следствие, уменьшается общая эффективность диуретика, сохраняются симптомы ХСН, появляется необходимость в повторном введении препарата. 

Решению этого вопроса была посвящена работа отечественных авторов [18], которые определяли натрийурез в разовых порциях мочи как однократно, так и в рамках анализа мочи по Зимницкому после приема торасемида длительного действия (Бритомара 10 мг, n = 13) и торасемида немодифицированного высвобождения (10 мг, n = 15). Cуммарный натрийурез в первые сутки назначения торасемида замедленного высвобождения (Бритомара) и торасемида немодифицированного высвобождения был выше во второй группе. Вместе с тем на фоне приема Бритомара наблюдался плавный натрийурез в течение суток, без пиков в отличие от стандартной формы торасемида, при назначении которого возникает пикообразное повышение натрийуреза через три часа и его резкое снижение спустя шесть часов с дальнейшим прогрессирующим снижением. Суммарный натрийурез в первые сутки назначения торасемида длительного действия и торасемида немодифицированного высвобождения был больше во второй группе (1564,2 против 2293,5 ммоль/л, р < 0,05), однако различался характер кривой натрийуреза (отсутствие пика в группе Бритомара). На 30-й день исследования суммарный суточный натрийурез был достоверно выше в группе торасемида длительного действия (2695,8 против 1875,2 ммоль/л). Через 40 дней лечения торасемидом длительного действия выявлено снижение уровня экскреции маркеров поражения канальцевого аппарата почек (альфа-1 микроглобулина, бета-2 микроглобулина). В обеих группах статистически значимого изменения показателей центральной гемодинамики не произошло, однако в группе торасемида длительного действия наблюдалась тенденция к снижению показателей центральной гемодинамики. 

Таким образом, торасемид пролонгированного действия не только обладает всеми положительными качествами торасемида, но и имеет такие преимущества, как снижение риска синдрома рикошета и изменений ткани почек. Кроме того, улучшение качества жизни пациентов при приеме препарата с пролонгированным высвобождением сопряжено с большей приверженностью лечению, что также значимо повышает эффективность проводимой терапии. Все это позволяет уменьшить симптомы заболевания и в конечном счете улучшить клинические исходы.