Зуд, ассоциированный с ксерозом кожи: от патогенеза к терапии

Введение

Определение зуда как неприятного ощущения, вызывающего потребность расчесывать кожу, было введено в 1941 г. Стефаном Ротманом (Stephen Rothman) и еще ранее, в 1660 г., Сэмуелем Хафенреффером (Samuel Hafenreffer). Зуд входит в перечень 50 наиболее частых патологических состояний [1, 2]. Его считают самым частым субъективным симптомом многих дерматозов [3], зудом нередко сопровождаются эндокринные заболевания и болезни внутренних органов [4]. Хроническим считают зуд, который длится на протяжении шести недель и более [5]. Эпидемиологические данные о частоте хронического зуда в популяции малочисленны и часто неоднородны, он характерен для 20% населения [6], его частота увеличивается с возрастом. Зуд оказывает существенное влияние на качество жизни пациентов, с ним ассоциируется стигматизация, высокая частота тревожных и депрессивных расстройств [7].

В 2007 г. эксперты Международного форума по изучению зуда предложили классификацию хронического зуда, основанную на клинических признаках [5]. Было предложено выделить четыре категории заболеваний, сопровождающихся зудом, в том числе дерматологические (воспалительные, инфекционные, аутоиммунные дерматозы и др.), системные (эндокринные, метаболические, лимфопролиферативные заболевания, висцеральные новообразования и др.), нейропатические (рассеянные склероз, постгерпетическая невралгия, периферическая нейропатия и др.), психогенные (тревожные, депрессивные, обсессивно-компульсивные расстройства, тактильный галлюциноз) [8], а также смешанные. Эти категории укладываются в три группы состояний в зависимости от наличия или отсутствия изменений на коже: во-первых, заболевания с первичным поражением кожи (первая категория – зуд у пациентов с неинфекционными и инфекционными дерматозами, а также опухолевыми поражениями кожи); во-вторых, заболевания без поражения кожи (вторая, третья и четвертая группы – зуд у пациентов с заболеваниями внутренних органов, соматоформными расстройствами); и в-третьих, со вторичными поражениями кожи в виде узловатого пруриго или очагового нейродермита (все перечисленные категории) [5]. Предложенный подход облегчает клиницистам разработку стратегии обследования пациентов с целью уточнения причин зуда и назначения адекватного лечения.

Ксероз кожи как причина хронического зуда

Среди дерматологических причин хронического зуда особе место занимает ксероз (сухость) кожи, характеризующийся шелушением кожи разной интенсивности с формированием мелких и крупных чешуек на ее поверхности, трещин, воспаления вследствие снижения гидратации рогового слоя [9, 10]. Сухость кожи может быть как временным, так и постоянным, генетически обусловленным явлением. Ксероз часто является транзиторным состоянием и провоцируется воздействием разнообразных факторов внешней среды, включая применение мыла, детергентов, слабых растворителей, воздействие неблагоприятных климатических условий (высокая температура и сухой воздух, сильный ветер, длительное пребывание на холоде, инсоляция), медикаментов для системного и наружного использования (диуретики, ретиноиды, бета-блокаторы, спиртовые растворы). Кроме того, ксероз характерен для ряда дерматозов, в том числе атопического дерматита, ихтиоза, и может быть ассоциирован с заболеваниями внутренних органов, например хроническими болезнями печени, почек, сахарным диабетом. В этих случаях ксероз нередко беспокоит пациентов на протяжении длительного времени или постоянно [9, 10].

Наиболее значимой возрастной группой пациентов с ксерозом кожи являются лица старше 70 лет [11]. По некоторым оценкам, сухость кожи отмечается более чем у 75% людей пожилого и старческого возраста. Причиной возникновения сенильного ксероза является снижение уровня половых гормонов, стимулирующих продукцию кожного сала, а также инволютивные процессы (низкий уровень митозов кератиноцитов, снижение синтеза церамидов и филаггрина, уменьшение васкуляризации), происходящие в коже [9, 12, 13]. Кроме того, пациенты пожилого возраста часто имеют соматическую патологию и принимают лекарственную терапию, усугубляющую сухость кожи, и наконец, используют нерациональную терапию в связи с возникновением зуда, в том числе дезинфицирующие спиртсодержащие средства, горячую воду, щелочное мыло. Нередко такое комплексное сочетание причин формирования ксероза ведет к тому, что на его фоне развивается сухая экзема, характеризующаяся возникновением на фоне эритемы и шелушения линейных пересекающихся трещин с явлениями экзематизации, напоминающими картину растрескавшейся земли [14].

Зуд является характерным субъективным симптомом у пациентов с ксерозом кожи [15]. От 38 до 85% всех случаев хронического зуда кожи у пациентов старших возрастных групп обусловлено именно ксерозом [16, 17].

Зуд, ассоциированный с ксерозом кожи, можно рассматривать как прурецептивный, то есть возникающий на воспаленной коже, а начальным триггером становится повреждение кожного барьера в результате расчесывания [18, 19]. При этом цитокины, источником которых являются кератиноциты, включая тимический стромальный лимфопоэтин и интерлейкин (ИЛ) 33, могут непосредственно активировать прурецепторы. Помимо этого, вырабатываемые кератиноцитами протеазы, такие как калликреины и катепсин S, связывают рецепторы, участвующие в индукции зуда, в том числе рецептор, активируемый протеазой 2 (PAR2), и Мас-G-белок-связанные рецепторы (MrgprC11) [19]. Иммунные клетки, в частности Th2, вносят вклад в инициацию и персистирование зуда, секретируя ИЛ-4, а тучные клетки, продуцируя гистамин и триптазу, активируют рецепторы, связанные с G-белками, такие как H1/4R, а также PAR2.

Тем не менее отсутствие явных признаков воспаления или нарушения целостности кожи у пациентов с зудом на фоне ксероза позволяет некоторым авторам считать, что его ведущим механизмом является нейрогенный [19, 20]. При этом активация сенсорных нейронов сопровождается высвобождением нейропептидов, таких как пептид, ассоциированный с геном кальцитонина (CGRP), субстанция Р (SP) и нейромедин U (NMU). Эти нейропептиды, в свою очередь, могут активировать иммунные клетки и инициировать нейрогенное воспаление. Новые данные, описывающие модуляцию сенсорных нейронов цитокинами, такими как ИЛ-4 и ИЛ-31, позволяют предположить, что нейрогенное воспаление может способствовать персистированию зуда.

Какой бы механизм ни инициировал хронический зуд, ассоциированный с ксерозом, в целом он характеризуется формированием сложной многоуровневой сети эпителиально-нейроиммунных взаимодействий, которые участвуют в возникновении и поддержании хронического зуда.

Подходы к лечению хронического зуда, ассоциированного с ксерозом

Основой лечения зуда, ассоциированного с ксерозом, являются эмоленты [21, 22]. Применение средств, содержащих комбинации липидов, аналогичных физиологическим (церамиды, холестерин, жирные кислоты и т.д.), приводит к восстановлению кожного барьера и уменьшению интенсивности зуда [23]. Физиологические липиды, входящие в состав средства для наружного применения, имеют ряд преимуществ. Они не создают окклюзию, глубоко проникают в роговой слой и, являясь структурными компонентами естественного эпидермального барьера, способствуют синтезу новых липидов и дифференцировке кератиноцитов [9, 24]. При введении в наружные липидовосполняющие средства хумектантов – влагоудерживающих компонентов, эффекты эмолентов усиливаются [25]. В состав эмолентов также могут быть включены дополнительные ингредиенты, воздействующие на сигнальные пути зуда, такие как мочевина, полидоканол, ментол или пальмитоилэтаноламид [26]. Не менее значимым авторы считают также исключение раздражающего действия поверхностно активных веществ или щелочного мыла и замену их мягкими, с нейтральным рН очищающими средствами [16]. Помимо этого, пациентам рекомендуют соблюдать достаточный питьевой режим, увлажнять воздух, исключать ирританты (спиртовые и дезинфицирующие растворы, баню, горячий душ) [9].

Топические кортикостероиды и топические ингибиторы кальциневрина эффективны при различных воспалительных дерматозах, сопровождающихся зудом [22, 27], и не связаны непосредственно с подавлением зуда, а формируются вследствие подавления воспалительного каскада в коже. Что касается ингибиторов кальциневрина, то они не только оказывают противовоспалительные эффекты, но и вызывают десенситизацию каналов транзиторного рецепторного потенциала (TRPV) на периферических нервных волокнах [28]. При этом интенсивность зуда снижается в течение 48 часов после первого применения, а дальнейшее применение топических ингибиторов кальциневрина позволяет предотвращать его усиление.

Примерно 10% пациентов с хроническим зудом не отвечают на местную терапию. В таких случаях рассматривают вопрос об уточнении природы зуда и лечении с использованием фототерапии и препаратов для системного применения (циклоспорина, доксецепина, дупилумаба, метотрексата).

Средства дерматокосметики в комплексной терапии зуда, ассоциированного с ксерозом

Примером реализации комплексного подхода к восстановлению кожного барьера у пациентов с ксерозом разного генеза и подавлению интенсивности зуда, ассоциированного с ним, является гамма средств Ксемоз, разработанная Дерматологическими Лабораториями Урьяж специально для ухода за сухой кожей, в том числе при атопическом дерматите.

Особенностью средств Ксемоз является наличие ряда активных ингредиентов и запатентованных комплексов, разработанных непосредственно Дерматологическими Лабораториями Урьяж.

Основной ингредиент – Cerasterol-2F – представляет собой комбинацию липидов, идентичных таковым в коже, в сочетании с фитостеролами растительного происхождения, которые являются источником ситостерола и кампостерола, а также синтетическими омега-церамидами, богатыми омега-3-6 жирными кислотами. В исследованиях in vitro c эксплантами кожи, на которых воспроизведена модель ксероза кожи, установлено, что нанесение Cerasterol-2F сопровождается восстановлением ламеллярных структур липидного слоя и плотных межклеточных соединений между кератиноциами уже через 48 часов [29, 30].

В ходе четырехнедельного клинического изучения эффекта от наружного применения средств, содержащих Cerasterol-2F, с участием 65 пациентов в возрасте от 21 до 72 лет были получены следующие результаты: уже через две недели произошло уменьшение выраженности эритемы, шелушения и сухости кожи (на 86,2; 89,9 и 52,2% соответственно). Интенсивность зуда при этом снизилась на 93,2% от исходного уровня. Полученный эффект нарастал на протяжении следующих двух недель использования препарата (до 96,6; 95,9 и 75,4% соответственно). Причем зуд, ассоциированный с ксерозом, практически полностью разрешился (на 97%).

Другой ингредиент – Chronoxine – представляет собой компонент масла огуречника, который биомодифицирован с целью получения аминопропандиоламидного соединения, структурно связанного с полиненасыщенной жирной кислотой. Его эффектом в модели кожи с атопическим дерматитом, а также в культуре кератиноцитов и дендритных клеток являлось подавление секреции провоспалительных цитокинов, в частности ИЛ-8, простагландина Е2 и противовоспалительных медиаторов марезина 1 и липоксина А4/В4 [31].

Еще один активный ингредиент – TLR2-Regul – является результатом биотехнологического воссоздания липида, полученного из природного экстракта зонтичных. Он также продемонстрировал выраженные противовоспалительные свойства, опосредованные через регуляцию секреции противовоспалительных цитокинов и антимикробных пептидов [32]. Изотоническая термальная вода Урьяж оказывает стимулирующее влияние на экспрессию филаггрина и клаудина-4, а также аквапорина-3 и клаудина-6 [33, 34].

Сочетание активных ингредиентов гаммы Ксемоз представляется перспективным для включения в состав средств, снижающих интенсивность зуда и восстанавливающих кожный барьер при ксерозе и дерматозах, проявляющихся сухостью кожи. В дополнение к упомянутым запатентованным комплексам в формулу Ксемоз липидовосстанавливающего бальзама и Ксемоз успокаивающей SOS-дымки включены масла ши, зерен малины и иллипе. Оба этих средства не содержат отдушек и парабенов, могут применяться у пациентов разного возраста, начиная с младенчества.

В ходе открытого проспективного многоцентрового исследования оценивали эффективность монотерапии Ксемоз липидовосстанавливающим бальзамом пациентов с сухой кожей при атопическом дерматите (дети старше четырех месяцев). Препарат наносили на протяжении 30 дней. К концу месяца отмечено снижение тяжести заболевания и показателей SCORAD с 33,1 балла до 12 баллов, а также значимое снижение интенсивности зуда, его выраженность уменьшилась на 65% по сравнению с исходным уровнем. Результатом улучшения кожного процесса и уменьшения зуда стало повышение качества жизни пациентов, показатели дерматологического индекса качества жизни снизились c 6,6 до 2,3 балла (р < 001). Эти клинические эффекты сопровождались изменением соотношения представителей микробиоты кожи и увеличением ее разнообразия. Благодаря инновационной текстуре с добавлением масел бальзам легко наносится и образует на поверхности кожи защитную нежирную пленку, обеспечивая комфорт до 24 часов.

Ксемоз SOS-дымка для сухой, склонной к атопии кожи, также является продуктом с выраженным противозудным, восстанавливающим и успокаивающим эффектами. В его состав также входит комплекс Chronoxine, Cerasterol-2F, TLR2-Regul, масла ши, зерен малины и иллипе. Успокаивающая Ксемоз SOS-дымка, которая распыляется из флакона в любом положении, обладает воздушной, легкой текстурой и быстро впитывается. В ходе наблюдательного исследования SOS-дымку применяли у 39 пациентов на протяжении 30 дней. Участники исследования отметили, что даже после однократного нанесения SOS-дымки ощущение комфорта сохраняется в течение 48 часов. При этом особенно следует подчеркнуть выраженный противозудный эффект SOS-дымки – пациенты отметили уменьшение интенсивности зуда на 64% сразу после нанесения. К концу терапии значимо снизилась эритема и уменьшились экскориации (на 65 и 70% соответственно).

Помимо перечисленных средств гамма средств Ксемоз включает в себя средства для гигиены кожи тела и лица (очищающий синдет и успокаивающее масло), стик для губ, крем для лица и тела, а также Церат. Особенностью последнего является высокая концентрация масла ши (25%) и насыщенная кремовая, но тающая текстура, которая особенно подходит для крайне сухих участков кожи с шелушением.

Таким образом, средства Ксемоз от Дерматологических Лабораторий Урьяж, позволяют эффективно проводить терапию ксероза, в том числе ассоциированного с дерматозами. При этом широкий ассортимент продуктов и их форматов выпуска дает возможность выбирать терапию с учетом особенностей картины заболевания, причин ксероза, предпочтений пациента и, что немаловажно, применять у пациентов любого возраста, начиная с младенчества.