Классифицированы данные из крупнейшей базы онкогенных мутаций

На основании геномных данных 10000 пациентов исследователи из лаборатории разработки инновационных лекарственных средств и агробиотехнологий Физтех-школы биологической и медицинской физики МФТИ подсчитали количество онкогенных мутаций различных молекулярных и функциональных типов в разных видах рака, у пациентов различных демографических и клинических групп. Главной целью классификации было разделение мутаций на значимые и незначимые, чтобы в дальнейшем упростить подбор необходимой терапии. Результаты исследования опубликованы в журнале PLOS Genetics.

«Смертность от рака составляет примерно половину случаев общей смертности, а мутации и различные хромосомные дефекты считаются главной причиной и одновременно механизмом развития рака. Мы анализируем их, чтобы выявлять мишени для потенциальных терапевтических воздействий, чтобы знать, на какие гены, на какие белки воздействовать», — рассказывает Алексей Беликов, один из авторов исследования, старший научный сотрудник лаборатории разработки инновационных лекарственных средств и агробиотехнологий МФТИ. Для классификации мутаций, в том числе на значимые и незначимые, ученые разработали четыре собственных биоинформатических алгоритма, с помощью которых обработали геномные данные из самой крупной базы данных пациентов с онкологией – TCGA PanCanAtlas.

«Один из четырех алгоритмов, которые мы создали, выявляет онкогенные хромосомные дефекты, возникающие в опухолях. До сих пор в мире существовала только одна подобная программа – у американцев, — объясняет Алексей Беликов. — В результате оказалось, что наш алгоритм выявляет дефекты, которые по какой-то причине не выявляла уже существующая программа. Причем эти дефекты подтверждаются другими научными исследованиями».

Среди большого количества мутаций и различных хромосомных аномалий новые алгоритмы позволили выявлять те, которые являются значимыми для развития раковой опухоли. В частности, было выявлено, что в некоторых видах рака на развитие опухоли влияет только одна онкогенная мутация, а в некоторых – два десятка.

«Если взять образец опухоли конкретного пациента и отсеквенировать его, анализ может показать сотни мутаций, и для лечения придется подобрать ингибиторы сотни белков, что не представляется возможным, — говорит Алексей Беликов. — Наш анализ показывает, что в среднем значимыми оказываются 12 мутаций на опухоль, и это позволяет в дальнейшем воздействовать именно на нужные белки, а не действовать вслепую».

Исследование позволило с высокой точностью определить количество различных типов онкогенных мутаций. Были проведены классификации по полу и возрасту пациентов, типу и стадии рака, а также по другим критериям.

Рисунок. Распределение онкогенных мутаций по типам рака*. Источник: PLOS Genetics

Помимо ответов, проведенная классификация ставит большое количество вопросов и открывает перспективы для дальнейшей работы. Например, почему существует такая большая разница в количестве и составе онкогенных мутаций между типами рака? Почему для инициации рака щитовидной железы достаточно только одной онкогенной мутации, а при карциномах мочевого пузыря наблюдается два десятка? Почему у одних видов рака нет изменений в онкогенах, а у других нет изменений в опухолевых супрессорах? Объясняются ли эти различия разным тканевым микроокружением, к которому эти опухоли должны приспосабливаться? Почему тогда для некоторых пациентов с одним и тем же типом рака достаточно одной онкогенной мутации для развития обнаруживаемой опухоли, тогда как у других опухоли не диагностируются, пока не будут накоплены десятки мутаций? На все эти вопросы еще предстоит ответить.

Рисунок. Распределение онкогенных мутаций по возрасту. Источник: PLOS Genetics

Ученые выдвигают гипотезы относительно некоторых из этих вопросов в своем исследовании; другие же, такие как причина высокой вариативности количества и состава онкогенных мутаций между типами рака, пока остаются без ответа. «В целом, наша работа вносит определенную ясность в распределение онкогенных мутаций различных классов в различных демографических и клинических группах пациентов», — резюмирует Алексей Беликов.

«Наше исследование имеет большое значение для развития персонализированной онкологии. В продолжение этой работы мы уже разработали новый биоинформатический подход к определению онкогенной силы мутаций в ключевых генах. Доказав значимость мутаций этих генов для злокачественного перерождения нормальных клеток in vitro и in vivo, мы сможем пролить свет на молекулярные механизмы возникновения и развития рака, что в перспективе позволит осуществить оптимальный выбор мишеней для персонализированной терапии каждого онкологического пациента», — поясняет Сергей Леонов, заведующий лабораторией разработки инновационных лекарственных средств и агробиотехнологий МФТИ. 

*Список типов онкогенных мутаций и хромосомных дефектов:

Типы рака:

• ACC Адренокортикальная карцинома
• BLCA Уротелиальная карцинома мочевого пузыря
• BRCA Инвазивная карцинома молочной железы
• CESC Цервикальный плоскоклеточный рак и эндоцервикальная аденокарцинома
• CHOL Холангиокарцинома
• COAD Аденокарцинома толстой кишки
• DLBC Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома
• ESCA Рак пищевода
• GBM Мультиформная глиобластома
• HNSC Плоскоклеточный рак головы и шеи
• KICH Хромофобная почечно-клеточная карцинома
• KIRC Почечная светлоклеточная карцинома
• KIRP Почечная папиллярно-клеточная карцинома
• LGG Глиома головного мозга более низкой степени тяжести
• LIHC Гепатоцеллюлярная карцинома печени
• LUAD Аденокарцинома легкого
• LUSC Плоскоклеточный рак легкого
• MESO Мезотелиома
• OV Серозная цистаденокарцинома яичника
• PAAD Аденокарцинома поджелудочной железы
• PCPG Феохромоцитома и параганглиома
• PRAD Аденокарцинома простаты
• READ Аденокарцинома прямой кишки
• SARC Саркома
• SKCM Кожная меланома
• STAD Аденокарцинома желудка
• TGCT Опухоли зародышевых клеток яичка
• THYM Тимома
• THCA Рак щитовидной железы
• UCS Карциносаркома матки
• UCEC Рак эндометрия тела матки
• UVM Увеальная меланома