Металлопротеаза участвует в восстановлении аксонов

Восстановление целостности аксона с помощью сращивания разделенных фрагментов описывалось еще 50 лет назад, однако его молекулярные механизмы по сей день понятны плохо. Австралийские ученые в статье, опубликованной в журнале Science Advances, показали, что у нематоды Caenorhabditis elegans в этом процессе участвует металлопротеаза ADM-4, похожая на металлопротеазу ADAM17. В отсутствие ADM-4 восстановление целостности аксона невозможно.

Повреждения аксонов в центральном или периферическом отделах нервной системы нередко приводят к тяжелейшим последствиям, однако в некоторых случаях возможно восстановление целостности аксонов за счет сращивания разделенных участков. Это явление широко распространено у беспозвоночных. Например, его можно наблюдать у модельного круглого червя Caenorhabditis elegans. Этот организм вообще очень удобен как модельная система, поскольку имеет строго фиксированное число клеток, в том числе и нейронов, и, более того, недавно для него получили полный коннектом, то есть «прорисовали» карту взаимодействий различных нейронов друг с другом.

Авторы новой работы моделировали повреждение аксона и его последующее восстановление за счет сращивания фрагментов на механосенсорных нейронах C. elegans. В своих предшествующих исследованиях ученые показали, что в восстановлении аксонов вовлечены механизмы удаления остатков клеток, погибших путем апоптоза – наиболее распространенной формы программируемой клеточной гибели. Погибающая апоптозом клетка распадается на мелкие пузырьки – апоптотические тельца. На внешней мембране апоптотические тельца содержат особый фосфолипид фосфатидилсерин, который в норме присутствует во внутреннем слое мембраны, а при апоптозе перемещается наверх и служит сигналом «съешь меня» для фагоцитов.

Так вот, при восстановлении аксона отрезанный фрагмент распознается благодаря экспонированному на нем фосфатидилсерину и молекулам, связывающим его, по другую сторону повреждения. Сращивает фрагменты специальный белок-фузоген EFF-1, который перемещается к месту повреждения аксона и обеспечивает слияние мембран разделенных кусков аксона. Более того, при повышенной экспрессии EFF-1 может в одиночку обеспечить сращивание фрагментов аксона даже в отсутствие белков, распознающих фосфатидилсерин.

В роли фузогенов, то есть белков, соединяющих два разъединенных липидных бислоя, могут выступать и другие белки. Например, ранее к фузогенам относили трансмембранные металлопротеазы семейства ADAM.

Металлопротеазами называют ферменты с протеазной активностью, для работы которых «по специальности» необходимы ионы металлов. Поначалу даже считали, что благодаря этим белкам происходит слияние мембран яйцеклетки и сперматозоида при оплодотворении.

У C. elegans имеется четыре фермента семейства ADAM. Ученые показали, что одна из них, ADM-4, необходима для восстановления целостности аксона: при отключении соответствующего гена регенерация аксона путем сращивания фрагментов становится невозможной. Таким образом, в восстановлении аксона принимают участия два фузогена: ADM-4 и EEF-1. Повышенная экспрессия ADM-4 дополнительно облегчает срастание фрагментов аксона.

Более того, выяснилось, что ADM-4 связывает фосфатидилсерин на отрезанном фрагменте аксона. Этот же многофункциональный белок связывает EEF-1 и увеличивает его активность как фузогена. Авторы работы полагают, что ключевая роль ADM-4 в регенерации аксона состоит именно в стабилизации активного мономерного EEF-1.

Текст: Елизавета Минина / neuronovosti.ru
Ho XY, Coakley S, Amor R, Anggono V, Hilliard MA. The metalloprotease ADM-4/ADAM17 promotes axonal repair. Sci Adv. 2022;8(11):eabm2882.