Алгоритм применения УФ-B-излучения с длиной волны 311 нм при витилиго

В последнее время отмечается рост заболеваемости витилиго. Частота его распространенности среди населения земного шара составляет 0,14–8,8%. Иными словами, этим заболеванием страдают около 40 млн человек. Витилиго возникает в любом возрасте, встречается как у мужчин, так и у женщин, обычно проявляется в возрастной группе от 10 до 30 лет у людей с темной кожей. Имеются данные об увеличении заболеваемости витилиго среди детей. При этом в 25% случаев дерматоз начинается в первые 12 лет жизни, в 50% – до 20 лет [1, 2].

Восстановление пигмента и замедление темпов его потери – основные терапевтические задачи в лечении витилиго. При средневолновом ультрафиолетовом излучении (УФИ) спектра В и длинноволновом ультрафиолетовом облучении (УФО) спектра А на коже появляются эритема и гиперпигментация. Более длительное и избыточное воздействие УФИ вызывает старение и способствует развитию на коже новообразований [3]. Восстановление естественного окрашивания кожи невозможно без функционально активных меланоцитов, что требует поиска источников образования новых пигментных клеток при витилиго. Такими источниками являются волосяные фолликулы, границы участка депигментации и единичные стволовые клетки в очаге витилиго. Наиболее важным источником пигментных клеток признаны стволовые клетки меланоцитов из ниши волосяного фолликула. Известны не только случаи репигментации за счет волосяных фолликулов, но и случаи репигментации ладоней [4]. Особый интерес представляют исследования, авторы которых указывают на возможность восстановления пигмента при различных заболеваниях кожи за счет миграции меланоцитов [5].

Если по каким-либо причинам использовать местные или системные средства не представляется возможным, а также если они недостаточно эффективны или высок риск развития побочных эффектов, в качестве метода лечения целесообразно рассмотреть фототерапию. На сегодняшний день в спектре УФИ используется широкополосное УФ-B (290–320 нм), узкополосное УФ-B-облучение (311–313 нм), эксимерный лазер 308 нм, УФ-A-1 (340–400 нм), УФ-A совместно с фотосенсибилизаторами псораленом (PUVA – Psoralen + UltraViolet A) и келлином (KUVA – Khellinum + UltraViolet A). Механизм действия разных видов излучения зависит от глубины проникновения лучей. УФ-A-лучи, проникая наиболее глубоко в дерму, способны ускорять процессы фотостарения кожи за счет распада коллагеновых волокон и стимулирования процессов апоптоза, саморазрушения клеток. УФ-B-лучи оказывают воздействие на уровне эпидермиса, обладают иммуномодулирующим, чаще супрессивным эффектом, что особенно важно при терапии иммунозависимых дерматозов. На молекулярном уровне эффекты УФИ полностью не раскрыты, но многочисленные работы говорят об эффективности этих видов фототерапии при псориазе, атопическом дерматите и витилиго [6].

В простом слепом сравнительном исследовании участвовали случайным образом отобранные 20 больных витилиго с наличием симметричных участков поражения. На участки витилиго с одной стороны наносили местное средство, содержащее супероксиддисмутазу высокой концентарции (50 000 ЕД/г), на аналогичные участки с противоположной стороны – нейтральный гель. Местное средство применяли два раза в день в течение десяти недель. Каждому пациенту на две указанные стороны три раза в неделю на протяжении десяти недель проводили УФО с длиной волны 311 нм с использованием стационарного переносного источника УФО.

Фотоиммунологический эффект УФ-лучей обусловлен глубиной проникновения. Средневолновые УФ-лучи (УФ-B) в основном воздействуют на эпидермальные кератиноциты и клетки Лангерганса, в то время как длинноволновые УФ-лучи (УФ-A) проникают в более глубокие слои кожи, воздействуя на дермальные фибробласты, дендритические клетки, эндотелиоциты и клетки воспалительного инфильтрата (Т-лимфоциты, тучные клетки, гранулоциты). Фотоиммунологическое воздействие обусловлено влиянием на продукцию медиаторов воспаления (цитокинов), обладающих противовоспалительным и иммуносупрессивным действием, экспрессию молекул на поверхности клеток, индукцию апоптоза клеток, вовлеченных в патогенез заболевания.

Механизм действия УФИ заключается в поглощении ультрафиолетовых лучей внутриклеточной ДНК. Абсорбция ультрафиолета нуклеотидами приводит к образованию фотопродуктов ДНК, в основном пиримидиновых димеров. Терапевтический эффект УФИ можно объяснить такими факторами, как иммуносупрессия, изменение экспрессии цитокинов и клеточного цикла.

Благодаря новым технологиям стало возможным использование действительно селективного электромагнитного излучения – с максимумом эмиссии при определенной длине волны, например узковолновой УФ-B-терапии с длиной волны 311 нм. Узкополосная УФ-B-терапия 311 нм в настоящее время наиболее предпочтительна, поскольку может применяться и на ограниченных участках кожи, и при обширных нарушениях пигментации. Эффективность и безопасность фототерапии зависит от фототипа кожи (ее реакции на солнечное излучение), интенсивности излучения УФ-ламп, дозы облучения и методики лечения.

Средневолновое УФИ широкого спектра осуществляется с помощью аппаратов, в которых используются УФ-лампы с длиной волны 285–350 нм, а также УФ-лампы с длиной волны 360–370 нм. При дозировке УФИ следует ориентироваться на измерение УФ-B-лучей, поскольку их активность превосходит в 500–1000 раз таковую УФ-A-лучей. Чувствительность кожи к УФ-лучам у пациентов неодинакова: у одних сначала появляется краснота, затем загар, у других – сразу загар. Имеют также значение цвет волос, глаз, наличие веснушек. Эти признаки легли в основу классификация типов кожи. УФИ в современных приборах строго контролируется и измеряется в мВт/см². Для этого существуют приборы (УФ-метры), измеряющие интенсивность излучения ламп в различных диапазонах УФИ [7]. 

Критериями исключения стали противопоказания для фототерапии, принятые в России:

• глаукома;
• катаракта;
• гипертоническая болезнь II и III стадии;
• эндокринопатии;
• диагностированные доброкачественные или злокачественные опухоли [3].

Кроме того, несмотря на имеющиеся данные о безопасном применении узкополосной терапии УФ-Б у детей старше пяти лет с диагнозом генерализованного витилиго в течение 12 месяцев три раза в неделю (в сумме не более 162 сеансов) [8], к участию в исследовании были допущены только пациенты старше 18 лет. Беременные не участвовали в исследовании, поскольку существуют данные только о лечении псориаза во время беременности УФ-B-терапией широкого спектра. Данных о применении узкополосного УФ-B 311 нм в терапии витилиго во время беременности в современной литературе найти не удалось.

 

Отсутствие контроля за интенсивностью излучения чревато неэффективностью проводимой терапии и возникновением побочных эффектов. В ряд аппаратов для фототерапии встроены датчики, фиксирующие интенсивность излучения и автоматически рассчитывающие дозу облучения. Для учета отпускаемых процедур введена специальная единица – доза облучения в Дж/см². Она зависит от интенсивности излучения и времени облучения. Существуют две методики установления режима дозирования УФ-B:

1. с определением минимальной эритемной дозы (МЭД); 
2. без определения МЭД.

В первом случае в качестве критерия начальной дозы облучения используется МЭД, то есть доза УФ-B-лучей, вызывающая на следующий день минимальное покраснение или гиперпигментацию кожи. Для определения МЭД испытательные поля облучают возрастающими дозами УФ-B-лучей.

Определив МЭД, лечение начинают с дозы на 50% меньше МЭД, и каждую последующую процедуру увеличивают на 25–50% МЭД (в зависимости от реакции кожи и переносимости лечения). 

Согласно второй методике при 1-м фототипе кожи лечение начинается с дозы 0,05 Дж/см², при 2-м и 3-м фототипах – с дозы 0,05–0,1 Дж/см² [7]. 

Максимальная длительность курса фототерапии узкополосным УФ-B, представленная в Европейских рекомендациях по лечению витилиго, не превышает одного года (200 процедур).

При работе с любыми источниками УФИ необходимо помнить, что передозировка способна привести к ожогам кожи, конъюнктивиту и кератиту. Во время процедуры оператор облучения и пациент должны использовать специальные УФ-защитные очки, поскольку кожа век не предохраняет сетчатку глаза от проникновения УФ-лучей. Руки желательно защищать перчатками, кожу лица, не предназначенную для облучения, закрывать элементами одежды. 

Чтобы оценить эффективность терапии витилиго, перед началом работы фотографировали выбранный участок кожи вместе со стандартной меткой (монетой, линейкой определенного цвета). 

Учитывая практическую сложность расчета эритемных доз в Дж/см², мы использовали методику определения МЭД по времени облучения в секундах. Для определения МЭД испытательные поля облучали 30 секунд на первом сеансе. На облученном участке оценивали появление гиперемии/покраснения или гиперпигментации кожи сразу после облучения, спустя 2–3 часа или на следующий день (до 24 часов). Обычно спустя 2–3 часа эти явления исчезали. Если после сеанса кожа оставалась без изменений, на следующий день длительность сеанса увеличивали на 50% – 45, 60 и 90 секунд соответственно. Если изменения появлялись, зафиксированное время считалось индивидуальной МЭД, рассчитанной в секундах. МЭД определяли каждый день (в данной схеме три дня). Если реакция кожи была более длительной, подбор дозы продолжали после исчезновения реакции. Отсроченный эффект УФО может возникнуть максимум в течение суток. Подобные реакции по проявлениям и механизмам аналогичны реакциям гиперчувствительности замедленного типа и идентичны МЭД. Если после третьего сеанса (90 секунд) эритемных реакций не возникало, процедуры фототерапии проводили по расписанию, представленному в таблице.

Определив МЭД, лечение начинали с дозы на 50% меньше МЭД, и каждую последующую процедуру увеличивали относительно предыдущей на 15–20 секунд. Фототерапия средневолновым излучением широкого спектра, как правило, проводится три раза в неделю. 

При проведении терапии на эритемных дозах на фоне депигментированных участков отмечались эритема и появление очагов пигментации. Из 20 пациентов у двоих были достигнуты эритемные дозы.

18 из 20 пациентов не достигли эритемной дозы и получали УФ-терапию в субэритемных дозах, то есть время облучения никогда не превышало время появления эритемы на протяжении всех десяти недель исследования. 

По окончании назначенного терапевтического курса фотографировали выбранный очаг с меткой стандартного размера и цвета. 

Результаты исследования подтвердили возможность появления репигментации при витилиго на фоне монотерапии УФО 311 нм более чем у 50% пациентов на 15-м сеансе, к концу пятой недели. При этом участки гипопигментации на тыльной поверхности кистей и стоп были менее чувствительны к терапии, чем участки витилиго на туловище или других участках рук и ног, что соответствовало опубликованным данным [9].

Данные литературы говорят о возможности получения более быстрого и клинически значимого результата при комбинации узкополосного УФ-B-излучения с наружными средствами. В качестве этих средств рекомендованы местные средства лечения, декоративный камуфляж или защита от солнца SPF (Sun Protection Factor – фактор защиты от солнца) 50+ [10].

В комбинированной терапии Европейские рекомендации допускают использование УФ-B-терапии совместно с такими активными веществами, как псевдокаталаза, витамин E, витамин C, убихинон, липоевая кислота, каталаза/супероксиддисмутаза, два растительных экстракта гингко билоба и флебодиум золотистый. Это список компонентов, официально признанных эффективными антиоксидантами. По поводу применения псевдокаталазы совместно с УФ-B существует одно описательное исследование, показавшее полную репигментацию на спине и лице у 90% пациентов с витилиго. Два других аналогичных исследования не продемонстрировали положительного результата [11]. 

В комплексном лечении витилиго в комбинации с УФ-B 311 нм три раза в неделю пациенты получали доступную в России форму супероксиддисмутазы в концентрации 50 000 ЕД/г (Витискин) в течение десяти недель. Чтобы исключить взаимодействие активного вещества и УФИ на поверхности кожи, пациентам проводили фототерапию не ранее чем через четыре часа после нанесения местного средства. В результате терапии активность заболевания существенно снизилась. У больных витилиго регистрировалось более раннее начало репигментации кожи в очагах витилиго на стороне с нанесением активного действующего вещества. Контрольная сторона с нанесением нейтрального геля (в качестве сравнения) не показала ярких положительных изменений [12]. Облучение век при витилиго не проводилось, что не исключало применения препаратов супероксиддисмутазы на коже век при тщательном избегании контакта со слизистыми глаз.

Апробированный в течение десяти недель алгоритм применения супероксиддисмутазы в концентрации 50 000 ЕД/г и узкополосной УФ-B-терапии при генерализованном витилиго продемонстрировал высокую эффективность. Этот способ можно применять более продолжительно у больных разных возрастных групп.