Догоспитальный тромболизис при инфаркте миокарда. Условия для успешного применения

Введение

Инфаркт миокарда остается одной из основных причин смерти взрослых людей в развитых странах. Для улучшения исходов лечения инфаркта миокарда с подъемом ST (ИМпST) важнейшим элементом ведения больных является организация срочной реперфузии миокарда. Максимально раннее устранение острой окклюзии крупной ветви коронарной артерии с восстановлением кровотока, бесспорно, уменьшает размер некроза. Последний в свою очередь во многом определяет риск ближайших и отдаленных осложнений, в том числе фатальных. Своевременная реперфузия при ИМпST снижает риск смерти, механических осложнений и развития фатальной аритмии (в остром периоде и при длительном наблюдении за выжившими), угрозу возникновения острой и формирования хронической сердечной недостаточности. В итоге сокращение времени от начала симптомов до успешной реперфузии признается ключевым фактором в неотложном лечении пациентов с ИМпST. Современные рекомендации по ведению таких больных в качестве приоритетного метода реперфузии предусматривают первичное чрескожное коронарное вмешательство (пЧКВ) [1, 2]. Тромболитическая терапия остается только в виде компонента фармакоинвазивного метода при невозможности своевременного пЧКВ. В рамках фармакоинвазивного подхода оптимальным представляется догоспитальный тромболизис.

Первичные ЧКВ – своевременное решение проблемы реперфузии для всех больных ИМпST?

Без сомнения, своевременная реперфузия любым из разрешенных методов гораздо важнее для исходов лечения, чем выбор одного из методов реперфузии [3]. В реальных условиях доступность пЧКВ остается ограниченной. Нередко учреждения, призванные выполнять пЧКВ, не работают в режиме «24 часа семь дней в неделю», в том числе в развитых европейских странах [4]. Предварительные данные о доступности пЧКВ в России свидетельствуют о том, что значимая доля больных, доставленных в инвазивный центр, декларирующий работу в режиме «24 часа семь дней в неделю», ожидают выполнения пЧКВ значительно дольше, чем это допускается действующими клиническими рекомендациями. Как правило, в периоде ожидания пЧКВ альтернативная реперфузия не рассматривается. Риск длительного ожидания ЧКВ по прибытии в центр для интервенций достаточно велик, если учреждение, претендующее на выполнение пЧКВ, имеет только одну рентгеноперационную [5]. Кроме того, при транспортировке больных из дома на большие расстояния или в условиях тяжелой дорожной ситуации, а также при переводе из стационара в отсутствие возможности выполнения ЧКВ задержка с ее проведением может быть весьма существенной [6].

Тромболизис при ИМпST – возможность ранней, но менее успешной реперфузии

У больных ИМпST в отсутствие возможности своевременно провести пЧКВ первоначальная и достаточно эффективная реперфузия миокарда может быть достигнута с помощью системного тромболизиса [7–10]. Многочисленные данные о жизнеспасающем потенциале тромболизиса при ИМпST были получены во второй половине прошлого века, некоторые из них задолго до появления стратегии пЧКВ. В 1994 г. в метаанализе результатов крупных исследований с участием в общей сложности свыше 58 тыс. пациентов было показано абсолютное снижение смертности у больных ИМпST, получивших тромболитик (при сравнении с пациентами, у которых тромболизис не выполнялся). В результате вмешательства удалось спасти 30 на 1000 больных, госпитализированных в первые шесть часов от начала развития симптомов, и 20 на 1000 пациентов, получивших тромболитик в течение 7–12 часов от начала возникновения симптомов. Тогда же была показана нецелесообразность введения тромболитика через 12 часов от начала ИМпST [11].

Десять лет спустя появились убедительные доказательства преимущества пЧКВ перед системным тромболизисом при ИМпST [12]. К этому времени уже было известно, что полноценное восстановление коронарного кровотока у больных с ИМпST с помощью пЧКВ достигается в 90% случаев. Это существенно выше, чем ангиографическая эффективность в 60% случаев после тромболизиса. Преимущество на уровне ангиографических результатов неизбежно трансформировалось в преимущества на уровне клинических результатов [13, 14]. Объединенный анализ 23 сравнительных исследований показал снижение смертности с 7% у получивших тромболитик до 5% у леченных с помощью пЧКВ (тогда основу вмешательства составляло даже не стентирование артерии, а банальная баллонная ангиопластика) [12].

Почему тромболизис при ИМпST все еще востребован?

Серьезными недостатками пЧКВ, актуальными и сегодня, считаются ограниченная доступность и задержка реализации вмешательства. Установлено, что задержка выполнения пЧКВ на два и более часа (относительно возможного начала лечения тромболитиком) фактически отменяет приоритетный статус пЧКВ, поскольку смертность больных при двух обсуждаемых подходах к экстренной реперфузии оказывается сходной [6, 15].

Фармакоинвазивный подход к реперфузии миокарда при ИМпST

В качестве компромисса в противостоянии пЧКВ и тромболизиса при ИМпST рассматривается так называемое фармакоинвазивное лечение. Его суть заключается в следующем. Если на начальных этапах оказания помощи пациенту с ИМпST очевидно, что пЧКВ не может быть выполнено в течение двух часов после первого контакта с медперсоналом, реализуется срочная системная тромболитическая терапия с организацией доставки пациента в лечебное учреждение, где ему проведут коронарную ангиографию и чрескожное внутрикоронарное вмешательство (ЧКВ) – либо срочное спасительное ЧКВ в отсутствие признаков реперфузии после введения тромболитика, либо отсроченное ЧКВ (в течение 3–24 часов после введения тромболитика) [1, 2]. Успешность фармакоинвазивного подхода была подтверждена результатами исследования STREAM (2014) [16]: суммарная частота смертельных исходов, случаев кардиогенного шока, застойной сердечной недостаточности или повторного инфаркта миокарда в течение 30 дней была одинаковой в группах пЧКВ и фармакоинвазивного подхода. В обеих группах при наблюдении до одного года отмечались сходные показатели общей смертности и смертности от сердечно-сосудистых причин [16]. Совершенствование навыков исполнителей, многочисленные технические новшества/улучшения на уровне расходных материалов, появившиеся в ходе эволюции пЧКВ, пока не дают оснований для «отставки» фармакоинвазивного подхода при ИМпST: через десять лет после появления данных исследования STREAM были опубликованы результаты STREAM-2, в котором у возрастных больных с ИМпST пЧКВ вновь не наблюдалось значимых преимуществ перед фармакоинвазивным подходом [17]. Дополнительной иллюстрацией сохраняющейся востребованности фармакоинвазивного подхода в этом исследовании можно считать участие в нем центров не только из РФ, Сербии и Мексики, но и из Франции, Канады и Австралии. Получается, что потребность в тромболитической терапии при ИМпST остается достаточно высокой, даже в странах с неплохой организацией помощи таким больным [18].

В целом попытки сочетать преимущества тромболитической терапии (в виде доступности и возможности быстрого применения) с преимуществами ЧКВ (в виде более надежного, визуально контролируемого, восстановления коронарного кровотока) многочисленны и разнообразны. Исследования с так называемым подготовленным (facilitated) ЧКВ, когда последнее выполнялось фактически на максимуме действия тромболитика, дали отрицательный результат [19, 20].

Если тромболизис безуспешен, то есть признаки реперфузии отсутствуют, экстренное, так называемое спасительное (rescue) ЧКВ является лучшим подходом к решению данной проблемы [21]. ЧКВ в этом случае должно быть выполнено как можно быстрее. Именно поэтому больных ИМпST, подвергнутых тромболизису, не дожидаясь результатов лечения, следует немедленно транспортировать в учреждение, где имеются условия для выполнения ЧКВ.

Стратегия ведения больных ИМпST, при которой через несколько часов после успешного тромболизиса выполняются обязательная ангиография и ЧКВ по ее результатам, вошла в рекомендации в виде фармакоинвазивного подхода. В отношении подобного подхода в отличие от подготовленной ЧКВ имеются многочисленные доказательства успешности у больных с ИМпST [22–28].

Оптимальный временной интервал от введения тромболитика до выполнения отсроченного ЧКВ окончательно не определен. Очевидно, очень ранние ЧКВ, как в случае с подготовленной ЧКВ в исследовании ASSENT-4, могут быть опасны из-за увеличения риска кровотечений и ишемических событий [19].

Тем не менее исследования отсроченных ЧКВ через два-три часа после успешного тромболизиса показали лучшие исходы лечения при сравнении с более поздней реализацией инвазивной реперфузии. В действующих рекомендательных документах сказано, что ангиографию и ЧКВ по ее результатам следует выполнить через 3–24 часа после тромболизиса [1, 2].

Таким образом, оптимальной стратегией с применением тромболизиса при ИМпST является фармакоинвазивный подход. Все действующие рекомендации по ИМпST указывают на то, что пЧКВ – предпочтительный метод реперфузии у больных ИМспST, но при наличии условий, соблюдение которых способствует реализации преимуществ пЧКВ. Среди этих условий – выполнение ЧКВ опытной командой в течение двух часов после первого контакта с медицинским персоналом. Если условия не соблюдаются, приоритет пЧКВ перед тромболизисом утрачивает силу. Поэтому, если первичное ЧКВ не может быть проведено в рекомендуемом промежутке времени, а от начала симптомов прошло не более 12 часов, в отсутствие противопоказаний следует провести тромболитическую терапию, оптимально – на догоспитальном этапе.

Догоспитальный тромболизис при ИМпST

Правильно организованная догоспитальная тромболитическая терапия при ИМпST позволяет существенно сократить время от начала возникновения симптомов до начала реперфузионного вмешательства. Этот период, как отмечалось выше, в случае тромболитической терапии имеет решающее значение для ограничения объема некроза. Кроме того, уже в рамках догоспитального тромболизиса возможна реализация мер, направленных на достижение оптимальных эффективности и безопасности тромболитической терапии. Среди таких мер – правильный выбор лекарства для тромболизиса. Догоспитальные условия, в которых выполняется тромболизис, диктуют определенные требования к удобству и простоте применения вмешательства. Возможность использовать однократный болюс лекарства, особенно в единой, фиксированной для всех больных, дозе позволяет выиграть дополнительное время и существенно снизить ошибки с дозированием лекарства. Здесь уместно напомнить, что внутривенное введение альтеплазы в ускоренном режиме, считавшееся долгое время золотым стандартом тромболитической терапии при ИМпST, фактически не пригодно для догоспитального применения, поскольку имеет существенный недостаток в виде непростого дозирования: за болюсным введением части дозы лекарства следует инфузия препарата с изменяющейся скоростью введения. Необходимость изменения скорости введения и индивидуализации дозы с учетом массы тела больного требует времени на расчеты и использования устройств, обеспечивающих точное дозирование. Такие устройства, как правило, отсутствуют у бригады скорой помощи, а при наличии требуют времени на их снаряжение и контроля за функционированием в условиях непростой транспортировки. В подобной ситуации упрощение введения тромболитика становится особенно актуальным. В поисках решения этой проблемы изменение молекулы тканевого активатора плазминогена привело к появлению препаратов с замедленным клиренсом, что позволило отказаться от внутривенной инфузии и вводить лекарство в виде болюса. Показано, что на организацию тромболизиса в виде болюса требуется на десять минут меньше, чем на организацию традиционной тромболитической терапии [29]. Оказалось, что двукратное болюсное введение ретеплазы с 30-минутным интервалом ничем не хуже ускоренного введения альтеплазы [30], а использование другого активатора плазминогена, тенектеплазы в виде уже однократного болюса, величина которого зависит от массы тела больного, не уступает по эффективности альтеплазе, вводимой в ускоренном режиме, но ассоциируется с меньшей частотой крупных кровотечений [31]. Следующим шагом на пути упрощения тромболитической терапии без угрозы потери эффективности и безопасности следует признать появление возможности использовать универсальную, а не рассчитанную по весу больного дозу тромболитика. Такая возможность была показана в небольшом российском исследовании ФРИДОМ-1 для неиммуногенной стафилокиназы (МНН – рекомбинантный белок, содержащий аминокислотную последовательность стафилокиназы), которая в прямом сравнении с дозируемой по весу тенектеплазой не уступала последней [32]. В исследовании 382 пациента с ИМпST были рандомизированы на группы введения неиммуногенной стафилокиназы (15 мг независимо от массы тела болюсно в течение 10–15 секунд) и тенектеплазы (болюсно в дозе 30–50 мг в зависимости от массы тела пациента). Признаки реперфузии, по данным электрокардиографии (ЭКГ) и ангиографии, встречались практически с идентичной частотой (ЭКГ – 80,0 и 80,1% случаев, кровоток TIMI 2–3, по данным ангиографии, – 70,0 и 70,8% случаев в группах неиммуногенной стафилокиназы и тенектеплазы соответственно). Крупные кровотечения были единичными (по одному в каждой группе), а мелкие встречались реже у получивших неиммуногенную стафилокиназу. Недавняя публикация с подробностями этого исследования была дополнена данными из реальной клинической практики – своеобразного регистра, включавшего 19 243 больных, у которых оценивали безопасность и эффективность отечественной неиммуногенной стафилокиназы [33]. Госпитальная смертность в популяции получивших лекарство не превысила 5%. ЭКГ-признаки реперфузии на 90-й минуте после тромболизиса зафиксированы у 71% больных, а кровоток TIMI-3 – у 37% (среди подвергнутых ангиографии). При этом крупные кровотечения зарегистрированы в 1,3% случаев, внутричерепные – у 92 (0,5%) больных.

Важным условием успешности догоспитального тромболизиса является преемственность лечения на догоспитальном и госпитальном этапах. Пациенты с введенным догоспитальном тромболитиком, но без достижения реперфузии могут оказаться в зоне риска, если лечебное учреждение, куда их госпитализировали, не готово к выполнению спасительного ЧКВ.

Общепризнанная обязательность ангиографии и ЧКВ после тромболитической терапии и фактор времени как основной элемент эффективной реперфузии при ИМпST делают одними из важнейших условий сохранения пользы догоспитального тромболизиса создание и рациональное использование слаженно функционирующих структур и систем по оказанию помощи больным ИМпST. Подобные структуры подразумевают координируемое взаимодействие догоспитальных служб, стационаров с возможностью и без возможности пЧКВ. Конечно, при условии постоянного объективного отслеживания задержек с транспортировкой, переводами и началом лечения.

Заключение

Тромболитическая терапия при ИМпST остается значимым реперфузионным вмешательством как минимум в рамках фармакоинвазивного подхода. Она особенно важна в областях, где транспортировка пациентов в учреждение с возможностями для ЧКВ и с невозможностью реализовать инвазивную стратегию в требуемый временной интервал занимает много времени. В такой ситуации в качестве метода начальной реперфузии предлагается использовать тромболитическую терапию, а затем пытаться выполнить ЧКВ, реализовав тем самым фармакоинвазивную стратегию. Тромболитическая терапия должна быть доступной в городах, в том числе крупных, особенно с неудачной транспортной инфраструктурой и отсутствием отлаженной «инфарктной сети». Основные аргументы для предпочтения тромболитической терапии в этих условиях – длительное время транспортировки, неотлаженные и затянутые во времени переводы больных в стационары с возможностью выполнения ЧКВ, высокая вероятность занятости ангиографической операционной. Принципиально важно во всех случаях начальной реперфузионной терапии в виде системного тромболизиса создать условия для выполнения обязательных последующих ангиографии и ЧКВ. Одним из оптимальных решений представляется догоспитальная тромболитическая терапия как начальный компонент фармакоинвазивного подхода. Для упрощения и более широкого применения догоспитальной тромболитической терапии целесообразно использовать тромболитики, предполагающие однократное болюсное введение.