Функциональные нарушения желчевыводящих путей у детей с периодической болезнью

Таблица 1. Биохимические показатели больных ПБ во время приступа и вне приступа (M ± σ)

Таблица 2. Средние показатели общего билирубина, АСТ, АЛТ и ЩФ у больных с гомозиготными, компаунд-гетерозиготными и гетерозиготными мутациями (M ± σ)

Частота моторных нарушений желчного пузыря при приступе и вне приступа ПБ

Периодическая болезнь (ПБ), или семейная средиземноморская лихорадка, которая в основном наблюдается у народов средиземноморского бассейна (армяне, евреи и арабы), до недавнего времени считалась редкой патологией. Последние годы наметилась тенденция к росту заболеваемости и расширению географии распространенности ПБ, вероятно за счет увеличения числа смешанных браков и миграции населения [1, 2].

Периодическая болезнь (синонимы: семейная средиземноморская лихорадка, армянская болезнь, пароксизмальный синдром Джейнуэя – Мозенталя, периодический перитонит, синдром Реймана, болезнь Сигала – Маму) – наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, проявляющееся периодически рецидивирующим серозитом и часто развивающимся амилоидозом. Первое упоминание о ПБ относится к 1908 г. Тогда был описан случай повторяющихся приступов лихорадки, абдоминальных болей и лейкоцитоза у 16-летней еврейской девушки [1, 2]. Сегодня, исходя из базы данных орфанных болезней [3], в мире этим заболеванием страдают свыше 100 000 пациентов [1].

В начале 1990-х гг. M. Pras и E.N. Hevi обнаружили, что ген, ответственный за развитие ПБ, локализован на коротком плече 16-й хромосомы (ген MEFV). Ген состоит из десяти экзонов и кодирует белок пирин [4]. Пирин является регулятором ответа на воспаление на уровне организации цитоскелета лейкоцитов. Кроме того, у пациентов с ПБ снижается уровень экспрессии некоторых классов генов, вовлеченных в процессы регуляции транскрипции, апоптоза, воспаления и структурного развития мышечных клеток [4]. Ген MEFV экcпрессируется в основном в нейтрофилах, эозинофилах и моноцитах, дендритных клетках, синовиальных фибробластах, но не В-лимфоцитах [2, 5]. Ключевую роль в развитии приступов ПБ играет гиперпродукция интерлейкина (ИЛ) 1-бета. Во время приступов также увеличиваются сывороточные показатели ИЛ-6, фактора некроза опухоли (ФНО) альфа, растворимых рецепторов белков 55 и 75 ФНО, растворимого рецептора ИЛ-2. Более того, вне обострения у пациентов с ПБ повышаются сывороточные уровни ИФН-гамма, экспрессия мРНК ИЛ-1-бета, ИЛ-6 и ИЛ-8 в циркулирующих лейкоцитах, что может указывать на непрерывное субклиническое воспаление [1, 5].

Клинически ПБ проявляется возникающими через определенные интервалы (дни, недели, месяцы) стереотипными приступами лихорадки, которые существенно влияют на качество жизни пациентов. Лихорадке нередко сопутствуют болевые синдромы, связанные с неспецифическим воспалением в серозных и синовиальных покровах. Самый частый из них асептический перитонит [2]. Частота и длительность приступов различны. Может наблюдаться несколько приступов в неделю длительностью до 72 часов. Подобное течение болезни ухудшает качество жизни пациентов с ПБ, иногда приводит к неоправданным оперативным вмешательствам.

Материал и методы

Нами обследовано 66 пациентов в возрасте от четырех до 18 лет (40 (61%) мальчиков и 26 (39%) девочек) с абдоминальной формой периодической болезни. Средний возраст больных составил 10,2 ± 1,0 года, средний возраст манифестации болезни – 2,9 ± 0,6 года. 39 детей находились в приступном периоде болезни, 27 – вне приступа.

Анализ сочетания мутантных аллелей показал, что чаще встречались компаунд-гетерозиготы – 26 (39,3%) больных и гомозиготы – 23 (34,8%). Самой малочисленной была подгруппа с гетерозиготными мутациями гена MEFV – 17 (25,8%) детей. Распределение по полу среди пациентов с гомозиготными мутациями было приблизительно одинаковым: 56,5% – мальчики, 43,5% – девочки. В остальных подгруппах превалировали пациенты с ПБ мужского пола: компаунд-гетерозиготы – 65,4% мальчиков и 34,6% девочек, гетерозиготы – 70,5% мальчиков и 29,4% девочек.

Всем детям с ПБ было проведено комплексное обследование с целью оценки состояния желчевыводящих путей и выявления синдрома холестаза. Данное обследование включало:

• оценку жалоб;
• сбор анамнеза;
• физикальное обследование;
• клинический анализ крови;
• биохимический анализ крови для определения показателей общего билирубина, трансаминаз, щелочной фосфатазы;
• ультразвуковое исследование (УЗИ) желчного пузыря с желчегонным завтраком, в качестве которого использовался Хофитол в дозе 3 или 5 мл в зависимости от возраста больного.

28 больным с выявленными фиксированными деформациями желчного пузыря УЗИ с желчегонным завтраком не проводили. При оценке результатов сокращения желчного пузыря на фоне применения Хофитола в качестве желчегонного завтрака учитываются значения объемного расхода выделенной желчи и времени выделения желчи [6].

Математическая обработка результатов исследования проводилась с помощью пакета программ прикладной статистики Мicrosoft Excel 2010 «Пакет анализа», Statistica 6.1, Medcalc (9.1.0.1). Уровень статистической значимости при проверке нулевой гипотезы считали соответствующим p ≤ 0,05.

Результаты и обсуждение

Пациенты с ПБ как во время приступа, так и вне его предъявляют различные жалобы со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [2, 7]. Нами была проанализирована частота таких жалоб. Самыми частыми были рвота – 33,3% случаев, разжиженный стул – 24,2%. Редко отмечались метеоризм – 1,5% случаев, изжога и снижение аппетита – 3,0%. Тошнота зафиксирована в 16,7% случаев, отрыжка и запоры – в 6,1%. Кроме того, установлено, что 20% больных в анамнезе имели оперативные вмешательства на брюшной полости.

В исследовании были определены средние уровни общего билирубина, аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и щелочной фосфатазы (ЩФ) в подгруппах детей с ПБ во время приступа и вне его (табл. 1). Средние уровни общего билирубина практически не отличались у детей с ПБ во время приступа и вне его. Средний уровень АЛТ был несколько выше в подгруппе больных вне приступа. У детей вне приступа также имели место статистически более высокие уровни АСТ и ЩФ.

Была проанализирована связь мутаций гена MEFV и уровней общего билирубина, АСТ, АЛТ и ЩФ (табл. 2). Как видим, средние показатели общего билирубина и ЩФ были практически одинаковыми в подгруппах детей с ПБ. Средние уровни АСТ и АЛТ оказались статистически выше в подгруппах гетерозигот и компаунд-гетерозигот.

При корреляционном анализе методом Спирмена выявлена прямая умеренная связь средних уровней АСТ с длительностью заболевания у всех детей с ПБ (r = 0,49; p < 0,001).

При УЗИ органов брюшной полости у 28 (42,4%) больных обнаружены фиксированные перегибы желчного пузыря. Их частота при гетерозиготных мутациях (62,5% случаев) статистически значимо превышала таковую при гомозиготных (41,7% случаев; р < 0,05) и компаунд-гетерозиготных мутациях (30,8% случаев; р < 0,05).

Из 38 детей, которым было проведено УЗИ желчного пузыря с желчегонным завтраком (Хофитол), 25 находились в периоде приступа ПБ, 13 больных – вне приступа. В качестве показателя, характеризующего функцию желчного пузыря, мы использовали минутный объем выделенной желчи. В зависимости от величины этого показателя были получены следующие данные (рисунок). Нормальная функция желчного пузыря (минутный объем выделенной желчи 0,13–0,24 мл/мин) зафиксирована у 28,0% детей с ПБ во время приступа и 15,4% больных вне приступа. Гипомоторная функция желчного пузыря определялась при минутном объеме выделенной желчи менее 0,13 мл/мин и статистически чаще встречалась у детей во время приступа ПБ (64,0%) по сравнению с детьми вне приступа (23,1%; р < 0,01). Гипермоторная функция желчного пузыря определялась при минутном объеме выделенной желчи более 0,24 мл/мин и статистически чаще регистрировалась у детей вне приступа ПБ (61,5% случаев), чем у детей во время приступа (8,0% случаев; р < 0,001).

При ПБ основным направлением терапии считается назначение колхицина. Между тем не менее важным критерием эффективности терапии ПБ у детей является купирование приступов боли в животе – ключевого признака абдоминального синдрома, нередко определяющего качество жизни пациентов [8, 9]. Для этих целей в гастроэнтерологической практике успешно используют селективные холинолитики. К препаратам данной группы относится гиосцина бутилбромид (Бускопан), характеризующийся высокой степенью аффинности, преимущественно к М3-рецепторам, локализованным в гладкомышечных клетках ЖКТ, желчного и мочевого пузыря. Препарат распределяется главным образом в мышечных клетках органов брюшной полости и малого таза, а также интрамуральных ганглиях органов брюшной полости [9].

Детям, у которых выявлены функциональные нарушения желчевыводящих путей по данным УЗИ с желчегонным завтраком, и больным с фиксированными перегибами мы проводили медикаментозную коррекцию селективным спазмолитическим препаратом Бускопан. Детям старше шести лет препарат назначали по одной таблетке три раза в сутки в течение двух недель. Всего терапию препаратом Бускопан получили 49 больных с ПБ: 28 детей – во время приступа ПБ, 21 – вне приступа. Эффективность терапии оценивали по уменьшению абдоминального болевого синдрома, болезненности в точке желчного пузыря, снижению уровней общего билирубина и ЩФ. Достоверное уменьшение болевого абдоминального синдрома отмечалось более чем в 50% случаев (p < 0,05). Уменьшение болезненности в точке желчного пузыря зафиксировано также более чем у половины больных с гипермоторными и гипомоторными дискинезиями желчного пузыря (p < 0,05). Уровни общего билирубина и ЩФ в крови достоверно снизились только у пациентов с ПБ во время приступа при гипомоторной дискинезии желчного пузыря (33,3% случаев; р < 0,05). Уровень общего билирубина достоверно уменьшился у детей вне приступа ПБ с гипермоторной дискинезией желчного пузыря – 62,5% случаев (р < 0,05). При фиксированных перегибах желчного пузыря достоверное снижение уровней общего билирубина отмечалось у больных во время и вне приступа – более 50% случаев (p < 0,05).

Заключение

Как показали результаты проведенного исследования, у детей с ПБ помимо абдоминального болевого синдрома нередко присутствуют жалобы со стороны ЖКТ (рвота, разжиженный стул), свидетельствующие о нарушении моторики. У больных, находящихся вне приступа ПБ, отмечается умеренное повышение активности АСТ и ЩФ. Длительность заболевания также коррелирует с повышением активности АСТ.

Из сказанного следует, что пациенты с ПБ, даже вне приступа, должны систематически наблюдаться у специалистов. Моторные нарушения желчевыводящих путей (гипомоторные в период приступа, сменяющиеся гипермоторными вне приступа) могут усиливать абдоминальный болевой синдром. Для успешного купирования абдоминального синдрома у детей старше шести лет в комплексе с базисной терапией колхицином может быть рекомендован препарат Бускопан в таблетированной форме.