Генетические предикторы особенностей вегетативной регуляции в условиях Крайнего Севера

Введение

Крайний Север (КС) представляет собой важную ресурсную базу промышленного развития России. На этой территории распространена практика вахтового метода работы, когда работники приезжают из других регионов страны. Однако множество природных факторов КС оказывает на организм человека ярко выраженное негативное воздействие. К неблагоприятным факторам проживания и труда относятся низкая температура воздуха, высокая скорость ветра и влажность воздуха, короткий световой день в течение большей части года, недостаток солнечной радиации, резкие перепады атмосферного давления, смена часового пояса и климатических условий в период вахты, особенности питания, длительное нахождение в закрытых помещениях. Кроме того, работа на КС сопровождается профессиональной высокоинтенсивной нагрузкой, существенно превышающей норму обычных условий труда [1]. Важнейшую роль в адаптации к таким условиям среды играет вегетативная нервная система (ВНС), обеспечивающая регуляцию работы внутренних органов и тесно связанная с психоэмоциональным состоянием. К.А. Газенкампф и соавт. выделили три синдрома вегетативных нарушений: синдром периферической вегетативной недостаточности (патология со стороны внутренних органов), ангиотрофоалгический синдром (изменения окраски и тургора кожи, отек) и психовегетативный синдром [2].

Как известно, расстройства вегетативной регуляции возникают вследствие нарушения адаптации под воздействием неблагоприятных внешних факторов, а адаптационные возможности обусловлены генетической предрасположенностью. Учитывая генетические особенности вегетативной регуляции, можно прогнозировать адаптационные возможности работника в условиях КС и планировать проведение профилактических мероприятий. Наибольший интерес в изучении генетических предикторов особенностей работы ВНС в условиях КС представляют гены, участвующие в терморегуляции, гены, связанные с особенностями метаболизма жителей КС, ген, индуцируемый гипоксией, ген, отвечающий за сосудистый тонус, гены – регуляторы психоэмоционального состояния и ген нейротрофического фактора головного мозга.

Материал и методы

Проанализированы исследования, опубликованные в российских и международных научных библиотеках eLIBRARY, PubMed, CyberLeninka. В обзор включены основополагающие публикации с 1975 г. по настоящее время.

Гены, связанные с адаптацией к низким температурам

Способность адаптироваться к изменениям условий окружающей среды, в том числе к низкой температуре, зависит от работы симпатического отдела ВНС. В адаптации человека к низкой температуре важную роль играют холодовые рецепторы. Ген TRPM8, кодирующий белок, отвечает за холодовую чувствительность организма. Некоторые мутации в этом гене связаны с фенотипическими особенностями индивида, в частности с различной чувствительностью к холоду [3]. Люди с гомозиготным генотипом GG менее чувствительны к холоду за счет уменьшения теплоотдачи с дыханием и качественных изменений в жировом обмене [4]. Известно, что чукчи, проживающие в суровых условиях КС, отличаются от представителей центральноазиатских популяций частотой аллелей и гаплотипов гена TRPM8, что может быть связано с их адаптацией к холоду [5, 6].

В адаптации к низким температурам также имеет значение ген ACTN3, кодирующий белок альфа-актинин-3. Данный белок экспрессируется в быстро сокращающихся волокнах скелетных мышц и отсутствует у 1,5 млрд человек во всем мире из-за гомозиготности по бессмысленному полиморфизму в ACTN3 (R577X). Распространенность аллели 577X возрастала по мере того, как население перемещалось на территории с более холодным климатом. В связи с этим предполагается наличие связи между дефицитом альфа-актинина-3 и лучшей переносимостью низкой температуры. Люди, у которых отсутствует альфа-актинин-3 (XX), лучше поддерживают температуру тела во время погружения в холодную воду за счет изменений в термогенезе скелетной мускулатуры.

В исследовании V.L. Wyckelsma и соавт. представлен механизм положительного отбора аллели X ACTN3 в холодном климате и подтверждена ключевая роль поперечно-полосатой мускулатуры в термогенезе во время воздействия низкой температуры [7]. Однако в исследовании Б.А. Малярчука и соавт. выявлено снижение частоты аллели 577X альфа-актинина-3 (rs1815739-T) в популяциях коренного населения (коряки, чукчи, эвены). Это опровергает утверждение о том, что в северных популяциях следует ожидать увеличения частоты данной аллели исходя из предположений некоторых авторов [8].

Вазоконстрикция и вазодилатация сосудов в результате работы гладкой мускулатуры также относятся к процессам, связанным с акклиматизацией к холоду. A. Cardona и соавт. установили, что одним из генов, участвующих в этих процессах, является PRKG1 [9]. Белки PRKG выполняют ряд важных функций: играют центральную роль в регуляции сердечно-сосудистых и нейрональных процессов, расслабляют тонус гладких мышц, предотвращают агрегацию тромбоцитов и модулируют рост клеток. Они также действуют как медиатор сигнального пути «оксид азота – циклический гуанозинмонофосфат». Достоверные данные о частоте сердечных сокращений у сибиряков отсутствуют, но известно, что воздействие низкой температуры ведет к повышению артериального давления [10]. Таким образом, эффективная регуляция работы сердечно-сосудистой системы в условиях холодного климата может рассматриваться в качестве адаптивного механизма у коренных сибиряков.

Разобщающий белок 1 (UCP1), кодируемый геном UCP1, защищает млекопитающих от переохлаждения и нарушений метаболической регуляции [11]. Данный белок участвует в высвобождении энергии в виде тепла без синтеза аденозинтрифосфата за счет разобщения окислительного фосфорилирования [12]. Следовательно, ген UCP1 также может рассматриваться как ген, отвечающий за адаптацию живых организмов к холоду.

Гены, ассоциированные с особенностями метаболизма жителей Крайнего Севера

Традиционная диета коренного населения северо-востока Азии (эскимосов, чукчей и коряков) содержит много жирных кислот, что предполагает изменения в метаболизме липидов. В исследовании Б.А. Малярчука и соавт. обнаружены новые варианты генов (ABHD6, OSPL3, NCOA2, LRP10, PTTG, 2GK2, TTN), ответственных за энергетический и липидный обмен, что, вероятно, связано с адаптацией коренного населения КС к особой северной диете и экстремальным условиям среды [13].

Ген ENPP7 кодирует выработку фермента, участвующего в переваривании жирной животной пищи. Несмотря на значительное употребление такой пищи коренными и пришлыми жителями, уровень холестерина и липопротеинов низкой плотности в крови у коренного населения ниже, чем у приезжих. Скорее всего это обусловлено генетическими особенностями коренного населения [14].

Ген, индуцируемый гипоксией

Сроки наступления, длительность и выраженность положительного эффекта адаптации обусловлены генетическими особенностями человека [15]. Одним из ключевых генов адаптации к недостатку кислорода является фактор, индуцируемый гипоксией (HIF1А). Установлено, что одноименный фактор транскрипции HIF1А активирует более 100 генов. Это опосредованно отражается на регуляции энергетического обмена, гомеостаза железа, баланса про- и антиоксидантов в клетках, активации ангиогенеза и ингибиторов апоптоза [16].

Таким образом, изучение уровня HIF1А и его генетических изменений может помочь в разработке эффективных методов лечения заболеваний, связанных с гипоксией, у работников КС.

Гены – предикторы развития заболеваний в условиях Крайнего Севера

Выявлены гены, которые могут быть связаны с наиболее частыми заболеваниями у работников КС: гены, участвующие в регуляции артериального давления и увеличивающие риск развития артериальной гипертензии (АСЕ, ADRB1, ADD1, AGT, NOS3), гены, способствующие развитию нарушений метаболизма липидов (АРО, СЕТР, LPL, FADS), гены-кандидаты инсулиннезависимого сахарного диабета (KCNJ11, PPARG) [17]. Указанные гены можно исследовать с целью определения рисков развития заболеваний, а также для проведения своевременной профилактики болезней, к которым у работников КС имеется предрасположенность.

Ген, отвечающий за вегетативную регуляцию тонуса сосудов

Ген NOS3 кодирует фермент синтазу оксида азота (СОА), способствующий образованию мощного вазодилататора NO из L-аргинина [18]. Роль оксида азота в организме многогранна. В частности, он участвует в физиологических и патологических процессах органов и систем (гипертензия, сердечная недостаточность, атеросклероз, нейродегенеративные заболевания, сахарный диабет, сепсис, тромбоз), в работе симпатического и парасимпатического отделов ВНС [19]. Оксид азота уменьшает активность симпатических ядер и увеличивает активность центральных блуждающих мотонейронов, тем самым сокращая сердечные ответы на симпатическую стимуляцию. Однако вариабельность сердечного ритма отражает регуляцию не только вегетативного баланса, но и артериального давления, сосудистого тонуса и газообмена, что помогает организму приспосабливаться к психоэмоциональным и экологическим факторам. Дисбаланс активности ВНС в ответ на воздействие факторов риска создает предпосылки развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Однонуклеотидная замена тимина цитозином (С) в гене NOS3 приводит к меньшей активности фермента СОА и сниженному синтезу NO, что увеличивает вероятность возникновения длительного коронароспазма.

Показано, что наличие даже одной аллели NOS3*С в генотипе может привести к повышенной активности симпатического отдела ВНС, а следовательно, к более частому сердечному ответу. Описан также показатель очень низкочастотной составляющей общей мощности спектра кардиоритма, который указывает на снижение функций эндотелиальной СОА, что может быть использовано в качестве предиктора риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [20].

Ген, отвечающий за психоэмоциональные нарушения

Условия КС могут негативно отражаться на психоэмоциональном состоянии работников. В литературе описана роль генов COMT G и COMT AG, HTR2А и HTR2С в развитии депрессии и повышенной тревожности [21, 22]. Полиморфизмы генов опиоидного рецептора 1 OPRM1 и OPRK1 могут быть связаны с изменением болевой чувствительности и аддиктивным поведением [23]. Кроме того, установлена связь гена OPRM1 с шизофренией, апатией и социальной ангедонией, а изменения в гене OPRK1 ассоциированы с увеличением несуицидальных самоповреждений у взрослых [24]. Таким образом, варианты данных генов можно рассматривать как предикторы развития невротических и психических расстройств у работников уже на субклиническом уровне.

Ген нейротрофического фактора головного мозга

В механизмах адаптации важную роль играют нейротрофические факторы (BDNF), которые представляют собой семейство полипептидов, участвующих в регуляции роста, развития, дифференцировки и выживания нейронов [25]. В исследованиях показано, что дисфункция нейропластичности, осуществляемая BDNF, способствует развитию нейродеструктивных и психических расстройств. Так, у пациентов с депрессией наблюдается сниженный уровень BDNF в сыворотке и гиппокампе, который восстанавливается при длительном приеме антидепрессантов [26]. Генетические и психологические тесты двух групп мужчин, работавших в различных климатических условиях, показали, что вариант Val/Val гена BDNF может свидетельствовать об оптимальной адаптации к экстремальным условиям. В то же время у мужчин с генотипом Met/Met, характеризующимся сниженным уровнем BDNF, возрастает риск возникновения депрессии в условиях северных широт. Таким образом, показана связь между полиморфизмом гена BDNF и способностью к адаптации в условиях КС [27].

Заключение

Анализ данных литературы продемонстрировал, что существует ряд генетических предикторов особенностей работы ВНС в условиях Арктики.

Качество профессиональной деятельности работников на производствах в условиях КС напрямую связано с адаптационными возможностями ВНС. Неблагоприятные условия КС создают предпосылки развития вегетативных нарушений и способствуют развитию заболеваний у работников. Исследование генов, отвечающих за вегетативную регуляцию, позволит улучшить прогнозирование возможной работы в условиях КС и спланировать проведение профилактических мероприятий. 

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.