Гормональный статус и кожа

Введение

Кожа считается самым большим органом человека. Наряду с покровной и защитной функциями она участвует в обмене питательных и биологически активных веществ, витаминов.

Кожа и подкожно-жировая клетчатка – это гормонопродуцирующая ткань, экспрессирующая ферменты, цитохром P450scc. Последний осуществляет первую ступень стероидогенеза: преобразование холестерина в прегнолон. Цитохром P450scc и его стероидные предшественники превращаются в кортикостероиды или половые гормоны [1]. В этих структурах происходит локальный синтез всех элементов гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси.

В то же время кожа является органом-мишенью для многих гормонов, включая половые стероиды – их рецепторы представлены во всех структурах дермы [2].

Четкое и сбалансированное функционирование структур дермы, зависящее от состояния организма, и в первую очередь от состояния эндокринной системы, определяет ее внешний вид и здоровье.

Изменение состояния дермы при нарушении функции желез внутренней секреции

Влияние щитовидной железы на состояние кожи обусловлено уровнем вырабатываемых ею гормонов. При повышении их уровня кожа становится нежной, чувствительной к прикосновениям, влажной, поскольку повышено потоотделение, отмечаются участки пигментации. При снижении выработки гормонов – сухой, шероховатой, бледной с желтоватым оттенком, что обусловлено недостаточностью кровоснабжения. Характерными изменениями придатков кожи (ногтей и волос) при этом являются ломкость, сухость, истончение [3].

M.K. Ahsan и соавт. (1998) обнаружили в клетках сальных желез ядерные рецепторы гормонов щитовидной железы. Повышенная их стимуляция ассоциировалась с увеличением жирности кожи и развитием акне [4], пониженная – с ее сухостью.

В плане косметического эффекта не менее важны кортикостероиды, производные коры надпочечников. При их повышенной секреции у женщин отмечается избыточный рост волос на лице, конечностях, животе, других участках тела, угревая сыпь. Андрогены играют важную роль в увеличении размера сальных желез, они, как и гормоны щитовидной железы, стимулируют выделение кожного жира в протоки сальных желез, а также пролиферацию кератиноцитов [5–8]. Именно поэтому в период полового созревания, когда в надпочечниках начинает активно синтезироваться дегидроэпиандростерона сульфат – предшественник тестостерона, у подростков значительно повышается жирность кожи [9]. Как следствие, создаются благоприятные условия для активного роста микробных патогенов, развития воспалительной реакции и появления угревой сыпи [10].

Наиболее тяжелые поражения кожи, связанные с дисбалансом андрогенов и характеризующиеся развитием акне, наблюдаются при врожденных, как правило, генетически детерминированных, обусловленных мутациями генов, кодирующих транспортеры рецепторов или рецепторы гормонов, заболеваниях [11]:

1) при синдроме поликистозных яичников;
2) сидроме Иценко – Кушинга;
3) врожденной гиперплазии коры надпочечников (CAH-синдром);
4) сочетании гиперандрогении, инсулинорезистентности и черного акантоза (HAIR-AN-синдром);
5) конституциональном гирсутизме адреналового генеза (основные проявления – себорея, глубокие гнойные угри, гирсутизм, алопеция) (SAHA-синдром);
6) акромегалии;
7) одном из вариантов течения псориатического артрита (синовит, глубокие гнойные угри, пустулез ладоней и подошв, кератодермия, остеит различной локализации) (SAPHO-синдром);
8) врожденном дистрофическом буллезном эпидермолизе, характеризующемся поражением кожи в виде гангренозной пиодермии, акне и гнойным артритом (PAPA-синдром);
9) акроцефалосиндактилии первого типа, характеризующейся мальформацией костного скелета, костными сращениями лица и черепа, мембранозными сращениями пальцев конечностей (синдром Аперта).

У 10–30% женщин в популяции отмечаются симптомы гиперандрогении (угревая болезнь, себорея и гирсутизм) [12]. Наиболее часто к акушеру-гинекологу и дерматологу пациентки обращаются с жалобами на угри обыкновенные (acne vulgaris), которые возникают вследствие нарушений баланса половых гормонов и функциональных нарушений других органов эндокринной системы.

Дегидроэпиандростерон – предшественник андростендиола и андростендиона оказывает также противовоспалительное, сосудорасширяющее действие, а у женщин в постменопаузе способствует улучшению трофических свойств слизистых оболочек, в том числе влагалища [13, 14].

Снижение синтеза гормонов роста у лиц молодого возраста приводит к увеличению выработки подкожного жира, снижению мышечной массы и тонуса как всего организма, так и кожи. Кожа становится сухой и тонкой [15].

Существенное влияние на процессы, происходящие в коже, и ее композиционный состав оказывают женские половые гормоны [2]. Рецепторы эстрогенов бета, прогестерона и андрогенов экспрессируются в кератиноцитах, фибробластах и макрофагах кожи, рецепторы эстрогенов альфа – в фибробластах кожи и макрофагах [16–20]. Их концентрация на разных участках кожи различна – наибольшее число первых обнаружено на коже лица [21].

Наличие рецепторов эстрогенов бета и альфа в меланоцитах обусловливает гиперпигментацию при повышении уровня эстрогенов, например при приеме препаратов, содержащих эстроген [22, 23].

Во время беременности происходит резкое изменение соотношения эстрогенов и прогестерона. Так, в первом триместре беременности уровень эстрадиола увеличивается в пять раз, в 39 недель – в 32 раза, при этом уровень андрогенов остается стабильным [24]. Основной источник эстрогенов во время беременности – плацента, где гормоны ароматизируются.

Во время беременности снижается уровень циркулирующего дегидроэпиандростерона, временно выполняющего гормонозаместительную функцию, что оказывает благоприятное воздействие на кожу [25, 26].

Эстрогены и андрогены выполняют антагонистические функции. Эстрогены повышают антиоксидантные свойства кожи, активируют теломеразы, оказывают противовоспалительное действие, стимулируют ангиогенез [27], андрогены, наоборот, обладают провоспалительным действием [26, 28]. С помощью различных механизмов эстрогены участвуют в регуляции пролиферации, морфогенеза, дифференциации и апоптоза клеток кожи. При этом их влияние осуществляется, как правило, через взаимодействие со специфическими внутриядерными эстрогенными рецепторами с последующей регуляцией генной транскрипции.

Роль эстрогенов в развитии акне изучена недостаточно. Половые стероиды (эстрогены и прогестерон) оказывают дозозависимое влияние на клеточный иммунитет. Повышение уровня эстрогенов и прогестерона в периовуляторный период способствует подавлению реакции гиперчувствительности замедленного типа, относительно низкий их уровень до, во время и после менструации – снижению реактивности, развитию атопического дерматита, появлению кожных высыпаний в лютеиновую фазу менструального цикла. В литературе представленный механизм описан как проявление аутоиммунного прогестерон- и эстроген-обусловленного дерматита [29], наблюдаемого во второй фазе цикла.

Задержка соли и воды вследствие повышения уровня эстрогенов приводит к отеку подкожной клетчатки, что считается одним из проявлений гормонального дисбаланса, в частности при предменструальном синдроме [30].

Эстрогены воздействуют на функционирование структур эпидермиса и дермы, в том числе сосудов, волосяных фолликулов, сальных/апокринных, эккриновых желез и меланоцитов. В значительной степени они влияют на толщину, эластичность кожи, ее гигроскопические свойства, васкуляризацию, барьерную функцию, рост волос и др. [30], предупреждают старение клеток [31].

Сокращение количества стероидов у женщин в зрелом возрасте приводит к увяданию кожи [32]. В условиях дефицита эстрогенов отмечаются сухость, снижение упругости и эластичности, толщины кожи. Это результат изменения количественных и качественных характеристик коллагеновых и эластических волокон. Указанные изменения наиболее интенсивно происходят в первые пять лет менопаузы [2, 33].

Эффект прогестерона на кожу и сальные железы остается предметом обсуждений и научных исследований. Ранее считалось, что выработка кожного жира у женщин во время менструального цикла контролируется прогестероном. Несмотря на то что гормон является конкурентным ингибитором 5-альфа-редуктазы, его супрессивное воздействие на активность сальных желез и выработку кожного жира оценивается как минимальное [34]. Эффекты прогестерона коррелируют с его уровнем (на фоне пиковых значений обостряются акне, экземы, атопический дерматит) и усиливаются в предменструальный период. В результате циклических колебаний половых стероидов снижаются иммунная и барьерная функции кожи. Как следствие, изменяется ее состояние [29].

Таким образом, кожа – это нейроэндокринный орган, обладающий гормональной и гормонопродуцирующей функциями [35]. Нарушение синтеза, изменение активности местных или центральных стероидов могут привести к развитию воспалительных, аутоиммунных и других заболеваний.

Восстановление состояния кожи

Косметические проблемы нередко являются причиной раздражительности, депрессии, социального дискомфорта, нарушения межличностных отношений, дистресса и поэтому требуют решения [12]. Лечение должно проводиться с учетом степени повреждения кожи и характера патологического процесса.

Если изменение кожного покрова обусловлено заболеваниями щитовидной железы, показан комплекс мероприятий: рациональное питание, применение методов медикаментозной и хирургической коррекции. Необходимо также соблюдение режима труда и отдыха, поскольку изменение функции щитовидной железы часто наблюдается после инфекционных заболеваний, тяжелых психологических травм, физических перегрузок. В достаточном количестве следует принимать витамины А, В₁, В₆, В₁₂, С и Е для восполнения их дефицита и профилактики такового.

Медикаментозная коррекция направлена на подавление функции щитовидной железы в случае гипертиреоза или восполнение недостатка гормонов при гипотиреозе.

Этиопатогенетическая терапия гиперандрогении предполагает применение препаратов, оказывающих антиандрогенное действие. Это в полной мере относится к комбинированным пероральным контрацептивам, более чем 50-летний опыт применения которых свидетельствует не только об их высокой эффективности в отношении предотвращения нежелательной беременности, но и о положительном влиянии на организм женщины.

Установлено, что микродозированные дроспиренон-содержащие комбинированные пероральные контрацептивные препараты оказывают гестагенное, антиандрогенное и антиминералокортикоидное действие [36, 37].

Дроспиренон (6b, 7b, 15b, 16b-диметилен-3-окси-17a-прегн-4-эне-21,17карболактон) является производным 17a-спиролактона [38, 39] и по фармакологическим свойствам максимально близок к эндогенному прогестерону. Он обладает высоким сродством с рецепторами альдостерона и низким сродством с рецепторами андрогенов и не связывается ни с глюкокортикоидными, ни с эстрогеновыми рецепторами. Принципиально важной клинической характеристикой дроспиренона считается способность нивелировать ряд побочных эффектов этинилэстрадиола при отсутствии негативных андрогензависимых побочных реакций [40].

Результаты многочисленных исследований доказали высокую контрацептивную эффективность дроспиренон-содержащих препаратов – индекс Перля 0,7, клинические испытания – их неконтрацептивные свойства: снижение задержки жидкости, улучшение состояния кожи и общего самочувствия [41, 42].

В России зарегистрированы новые комбинированные монофазные контрацептивы Видора и Видора микро. Каждая таблетка контрацептивов содержит дроспиренона/этинилэстрадиола 3 мг/30 мкг и 3 мг/20 мкг соответственно.

Антиандрогенная активность дроспиренон-содержащих препаратов обусловлена их прямым блокирующим воздействием на андрогеновые рецепторы, а также непрямым антиандрогенным действием: уменьшение синтеза андрогенов в яичниках и увеличение в крови уровня глобулина, связывающего половые стероиды.

Клиническая эффективность дроспиренон-содержащих комбинированных пероральных контрацептивов при гиперандрогенных состояниях аналогична клинической эффективности комбинированных контрацептивов, в состав которых входит гестагенный компонент ципротерона ацетат. Это было доказано результатами сравнительных исследований с участием пациенток, страдающих акне и себореей, а также с подтвержденным диагнозом «синдром поликистозных яичников» [43].

Дроспиренон также оказывает положительное влияние на показатели углеводного и липидного обмена. Препарат не нарушает толерантность к углеводам и не увеличивает уровень инсулина натощак [44].

На сегодняшний день наряду с дроспиреноном существует еще один перспективный прогестаген для пероральной контрацепции – диеногест. Препарат характеризуется высокой безопасностью, а также терапевтическим эффектом при гиперандрогении [45, 46]. Кроме того, комбинированный пероральный контрацептив, содержащий диеногест (Диециклен), хорошо контролирует менструальный цикл, обладает высокой специфичностью в отношении гестагеновых рецепторов, оказывает выраженное избирательное антипролиферативное действие на эндометрий. Диециклен обладает умеренным антигонадотропным эффектом и положительно влияет на функцию центральной нервной системы.

Контрацептивные препараты Видора, Видора микро и Диециклен проходят полный цикл производ­ства в Европе, от субстанции до вторичной упаковки, что гарантирует их качество.

Препараты Видора и Видора микро содержат помимо 21 активной таблетки семь таблеток плацебо, что важно для формирования приверженности терапии из-за необходимости непрерывного приема контрацептива.

Многообразие положительных эффектов гормональных препаратов в большей степени обусловлено их гестагенным компонентом [47]. В частности, современные контрацептивы Видора, Видора микро и Диециклен, в состав которых входят прогестагены дроспиренон и диеногест, обладают антиандрогенным эффектом. Они блокируют связывание андрогенов со специфическими рецепторами, находящимися в сально-волосяных фолликулах, и таким образом способствуют уменьшению продукции кожного жира, замедлению роста волос, уменьшению проявлений акне и восстановлению состояния кожи.

При надпочечниковой форме гиперандрогении прием контрацептивных таблеток способствует улучшению состояния кожи, поэтому перед назначением эстроген-гестагенных препаратов требуется обследование и уточнение источника повышенного уровня андрогенов.

Достижение стойкого клинического эффекта при приеме комбинированных пероральных контрацептивов с антиандрогенным компонентом возможно и при яичниковой, и при смешанной форме гиперандрогении [48].

В период постменопаузы у женщин наблюдаются гипоэстрогения и, как следствие, дегенеративные изменения эластических волокон дермы. Это приводит к снижению тонуса, углублению кожных складок и появлению морщин. Терапия препаратами эстрогенов способствует повышению содержания волокон коллагена и толщины кожи [2, 49]. Эстрогены, обладающие антиоксидантными свойствами, препятствуют старению кожи. Кроме того, они оказывают дополнительные положительные эффекты на костную ткань, сердечно-сосудистую систему и другие органы [30].

Заключение

В коже выстроена иерархическая система, которая предполагает иммунные, биохимические, гормональные взаимодействия для защиты организма от влияния факторов внешней среды и биологических факторов, а также для поддержания местного гомеостаза.

Клетки кожи содержат аппарат для производства глюкокортикоидов, андрогенов и эстрогенов либо их предшественников или альтернативно – через превращение холестерина в прегненолон и биологически активные стероиды. Примерами таких продуктов являются кортикостерон, кортизол, тестостерон, дигидротестостерон и эстрадиол. Их локальный синтез регулируется адренокортикотропным, гонадотропин-рилизинг гормонами и цитокинами [35]. Регуляторные эффекты гормонов и половых стероидов, применяемых в качестве терапевтических или профилактических мер при различных патологических процессах, оказывают положительное воздействие на организм в целом и на состояние кожи в частности.