Клинический случай тромботической тромбоцитопенической пурпуры у ребенка 11 лет

Таблица 1. Показатели гемограммы

Таблица 2. Биохимический анализ крови

Таблица 3. Общий анализ мочи

Введение

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) – тяжелая тромботическая микроангиопатия, при которой повреждаются мелкие сосуды в совокупности с гемолитической анемией, системной агрегацией тромбоцитов и их внутрисосудистой коагуляцией и которая протекает с развитием геморрагического синдрома, поражением почек (нередко осложненной острой почечной недостаточности), нервной системы и других органов.

Первая статья (автор E. Moschcowitz) с подробным описанием случая была опубликована в журнале Archives of Internal Medicine в 1925 г. В 1947 г. болезнь получила название тромботической тромбоцитопенической пурпуры [1–3]. В последующие десятилетия отечественные и зарубежные ученые изучали механизмы развития ТТП. В качестве основной причины болезни Мошковица они предложили рассматривать макромолекулы фактора фон Виллебранда, вызывающие неконтролируемую агглютинацию тромбоцитов и тромбозы [2, 4]. Позже у больных с ТТП был выявлен дефицит металлопротеазы, что способствовало уменьшению размеров мультимеров фактора фон Виллебранда [4]. Впоследствии металлопротеаза была очищена и идентифицирована как ADAMTS-13. Величина этого показателя < 5% специфична для ТТП [5, 6]. Кроме того, у взрослых пациентов с ТТП были обнаружены антитела класса иммуноглобулинов (Ig) G, ингибирующие активность данного фермента [7]. Для клинического течения ТТП характерно острое начало: заболевание развивается, как правило, внезапно, на фоне полного здоровья, имеет крайне агрессивное течение, требующее экстренной адекватной терапии, в отсутствие которой летальность может достигать 100%. Нередко возникает гриппоподобный продромальный период, затем болезнь манифестирует [8, 9].

Трудности в диагностике ТТП обусловлены наличием неспецифических клинических симптомов. В то же время исследователи выделяют классическую пентаду: тромбоцитопению, микроангиопатическую гемолитическую анемию, неврологические нарушения, поражение почек,  лихорадку [8–10]. Однако все пять симптомов присутствуют не всегда [8]. При лабораторном исследовании в гемограмме выявляются снижение уровня тромбоцитов, эритроцитов, их фрагментированные формы (шизоциты), количество лейкоцитов нормальное или незначительно увеличенное. Миелограмма показывает раздражение эритроидного и мегакариоцитарного ростков [11]. Показатели коагулограммы (протромбиновое время и активированное парциальное тромбопластиновое время) обычно нормальные или незначительно повышены. На поздних стадиях может присоединяться ДВС-синдром [11, 12]. При биохимическом исследовании крови отмечаются увеличение уровня общего билирубина за счет непрямой фракции, повышенная активность лактатдегидрогеназы (ЛДГ).

Диагностика основана на наличии вышеперечисленных клинико-лабораторных показателей. В отсутствие клинически установленных причин заболевания рекомендуется использовать первично-диагностические критерии. Речь идет о тромбоцитопении, микроангиопатической гемолитической анемии – диагностической диаде [13–15]. Особое диагностическое значение имеет повышенная активность ЛДГ в сыворотке крови [12].

Лечение ТТП кардинально отличается от лечения других тромбоваскулитов. Снижение образования микротромбов достигается на фоне применения плазмафереза с большим объемом свежезамороженной плазмы, дез­агрегантов, глюкокортикостероидов, по клиническим показаниям – трансфузии эритроцитов. Инфузии тромбоцитарной массы не показаны [10, 14]. Ослабление микроангиопатического процесса свидетельствует об успешной терапии ТТП и выражается в снижении неврологической симптоматики, улучшении функции почек, повышении уровня гемоглобина, уменьшении количества ретикулоцитов, шизоцитов, концентрации ЛДГ [8].

Клинический случай

Пациентка Р. 11 лет поступила в отделение гематологии/онкологии Республиканской детской клинической больницы 25 мая 2015 г. с жалобами на общую слабость, утомляемость, бледность, желтушность кожи, геморрагические высыпания, раздражительность.

Из анамнеза: родилась от второй беременности, протекавшей без патологии, вторых срочных родов. Масса тела при рождении – 3400 г. Развивалась в соответствии с возрастом. Привита по календарю.

Заболевание началось примерно за три недели до госпитализации со слабости, бледности и желтушности кожи, геморрагических высыпаний на нижних конечностях. При амбулаторном обследовании гемограмма показала изменения в виде снижения уровня гемоглобина и количества тромбоцитов. Пациентка была госпитализирована.

При осмотре в стационаре состояние тяжелое, обусловленное анемическим, геморрагическим, интоксикационным синдромами. Масса тела – 27 кг, рост – 133 см, уровень физического развития ниже среднего. Кожные покровы желтушные на бледном фоне, склеры бледные, геморрагические высыпания в виде петехий, экхимозов на нижних конечностях и туловище. Склеры субиктеричны. Единичные периферические лимфоузлы (шейные, подмышечные, паховые) до 0,5–1,0 см, эластической консистенции. Перкуторно над легкими коробочный оттенок легочного звука, в нижних отделах притупление. Аускультативно – дыхание жесткое, в нижних отделах ослабленное. Частота дыхательных движений – 24–26 в минуту. Область сердца визуально не изменена. Границы относительной сердечной тупости в пределах возрастной нормы. Частота сердечных сокращений – 112–120 в минуту. Артериальное давление (АД) – 110/65–140/80 мм рт. ст. Живот мягкий, безболезненный. Печень +1,0 см, край гладкий, умеренно-эластической консистенции. Селезенка у края реберной дуги. Стул оформлен. Моча светло-желтая (несколько раз отмечался темно-коричневый цвет). Нервно-психическое развитие соответствует возрасту.

Лабораторные данные представлены в табл. 1. Группа крови В (III), Rh-положительная.

Анализ крови от 2 июня 2015 г.: активность металлопероксидазы ADAMTS-13 плазмы крови – 8% уровня активности в контрольной плазме.

Анализ крови на уровень антител к фактору Н от 4 июня: 23%.

Ингибиторные антитела против ADAMTS-13 (3 июня) – результат положительный.

Анализ крови на маркеры системной красной волчанки от 4 июня:

• волчаночный антикоагулянт – слабо присутствует;
• антитела IgG к двуспиральной ДНК – 11,6 МЕ/мл (норма 0–25);
• антитела к фосфолипидам IgG – 5,85 МЕ/мл (0–10);
• антитела к фосфолипидам IgM – 3,12 МЕ/мл (0–10)
• антинуклеарные антитела (SS-A/Ro, SS-B/La, RNP70, Sm, RNP/Sm) – результат отрицательный;
• антитела к бета-2-гликопротеиду 1 IgG – 2,77 МЕ/мл (0–5);
• антитела к бета-2-гликопротеиду 1 IgМ – 1,26 МЕ/мл (0–5);
• антитела к кардиолипину IgG – 1,9 МЕ/мл (0–10);
• антитела к кардиолипину IgМ – 1 МЕ/мл (0–7).

Результаты биохимического анализа крови приведены в табл. 2.

Коагулограмма:

• 26 мая: фибриноген – 2,73 г/л, протромбиновое время (ПВ) – 26,8 с, протромбиновый индекс (ПТИ) – 54,7%, международное нормализованное отношение (МНО) – 1,55;
• 2 июня: ПТИ – 78,6%, фибриноген – 4,44 г/л, МНО – 1,31;
• 3 июня: ПТИ – 85,2%, фибриноген – 4,4 г/л, МНО – 1,24.

Проба Кумбса (прямая и непрямая) от 26 мая отрицательная.

Исследование костного мозга проведено 29 мая. В миелограмме пунктат костного мозга богат клеточными элементами. Бластных клеток – 0,8%. Гиперплазия эритроидного ростка. Мегакариоцитарный росток сужен. При обзорном осмотре препаратов – единичные мегакариоциты без отшнуровки. В составе гранулоцитарного ростка изменений нет.

Результаты общего анализа мочи приведены в табл. 3.

Анализ мочи на желчные пигменты от 29 мая – результат отрицательный.

Электрокардиограмма:

• 26 мая: ритм синусовый, тахикардия – 120 в минуту. Нормальное положение электрической оси. Неполная блокада правой ветви пучка Гиса;
• 1 июня: ритм синусовый, тахикардия, 125–130 в минуту. Вертикальное положение электрической оси сердца. Нарушение процессов реполяризации желудочков;
• 4 июня: ритм синусовый, 110 в ми­нуту. Нормальное положение электрической оси сердца. Неполная блокада правой ветви пучка Гиса;
• 8 июня: синусовый ритм, 77 в ми­нуту, нормальное положение электрической оси сердца. Вариант нормы.

Эхокардиография:

• 27 мая: размеры стенок и полостей сердца в пределах возрастной нормы. Пролапс митрального клапана – 4,2 мм (1-я степень). Межжелудочковая перегородка и межпредсердная перегородка непрерывные. Сократительная функция миокарда удовлетворительная;
• 2 июня: клапанной патологии нет. Сократительная функция миокарда не нарушена. Свободной жидкости в перикарде нет. Признаков внутрисердечного шунтирования не выявлено.

Рентгенограмма органов грудной клетки:

• 26 мая: легочные поля прозрачны. Легочный рисунок умеренно усилен в прикорневых зонах. Тени корней структурны. Синусы свободны. Тень средостения без особенностей;
• 2 июня: обогащение легочного рисунка в прикорневых и нижнесредних зонах. Структура корней нечеткая. Высокое положение диафрагмы. Синусы свободны. Талия сердца сглажена.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости:

• 26 мая: печень – на 1 см ниже реберной дуги, эхоструктура паренхимы однородная, средней эхогенности, сосудистый рисунок сохранен. Желчный пузырь нормальных размеров, деформирован, стенки уплотнены, содержимое однородное. Поджелудочная железа, селезенка, почки – в норме;
• 2 июня: печень +1 см ниже реберной дуги. Структура, эхогенность – в норме. Желчный пузырь, поджелудочная железа – в норме. Селезенка – 107 × 42 мм (норма – до 103 × 45 мм). В малом тазу незначительное количество жидкости. В плевральной полости справа – значительное количество жидкости. Заключение: плеврит справа. Спленомегалия;
• 5 июня: в брюшной полости умеренное количество свободной жидкости. Справа в плевральной полости свободная жидкость в виде анэхогенной полоски толщиной 20 мм. В малом тазу значительное количество свободной жид­кости;
• 8 июня: печень на 2 см ниже реберной дуги, контур ровный четкий, эхоструктура паренхимы однородная, эхогенность повышена, сосудистый рисунок сохранен. Желчный пузырь нормальных размеров, деформирован, стенки уплотнены, в просвете определяется гипер­эхогенное образование, дающее акустическую тень, диаметром до 30 мм (конкремент). В холедохе – гиперэхогенное образование с акустической тенью, диаметр до 20 мм (конкремент). Поджелудочная железа – контур ровный четкий, нормальных размеров, эхоструктура паренхимы однородная, эхогенность повышена. Селезенка –  в норме. Почки – контуры ровные, четкие, левая – 104 × 42 мм, правая – 106 × 41 мм. Эхоструктура паренхимы однородная, чашечно-лоханочный комплекс не расширен. В брюшной полости, малом тазу, плевральных полостях свободной жидкости нет.

Консультации врачей-специа­листов:

• отриноларинголог (26 мая) – патология не выявлена;
• окулист (29 мая): жалобы на периодические боли в глазах, головные боли. Глаза спокойные, оптические среды прозрачны. Объем движений глазных яблок не ограничен. Глазное дно: диск зрительного нерва бледно-розовый, границы четкие, сосуды без особенностей;
• невролог (29 мая): церебрастенический синдром интоксикационного генеза.

На третий день госпитализации (27 мая) у больной наблюдались фебрильная лихорадка (до 38,5 ⁰С), сопровождавшаяся ознобом, разжиженный стул, однократная рвота, периодическая боль в глазах, моча темно-коричневого цвета, повышение АД до 135–140/75 мм рт. ст. 31 мая отмечалось увеличение размеров печени (с 1 см ниже реберной дуги до 3–4 см). УЗИ показало большое количество жидкости в брюшной полости, плевральной полости и малом тазу. Боль в правой половине живота. Хирург, под наблюдением которого находилась пациентка, заподозрил перитонит. Выполнена диагностическая лапароскопия. Заключение: асцит. Показаний к экстренной операции нет.

Установлен клинический диагноз: тромботическая тромбоцитопеническая пурпура. Желчнокаменная болезнь.

Проведено лечение: свежезамороженная плазма 60,0 мл/кг/сут в течение семи дней с последующим снижением до 25,0 мл/кг/сут, Метипред 500 мг внутривенно капельно через день № 3, цефтриаксон 1 г два раза в день внутривенно, эритроцитарная масса 250,0 № 3, Квамател 10 мг два раза в сутки, Энап 2,5 мг два раза в сутки, Лазикс 20 мг при задержке диуреза. Проведен сеанс плазмафереза, инфузия Ацеллбии (ритуксимаб) 375 мг.

Состояние девочки в динамике улучшилось: лихорадка, головная боль, боль в глазах купированы. Легочно-сердечная деятельность удовлетворительная. Гемодинамика стабильна. Живот мягкий, безболезненный. Печень +1,0 см. Моча соломенно-желтого цвета.

В анализе крови отмечалось нарастание уровня тромбо­цитов, гемоглобина.

По данным УЗИ в динамике, жидкости в плевральных полостях и брюшной полости не выявлено.

Диагноз подтвержден в Национальном медицинском исследовательском центре детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева, где и продолжилось лечение. Выписана в удовлетворительном состоянии. В ходе наблюдения в течение последующих 42 месяцев рецидива болезни не зафиксировано.

Обсуждение

В ряде зарубежных работ подробно описана ТТП, преимущественно у взрослых. В то же время в отечественных периодических изданиях описаны  единичные случаи заболевания в детском возрасте. Выявление больных с этой патологией представляет серьезную проблему для практикующего врача-педиатра.

Клиническое течение болезни Мошковица в рассмотренном случае отличалось длительным продромальным периодом (госпитализация спустя три недели от начала заболевания). На третий день пребывания в стационаре наблюдалась манифестация классической картины ТТП с пентадой: тромбоцитопения, гемолитическая анемия, поражение почек, центральной нервной системы, лихорадка. Окончательный диагноз установлен благодаря комплексному обследованию, которое позволило провести верификацию и назначить адекватное лечение.

Проводимая терапия (инфузия свежезамороженной плазмы, эритроцитарной массы, применение Метипреда, впоследствии преднизолона, цефтриаксона, плазмаферез, инфузия Ацеллбии и др.) дала положительный эффект: нормализовалась температура тела, купировались геморрагический и гемолитический синдромы.

Представленное клиническое наблюдение отражает особенности клинических и лабораторных изменений при указанной патологии. Зная их, специалисты смогут своевременно диагностировать ТТП и применить адекватную терапию.

Заключение

На современном этапе тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (болезнь Мошковица) остается редким заболеванием у детей. Недостаточная информированность специалистов отражается на сроках диагностики и своевременности проведения адекватной терапии. Доступность актуальной информации в отечественных изданиях по данной нозологии для работников практического здравоохранения будет способствовать большей осведомленности и повышению качества оказания медицинской помощи детям с ТТП. 

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.