Левоноргестрелвысвобождающая внутриматочная система: лечебные эффекты и клинические преимущества

Левоноргестрелсодержащую внутриматочную систему (ЛНГ-ВМС) начали разрабатывать в 1970 г. [1]. В настоящее время устройство зарегистрировано более чем в 100 странах как средст­во контрацепции, а во многих из них – как лечебное средство при обильных менструальных кровотечениях и в качестве защиты эндометрия при менопаузальной терапии эстрогенами. Накоплены обширные данные о потенциальной эффективности ЛНГ-ВМС у женщин с наружным генитальным эндометриозом, аденомиозом, гиперплазией и раком эндометрия [2].

Устройство представляет собой Т-образный плас­тиковый рентгеноконтрастный каркас. Вокруг вертикального стержня системы расположен цилиндр с лекарственным депо, состоящим из смеси 52 мг левоноргестрела и сополимера, покрытым мембраной, регулирующей высвобождение примерно 20 мкг/сут гормона из депо в полость матки. За счет этого концентрация левоноргестрела в эндометрии составляет от 470 до 1500 нг/г. Именно поэтому все лечебные и побочные эффекты ЛНГ-ВМС обусловлены мощным прогестагеном левоноргестрелом. При локальном воздействии левоноргестрела на эндометрий уменьшаются объем менструальной кровопотери, выраженность дисменореи. Кроме того, у 20–60% женщин отмечаются аменорея или ациклические кровяные выделения [3].

Левоноргестрел высвобождается из системы в полость матки с исходной скоростью примерно 20  мкг/сут. Постепенно скорость его высвобождения снижается, достигая через шесть лет приблизительно 8,6 мкг/сут. Средняя скорость высвобождения левоноргестрела на протяжении шести лет использования составляет примерно 14,3 мкг/сут. В миометрии и маточных трубах концентрация левоноргестрела составляет от 1 до 5 нг/г. В плазме крови его уровни минимальны – 150–200 пг/мл. При этом наблюдаются индивидуальные колебания [1]. Так, уровень левоноргестрела в системном кровотоке у женщин с ановуляторными менструальными циклами сущест­венно выше, чем у пациенток, у которых зафиксирована овуляция. Примечательно, что аменорея на фоне использования ЛНГ-ВМС чаще наблюдается именно в овуляторных циклах, что подтверждает преимущественно локальное влияние левоноргестрела на эндометрий [1]. Левоноргестрел вызывает атрофию желез и децидуализацию стромы эндометрия, за счет чего эндометрий становится функционально неактивным [4, 5]. Кровеносные сосуды эндометрия фиброзируются, количество спиральных артериол уменьшается [4]. Эндометрий под влиянием высоких локальных концентраций левоноргестрела становится невосприимчивым к эстрадиолу.

В 2025 г. в России зарегистрирована внутриматочная терапевтическая система с левоноргестрелом (Донасерт® Уно, 20 мкг/24 ч) с двумя показаниями: контрацепция и лечение обильных менструальных кровотечений (ОМК).

Внутриматочная терапевтическая система Донасерт® Уно может применяться с целью контрацепции у женщин старше 18 лет в течение шести лет и сохраняет эффективность при использовании в случае ОМК (идиопатическая меноррагия) на протяжении трех лет. ЛНГ-ВМС относится к высоконадежным методам долгосрочной контрацепции и может быть установлена в качестве экстренной контрацепции [6, 7]. Частота беременности за 12 месяцев применения ЛНГ-ВМС составляет 0,1 на 100 женщин [8].

В ряде исследований индекс Перля у женщин с ЛНГ-ВМС составил от 0 до 0,1, пятилетний индекс Перля – 0,1, что сопоставимо с эффективностью трубной стерилизации [9]. Вероятность внематочной беременности при использовании ЛНГ-ВМС крайне низка – 0,02 на 100 женщин в год, что ниже аналогичного показателя у женщин, устанавливающих медьсодержащие ВМС, и женщин, не использующих контрацепцию (7,5–10,6 на 100 женщин в год) [7].

После удаления ЛНГ-ВМС эндометрий быстро возвращается к нормальному состоянию, фертильность восстанавливается: кумулятивная частота зачатия составляет 79,2% через 12 месяцев и 86,6% через 24 месяца [10].

Необходимо отметить, что в отсутствие симптомов заболевания по истечении трех лет с момента установки ВМС Донасерт® Уно по показанию ОМК систему можно использовать до шести лет. ВМС Донасерт® Уно не показана для применения у женщин старше 65 лет, поскольку исследований о ее использовании в данной возрастной группе нет [11].

У женщин с ЛНГ-ВМС уровень эстрадиола в системном кровотоке не меняется. В первый год использования ЛНГ-ВМС 45% менструальных циклов овуляторные. После года применения ЛНГ-ВМС уровни эстрадиола и прогестерона соответствуют овуляторным циклам [1, 2] даже при длительном использовании; изменений минеральной плотности костной ткани не отмечается [12].

Таким образом, функция яичников не зависит от уровня левоноргестрела в сыворотке крови, который остается стабильным между вторым и пятым годами применения ЛНГ-ВМС. Тем не менее одним из нередких побочных эффектов применения ЛНГ-ВМС является образование функциональных (фолликулярных) кист яичников, которые обнаруживаются примерно у 19% женщин с ЛНГ-ВМС. Большинство кист не требуют лечения и регрессируют самостоятельно через несколько месяцев [13, 14].

Безопасность использования ЛНГ-ВМС изучали у женщин с инсулинзависимым сахарным диабетом 1-го типа без осложнений. Установлено, что уровни гликозилированного гемоглобина, глюкозы натощак и суточная потребность в инсулине не менялись даже в первые месяцы использования ЛНГ-ВМС, когда сывороточные уровни левоноргестрела самые высокие [15].

В ряде исследований с участием женщин с ЛНГ-ВМС, установленной по показанию ОМК, анализировали уровни гемоглобина, гематокрита, тканевого активатора плазминогена (t-PA), урокиназного активатора плазминогена (u-PA), его рецептора (u-PAR), ингибиторов активаторов плазминогена (PAI-1/2), D-димера и фактора Виллебранда в крови, а также содержание t-PA, u-PA и PAI-1/2 в образцах эндо­метрия [16]. Согласно результатам, системных изменений показателей гемостаза, включая уровни фактора Виллебранда, не наблюдалось, за исключением снижения уровня u-PAR в эндометрии, что свидетельствовало об отсутствии влияния ЛНГ-ВМС на системный гемостаз. Повышения риска венозных тромбозов у женщин с ЛНГ-ВМС не зафиксировано [17].

Несмотря на очень низкие концентрации левоноргестрела в плазме крови, у некоторых женщин могут возникать побочные эффекты, такие как головная боль, масталгия, тошнота, акне, гирсутизм, отек, боль внизу живота и перепады настроения [1]. Общая частота развития подобных эффектов невелика, пик их проявления приходится на третий месяц после установки системы, затем выраженность симптомов снижается или они исчезают. Частота отказа от использования ЛНГ-ВМС из-за побочных эффектов составляет всего 6–7 случаев на 100 женщин в год [1] при условии адекватного предварительного консультирования [18].

К наиболее частым побочным эффектам и основным причинам отказа от применения ЛНГ-ВМС относят длительные, ациклические скудные кровяные выделения из влагалища в первые месяцы после установки ЛНГ-ВМС [19]. По мере увеличения периода использования устройства частота возникновения менструальных кровотечений выраженно уменьшается. К концу первого года применения значительная часть женщин достигает состояния аменореи [20]. Частота случаев удаления ЛНГ-ВМС по причине скудных кровяных выделений составляет 4,5 на 100 женщин в год [1].

Общую удовлетворенность ЛНГ-ВМС оценивали у 17 300 женщин. Желание продолжить применение ЛНГ-ВМС выразили 93, 87, 81, 75 и 65% женщин через один, два, три, четыре и пять лет после установки системы соответственно [21]. Вероятность экспульсии ЛНГ-ВМС составляет 3–6% в течение первого года применения [22].

У женщин с ЛНГ-ВМС наблюдается низкий риск развития рака эндометрия и яичников [22], а также риск возникновения рака шейки матки [23].

Лечебные преимущества ЛНГ-ВМС в основном изучены в отношении ОМК без органических причин. После установки ЛНГ-ВМС объем менструальной кровопотери снижается постепенно на 71–95% к концу первого года использования [24]. Сопоставление ЛНГ-ВМС с другими медикаментозными методами лечения ОМК показало преимущества ВМС перед нестероидными противовоспалительными средствами и транексамовой кислотой [25, 26].

В одном из исследований ЛНГ-ВМС была установлена женщинам с ОМК, ожидавшим плановую гистер­эктомию. Через шесть месяцев 64,3% женщин с ЛНГ-ВМС отменили запланированную операцию. В контрольной группе не были прооперированы 14,3% женщин [27].

ЛНГ-ВМС упоминается в отечественных клиничес­ких рекомендациях как средство контрацепции и облегчения симптомов у женщин с наружным генитальным эндометриозом и аденомиозом [28]. Сравнение клинической эффективности ЛНГ-ВМС и агониста гонадолиберина показало достоверное снижение выраженности тазовой боли в течение шести месяцев наблюдения, особенно при стадиях эндометриоза III и IV [29].

Исследования применения ЛНГ-ВМС при аденомиозе продемонстрировали выраженное снижение объема менструальной кровопотери и тяжес­ти дисменореи, а также уменьшение толщины переходной зоны между эндометрием и миометрием по данным магнитно-резонансной томографии [30].

ЛНГ-ВМС может рассматриваться как альтернатива гистерэктомии при гиперплазии и раке эндометрия. В большинстве исследований отмечались полная гистологическая регрессия гиперплазии эндометрия независимо от ее типа и формирование гипо- или атрофичного эндометрия с псевдодецидуальной реакцией стромы. Примечательно, что у пациенток с гиперплазией эндометрия с атипией ЛНГ-ВМС оказалась более эффективной терапевтической опцией, чем пероральные про­гестагены [31].

ОМК – одна из ведущих жалоб у женщин с врожденными нарушениями свертывания крови. ОМК выявляются у 74% пациенток с болезнью Виллебранда и 59% с дефицитом фактора XI [32]. Для таких пациенток ЛНГ-ВМС – высокоэффективное средство для контрацепции и терапии.

Ученые оценивали объем менструальной кровопотери, качество жизни и удовлетворенность лечением у женщин с болезнью Виллебранда, дефицитом фактора XI, другими нарушениями гемостаза и/или на фоне антикоагулянтной терапии варфарином, у которых ранее проводимое медикаментозное лечение оказалось неэффективным [33–35]. В первые недели после установки ЛНГ-ВМС у большинства пациенток отмечались скудные кровяные выделения, но в дальнейшем либо значительно снижался объем менструальных кровотечений, либо возникала аменорея, что сопровождалось повышением уровня гемогло­бина.

Перспективным представляется использование ЛНГ-ВМС у ВИЧ-инфицированных женщин, которым необходимы надежная защита от беременности и уменьшение объема менструальной кровопотери вплоть до аменореи [36].

ЛНГ-ВМС может применяться при наличии мио­матозных узлов, не деформирующих полость матки. Влияние ЛНГ-ВМС на миоматозные узлы изучали в семилетнем рандомизированном сравнительном исследовании. Как показали результаты, частота миомы матки у женщин с ЛНГ-ВМС ниже, чем у женщин с медьсодержащей ВМС [37].

Применение ЛНГ-ВМС на фоне миомы без деформации полости матки ассоциируется с сокращением объема менструальной кровопотери, повышением уровня гемоглобина и уменьшением толщины эндометрия по данным ультразвукового исследования [38, 39]. Влияние ЛНГ-ВМС на матку с миоматозными узлами ограничивается эндометрием, снижается объем менструальной кровопотери, но размеры матки или миоматозных узлов не меняются [39].

Основное преимущество ЛНГ-ВМС (Донасерт® Уно) – возможность длительного применения, что делает систему экономически эффективным, удобным и обратимым методом контрацепции без влияния на функцию яичников и минеральную плотность костной ткани. Кроме того, при ОМК в отсутствие органических причин или на фоне нарушений в системе гемостаза ЛНГ-ВМС является высокоэффективной терапией первого выбора.

Сегодня на фоне эпидемии ожирения и увеличения частоты гиперплазии эндометрия у молодых женщин, особенно с сопутствующими заболеваниями (сахарный диабет, артериальная гипертензия), ЛНГ-ВМС рассматривается не только как высоконадежный метод контрацепции и эффективного лечения ОМК, но и как средство профилактики гиперплазии и рака эндометрия. Несмотря на преимущества ЛНГ-ВМС, система не лишена риска неудач и побочных эффектов. В связи с этим особую значимость приобретает адекватное консультирование перед установкой ЛНГ-ВМС с учетом индивидуальных особеннос­тей пациентки и возможных гормонально обусловленных побочных эффектов.