Нарушение менструального цикла у девочек-подростков с ожирением

Введение

Избыточный вес и ожирение – результат формирования аномальных или чрезмерных жировых отложений, которые могут наносить вред здоровью. Об ожирении детей в возрасте 5–19 лет говорят в том случае, если соотношение массы тела и роста превышает медианное значение стандартных показателей физического развития детей более чем на два стандартных отклонения [1].

Детское ожирение приобрело характер глобальной проблемы во многих странах мира. По данным Всемирной организации здравоохранения, количество детей с избыточным весом ежегодно увеличивается. Одна из причин – неправильное питание, в частности чрезмерное употребление продуктов с избытком сахара, жира, а также промышленных добавок. В то же время уровень потребления полезных продуктов, таких как овощи и фрукты, остается недостаточным. Другой важной причиной является снижение физической активности. Современные дети мало времени уделяют активным играм и занятиям на свежем воздухе, отдавая предпочтение компьютеру, телевизору и мобильным устройствам. Кроме того, во многих школах программы по физической культуре ограниченны [1].

Не следует забывать и о генетической предрасположенности к ожирению в силу метаболических и других факторов [1].

Наконец, значение имеют социально-экономические факторы, ограничивающие возможности в отношении употребления здоровой пищи и занятий активными видами спорта.

Ожирение в детстве и подростковом возрасте у девочек существенно влияет на многие аспекты женского репродуктивного здоровья [2]. Не случайно связь между избыточной массой тела и гинекологическими нарушениями находится в центре внимания многих исследователей [3]. Ожирение коррелирует с дисфункцией менструального цикла, включая обильные менструальные кровотечения, олигоменорею, дисменорею и патологию эндометрия [4–6].

В детской популяции нейроэндокринные эффекты ожирения проявляются в более раннем наступлении полового созревания и менархе, гиперандрогении, приводящей к нерегулярным или отсутствующим менструациям, аномальным маточным кровотечениям и более высокой частоте дисменореи и предменструальных расстройств [7–9].

Гормоны лептин, инсулин и их действие на гипоталамо-гипофизарно-яичниковую связь считаются ключевыми в корреляции между детским ожирением и ранним половым развитием [10–12]. Гиперандрогения, более высокие уровни тестостерона и инсулина натощак [13], а также более низкие уровни глобулина, связывающего половые гормоны, аналогичные лабораторным результатам, наблюдаемым у пациенток с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ), также имеют место у лиц с ожирением и объясняют совпадение фенотипа у пациенток с ожирением и пациенток с СПКЯ [14]. Гинекологические осложнения ожирения можно наблюдать на протяжении всей репродуктивной жизни женщины [2].

С учетом глобальной эпидемии ожирения актуальность детального исследования данной проблемы возрастает. Для определения стратегии профилактики и лечения потенциальных нарушений репродуктивного здоровья в будущем важно изучать влияние ожирения на менструальную функцию детей.

Влияние ожирения на наступление половой зрелости

Более раннее половое созревание и наступление менархе связаны со статистически значимым увеличением риска развития ожирения, сахарного диабета 2-го типа, сердечно-сосудистой патологии в более позднем возрасте [15–18]. Эти же факторы ассоциируются с увеличением риска развития рака молочной железы после менопаузы и общей смертности [2, 15].

В долгосрочном исследовании (2018) участвовали около 1000 американских девочек. Установлено, что менструация у девочек с избыточной массой тела или ожирением на начальном этапе исследования начиналась на 0,3 года раньше, чем у девочек с нормальным весом. Вместе с тем у девочек, вес которых был ниже нормы на начальном этапе, менструация начиналась на 0,5 года позже, чем у сверстниц со стандартным весом [19].

Начало полового созревания связано с пульсирующим высвобождением гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) из нейронов гипоталамуса [20–22]. Этот процесс представляет собой результат сложной нейроэндокринной системы, регулируемой многочисленными внутренними и внешними сигналами [21]. ГнРГ стимулирует переднюю долю гипофиза к выработке лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормонов (ФСГ). Эти гормоны в свою очередь воздействуют на теку яичников и гранулезные клетки соответственно, что приводит к продуцированию андрогенов и эстрадиола яичниками [15, 21, 22].

Регуляция половой системы осуществляется через обратные связи в оси «гипоталамус – гипофиз – яичники», которые поддерживают и контролируют менструальный цикл [15, 23].

Процессы, приводящие к пульсирующему выделению ГнРГ, до конца не изучены. А. Хербисон, изучавший эти процессы у крыс, предположил, что кисспептиновые нейроны, находящиеся в дугообразном ядре, активируют нейропептиды нейрокинин В и динорфин для трансляции сигналов к нейронам ГнРГ, вызывая пульсирующую выработку гонадотропинов. Следовательно, кисспептины, будучи пептидами, закодированными в гене Kiss1, занимают центральное место в процессе управления половым развитием [23, 24].

Считается, что для начала процесса полового созревания требуется определенная «ключевая масса тела». В настоящее время активно изучаются гормон лептин, производимый жировыми клетками, его связь с половым развитием и репродукционными функциями. Лептин передает данные о пищевом статусе тела в нервную систему гипоталамуса, воздействуя на нейроны ГнРГ через активацию нейронов Kiss1. Вероятно, данный гормон действует как модулятор, а не прямой инициатор процесса полового созревания [23, 25].

В одном из исследований концентрация лептина у 77 детей (44 девочки и 33 мальчика) с избыточным весом была выше. То есть существует потенциальный нейроэндокринный механизм, объясняющий раннее начало полового созревания у таких детей [15].

В американском исследовании с участием 343 девочек анализировали состав тела, концентрацию лептина в крови и возраст начала менструации. Результаты показали инверсное соотношение между уровнем лептина и возрастом начала менархе, а также тесную связь между количеством лептина, жировыми запасами и индексом массы тела (ИМТ) [15].

В испанском исследовании с участием 22 девочек с избыточным весом до начала пубертата уровни кисспептина и лептина в крови значительно превышали аналогичные показатели у девочек с нормальным весом [26].

Дополнительные гормональные факторы, способствующие раннему началу полового созревания у девочек с избыточным весом, – усиленное превращение андрогенов в эстрогены в жировых клетках, приводящее к раннему появлению молочных желез, а также последствия гиперинсулинемии в отношении доступности половых стероидов [27, 28]. В частности, устойчивость к действию инсулина при ожирении может вызывать компенсационное увеличение уровня инсулина, в результате чего повышается доступность половых стероидов. Это происходит благодаря стимуляции выработки андрогенов яичниками и корой надпочечников, снижению производства глобулина, связывающего стероиды в печени, и усиленной активности фермента ароматазы в жировых клетках [15, 29].

Влияние ожирения на менструальный цикл

Помимо раннего начала полового созревания и менархе избыточный вес ассоциируется с нестабильными и редкими менструальными циклами, отсутствием менструации, овуляции, возникновением СПКЯ и интенсивными менструальными кровотечениями в подростковом периоде [2, 30, 31].

Избыточный вес в детстве и юности может вызвать нестабильность менструального цикла у девочек в этом возрастном диапазоне. Хотя отсутствующая овуляция типична для девочек после первой менструации, менструальные циклы становятся регулярными (от 21 до 45 дней) уже в течение первых лет [15].

Согласно данным сербского исследования (n = 835), у девочек, у которых выше ИМТ и процент жировой ткани, более вероятны непостоянные менструальные циклы и увеличенные яичники, что может указывать на потенциальное развитие СПКЯ [32].

Результаты исследования с участием 25 девочек с избыточным весом, которым была выполнена бариатрическая операция в период с 1 ноября 2006 г. по 31 декабря 2008 г., показали повышенное количество нарушений менструального цикла в этой группе. В частности, у 36% из них был диагностирован СПКЯ, у 32% – олигоменорея, 28% – меноррагия. Эти показатели значительно выше среднестатистических данных [33].

Сходство метаболических и нейроэндокринных факторов, вызывающих нарушения менструального цикла у девочек-подростков с ожирением, указывает на общие элементы с СПКЯ [14]. Патологическая основа данного явления включает в себя высокую активность ГнРГ, что стимулирует секрецию ЛГ, при этом подавляя выработку ФСГ [34]. Повышение секреции ЛГ стимулирует производство андрогенов клетками оболочки яичника. Гиперинсулинемия, которая часто сопровождается ожирением, дополнительно усиливает производство андрогенов яичниками, синтез андрогенов в надпочечниках и подавляет образование белков, связывающих половые гормоны в печени, вследствие чего усиливается гиперандрогения. Недостаток ФСГ вызывает прекращение развития фолликулов, что можно заметить по присутствию множества небольших фолликулов без явного доминирующего фолликула, а также отсутствию овуляции [35]. В лабораторных анализах пациенток с избыточным весом часто отмечаются повышенные уровни свободного и общего тестостерона, андростендиона, сниженный уровень глобулинов, связывающих половые гормоны, незначительное увеличение уровня дегидроэпиандростерона сульфата и иногда повышенное соотношение ЛГ/ФСГ [15].

Результаты исследования, в котором участвовали 74 девочки на стадии полового созревания с избыточным весом и 30 девочек с нормальным весом, продемонстрировали повышенный уровень андрогенов у девочек с ожирением. У тех, кто страдал от ожирения, в начальной фазе полового развития концентрации тестостерона были заметно выше. Кроме того, у них отмечался сниженный уровень белков, связывающих половые гормоны, что приводило к увеличению свободного тестостерона. У этих девочек уровни инсулина были повышенными. Дополнительные исследования подтвердили связь между общим процентом жировой ткани и концентрацией андрогенов [36].

Похожее исследование, в котором участвовала 91 корейская девочка в возрасте от шести до 17 лет, показало значимо повышенные концентрации свободного тестостерона и дегидроэпиандростерона сульфата у девочек с избыточным весом на этапе полового развития. Интересно, что уровни свободного тестостерона были приблизительно в два раза выше у девочек с избыточным ИМТ по сравнению с девочками с нормальной массой тела [37].

Избыточный вес ассоциируется с рядом негативных последствий как для психологического, так и для физического состояния. Речь, в частности, идет об увеличенном риске развития гиперплазии и рака эндометрия из-за продолжительного воздействия высоких уровней эстрогена на эндометрий без контролирующего действия прогестерона на фоне хронической ановуляции [38–40]. Кроме того, могут возникнуть проблемы с фертильностью, нарушения липидного спектра крови, сахарный диабет 2-го типа, гипертоническая болезнь, снизиться чувствительность к инсулину [39].

Дисменорея

Ожирение дополнительно связано с более высокими показателями дисменореи, предменструальных расстройств и обильных менструальных кровотечений [41–43], но точные механизмы этого процесса до конца не изучены.

Простагландины (ПГ). У женщин, страдающих сильной дисменореей, часто повышен уровень ПГ в эндометрии. Это сопровождается увеличенным уровнем ПГE2 в крови. Учитывая, что ПГE2 может способствовать накоплению жира, есть вероятность, что у женщин с ожирением этот процесс усиливается [15, 44].

Порог болевой чувствительности. Предполагается, что люди с избыточным весом более чувствительны к различным видам боли, например неврологической. Это может объясняться множеством факторов, таких как хроническое воспаление, нейроиммунные изменения или механическое напряжение, связанное с избыточной массой тела. Таким образом, женщины с высоким ИМТ часто имеют более выраженную реакцию на симптомы дисменореи [5, 9, 45].

Хотя эти теории предлагают разумное объяснение взаимосвязи между ожирением и дисменореей, требуются дополнительные исследования.

Взаимосвязь между ИМТ и дисменореей, по-видимому, представляет собой U-образную кривую. Таким образом, женщины с низким и высоким ИМТ сталкиваются с проблемой дисменореи чаще, чем девушки со стандартным весом.

Результаты 13-летнего исследования (n = 9671) показали, что женщины с ожирением чаще сталкиваются с постоянной дисменореей [45].

У 217 иранских женщин установлена взаимосвязь между ИМТ, объемом талии, отношением объемов талии и бедер, а также толщиной кожно-жировой складки и дисменореей [4].

Предменструальные расстройства

Повышенный ИМТ сопутствует росту риска развития предменструальных нарушений [46].

Проспективное когортное исследование с участием 6524 взрослых американок подтверждает, что высокий ИМТ в детстве ассоциируется с большим риском появления предменструальных нарушений, а именно предменструального дисфорического расстройства, а также с более выраженными предменструальными симптомами в молодости [4].

В другом американском исследовании участвовали 874 женщины. Выяснилось, что у тех, у кого ИМТ превышает 30 кг/м², вероятность столкновения с предменструальным синдромом (ПМС) в три раза выше, чем у женщин с нормальным весом. При этом выявлена положительная связь между ИМТ и частотой ПМС [47].

В десятилетнем американском исследовании наблюдали развитие ПМС у 1057 женщин. Подтверждена сильная корреляция между ИМТ и вероятностью развития ПМС. В частности, исследователи обнаружили, что на каждые 1 кг/м² увеличения ИМТ риск развития ПМС возрастает на 3%, причем такой риск значительно выше у женщин с ИМТ ≥ 27,5 кг/м² по сравнению с женщинами с ИМТ < 20,0 кг/м² [15].

Обильные менструальные кровотечения

Наконец, ожирение может быть связано с обильным менструальным кровотечением [41, 48]. Исследование с участием 121 женщины показало некоторую зависимость между ИМТ и объемом менструаций, представленным графической шкалой оценки (PBAC) в баллах. Для дополнительного анализа использовалась модель на мышах, с помощью которой оценивалось влияние избыточного веса на процесс регенерации эндометрия и продолжительность менструаций. Установлено, что у мышей, находящихся на диете с повышенным содержанием жира, восстановление эндометрия происходит медленнее по сравнению с мышами, которые получают обычную пищу. У мышей в группе с высоким содержанием жиров также отмечается более высокий уровень местных медиаторов воспаления в ткани матки после отмены прогестерона [41]. Таким образом, избыточный вес может нарушать работу эндометрия, усиливая менструальные кровотечения.

Несмотря на то что результаты исследований подтверждают воздействие ожирения на риск рака эндометрия, данных о частоте сильных менструаций у девушек с ожирением недостаточно. Вероятно, факторы, вызывающие гиперплазию эндометрия, могут стимулировать и интенсивные менструации. Речь идет о повышенной ароматизации андрогенов в эстрогены в жировой ткани, приводящей к гиперэстрогенному состоянию, стимулирующему рост эндометрия, и выработке адипокинов жировой тканью, способствующей возникновению провоспалительного состояния [15, 48, 50].

Заключение

Многочисленные исследования показывают, что дети с ожирением имеют высокий риск предменструальных нарушений, раннего наступления полового созревания и нарушения менструального цикла, включая дисменорею, интенсивные менструации, отсутствие овуляции. Ключевую роль в этих процессах играет гормон лептин, который производится в жировых клетках организма. Он активно передает информацию о пищевом статусе тела в гипоталамус, воздействуя на нейроны, регулирующие ГнРГ через активацию нейронов Kiss1. Лептин может служить модулятором, стимулируя или задерживая половое развитие, исходя из пищевого статуса организма. Это особенно актуально для детей с избыточным весом, у которых уровни лептина обычно повышены.

Кроме того, у девочек с ожирением часто наблюдается усиленное превращение андрогенов в эстрогены в жировых клетках. Подобный процесс может привести к развитию гиперэстрогенного состояния, которое в свою очередь стимулирует рост эндометрия и вызывает раннее появление молочных желез. Одновременно с этим гиперинсулинемия, часто сопровождающая ожирение, способна увеличивать доступность половых стероидов, стимулируя выработку андрогенов. Возрастает активность ГнРГ, что стимулирует секрецию ЛГ и подавляет секрецию ФСГ. Как следствие – ановуляция и дисменорея.

Определенную роль в развитии дисменореи играют простагландины. Высокие уровни этих веществ в эндометрии могут вызывать сильные боли. Предполагается, что люди с избыточным весом более чувствительны к боли из-за сложного взаимодействия факторов, таких как системное воспаление и нейроиммунные реакции.