Муколитическая терапия: рациональный выбор

Таблица 1. Классификация муколитических препаратов по их влиянию на бронхиальную секрецию (по [7] в модификации)

В ответ на воздействие повреждающего инфекционного или неинфекционного агента первой реакцией слизистой трахеобронхиального дерева является развитие воспалительной реакции с гиперсекрецией слизи. Одним из постоянных признаков воспалительных заболеваний органов дыхания является кашель, направленный на защиту и восстановление проходимости трахеобронхиальной системы путем удаления секрета [1]. Эффективность дренажной функции трахеобронхиального дерева во многом предопределяется количеством и реологическими свойствами мокроты (вязкость, эластичность, адгезивность), которые могут быть улучшены при использовании отхаркивающих и муколитических средств [2, 3].

Использование отхаркивающих средств (экспекторантов), преимущественно препаратов на основе лекарственных растений, не всегда оправданно вследствие их непродолжительного действия (необходимы приемы малых доз каждые два-три часа). Повышение их разовой дозы вызывает диспепсические расстройства (тошноту, реже рвоту и понос), а увеличение объема мокроты приводит к значительному нарушению дренажной функции легких [4].

Муколитическая (секретолитическая) терапия направлена на торможение образования бронхиального секрета, разжижение, регидратацию мокроты и стимуляцию ее выведения из просвета трахеобронхиального дерева. Муколитики являются основной составляющей в комплексной терапии хронических бронхолегочных заболеваний [5, 6].

Муколитические средства (N-ацетилцистеин, бромгексин, амброксол, карбоцистеин, эрдостеин и гвайфенезин) воздействуют на гель-фазу бронхиального секрета и эффективно разжижают мокроту, не увеличивая существенно ее количество [4]. Механизм действия отдельных представителей муколитиков различен, поэтому они обладают разной эффективностью (табл. 1).

По своему происхождению муколитические препараты подразделяются на две группы:

• синтетические (бромгексин, амброксол, ацетилцистеин, карбоцистеин, месна и эрдостеин);
• природного происхождения:
• ферменты (трипсин, химотрипсин, панкипсин, рибонуклеаза, дезоксирибонуклеаза, эластолин, карипазин);
• растительные средства, которые наряду с муколитическим оказывают и отхаркивающее действие [8].

Некоторые из муколитических препаратов имеют несколько лекарственных форм, обеспечивающих различные способы доставки лекарственного вещества (ингаляционный, пероральный, инъекционный, эндобронхиальный), что чрезвычайно важно в комплексной терапии болезней органов дыхания.

N-ацетилцистеин (ацетилцистеин, АЦЦ, муконекс, флуимуцил и др.) является активным муколитическим препаратом. Механизм его действия основан на разрыве дисульфидных связей кислых мукополисахаридов мокроты, что способствует уменьшению вязкости слизи [9]. Препарат также способствует разжижению гноя и тем самым повышает его эвакуацию из дыхательных путей [4, 10]. N-ацетилцистеин увеличивает секрецию менее вязких сиаломуцинов и альвеолярного сурфактанта альвеолоцитами II типа, усиливает двигательную активность ресничек за счет снижения вязкости мокроты, способен повышать противовирусный иммунитет [11]. Помимо этого, N-ацетилцистеин способствует синтезу глутатиона – главного атиоксиданта организма, что усиливает защиту клеток от повреждающего воздействия свободнорадикального окисления, свойственного интенсивной воспалительной реакции [12, 13].

При использовании N-ацетилцистеина необходимо учитывать возможную опасность развития бронхоспазма, а также снижение продукции лизоцима и секреторного иммуноглобулина А (IgА) [4]. Длительное лечение препаратом вызывает подавление деятельности реснитчатых клеток [13]. Прием N-ацетилцистеина противопоказан при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, при беременности и кормлении грудью [14].

Муколитики-мукорегуляторы (карбоцистеин) и вазициноиды (бромгексин и амброксол) не вызывают констрикцию бронхов.

Бромгексин (Бисолвон, Солвин, Флегамин и др.) – синтетическое производное алкалоида вазицина. Бромгексин является одним из первых синтетических муколитических препаратов и уже несколько десятилетий широко используется при лечении заболеваний дыхательных путей. При приеме внутрь бромгексин, в организме превращающийся в активный метаболит – амброксол, оказывает отхаркивающее и муколитическое действие.

Фармакодинамические эффекты бромгексина менее выражены, чем амброксола [4]. Механизм муколитического действия препарата связан с деполимеризацией и разрушением кислых мукопротеинов и мукополисахаридных полимерных молекул отделяемого бронхов, что приводит к уменьшению его вязкости [15]. Важной является также способность бромгексина восстанавливать мукоцилиарный клиренс за счет стимуляции синтеза альвеолоцитами II типа эндогенного сурфактанта [5]. Помимо этого, препарат стимулирует синтез нейтральных полисахаридов и высвобождение лизосомальных ферментов [7], способствует выделению мокроты из дыхательных путей, повышая активность реснитчатого эпителия бронхов [16], и обладает слабым противокашлевым действием [2].

Из побочных эффектов обращают на себя внимание наблюдаемые достаточно редко желудочно-кишечные расстройства и кожные реакции. Бромгексин не рекомендуется беременным женщинам и кормящим матерям [14, 17].

Второй представитель вазициноидов амброксол (Амбробене, Амброгексал, Амбросан, Бронхопронт, Лазолван, Медокс, Флавамед, Халиксол и др.) относится к муколитическим средствам нового поколения. Амброксол вызывает деполимеризацию мукопротеинов и мукополисахаридов, оказывая муколитическое действие. Препарат активирует движения ресничек мерцательного эпителия, оказывая секретомоторное действие и восстанавливая мукоцилиарный транспорт [4, 16]. Амброксол способен повышать синтез сурфактанта и тормозит его распад под воздействием неблагоприятных факторов [18, 19].

У препарата выявлено противовоспалительное действие за счет ингибирования хемотаксиса нейтрофилов и подавления продукции противовоспалительных цитоксинов (интерлейкин-1, фактор некроза опухоли), а также противоотечное и антиоксидантное действие [12, 20]. Амброксол, подавляя продукцию противовоспалительных цитоксинов О₂–активиро-ванными нейтрофилами, предотвращает накопление гипохлорной кислоты в нейтрофилах [21]. Препарат усиливает естественную защиту легких, активируя тканевые макрофаги и повышая продукцию секреторного IgA [22]. Амброксол не обладает тератогенным действием, в связи с чем может быть использован у беременных женщин и детей, в частности для профилактики и лечения респираторного дистресс-синдрома [23].

Побочные явления при использовании амброксола наблюдаются редко и проявляются в виде тошноты, болей в животе, аллергических реакций, сухости во рту и носоглотке. Препарат не применяется совместно с противокашлевыми средствами, так как это способствует скоплению бронхиального секрета в дыхательных путях [1].

При воспалительных заболеваниях дыхательных путей часто применяют комбинированные препараты, в том числе в сочетании с антибиотиками. При одновременном назначении муколитиков и антибиотиков необходимо учитывать их совместимость: бромгексин и амброксол увеличивают проникновение (пенетрацию) антимикробных средств в бронхиальный секрет и слизистую оболочку бронхов (в первую очередь это касается амоксициллина, ампициллина, цефазолина, цефуроксима, эритромицина, доксициклина и сульфаниламидов) [17]. В ряде работ показано повышение концентраций антибиотиков различных групп (пенициллинов, цефалоспоринов, макролидов, тетрациклинов и фторхинолонов) в альвеолах и слизистой оболочке бронхов под влиянием амброксола [24, 25]. Это может быть существенным фактором, влияющим на эффективность и продолжительность антибактериальной терапии при инфекциях дыхательных путей.

Карбоцистеин (Бронхобос, Либексин Муко, Мукодин, Флуифорт (карбоцистеина лизиновая соль), Флюдитек и др.) является представителем муколитиков–мукорегуляторов. Карбоцистеин активирует сиаловую трансферазу бокаловидных клеток слизистой оболочки бронхов, под влиянием которой замедляется продукция кислых муцинов, участвующих в организации бронхиального секрета, и, как следствие, способствует улучшению его вязкости и эластичности [26]. Препарат также восстанавливает нарушенную секрецию IgA, нормализует и стимулирует секрецию глутатиона в эпителиальных клетках слизистых желез, обладает выраженной противовоспалительной и иммуномодулирующей активностью [2, 7].

Учитывая существующие данные о способности карбоцистеина повышать активность регенерации слизистой оболочки бронхов и уменьшать число бокаловидных клеток, особенно в терминальных бронхах, потенцировать деятельность реснитчатых клеток при хроническом характере воспалительного процесса в трахеобронхиальном дереве, возможно совместное применение амброксола и карбоцистеина [8, 26].

В числе возможных побочных эффектов карбоцистеина можно выделить тошноту, нарушения стула, боль в эпигастрии и аллергические реакции. Карбоцистеин нецелесообразно сочетать с противокашлевыми препаратами, не рекомендуется применять беременным женщинам и кормящим матерям [2, 14].

Эрдостеин (Erdosteine) – новый муколитический препарат, является производным гомоцистеина, обладает муколитическими и антиоксидантными свойствами, а также умеренным противокашлевым действием. В отличие от ацетилцистеина он снижает образование активных форм кислорода [27]. Эрдостеин препятствует адгезии бактерий к слизистой оболочке респираторного тракта за счет того, что сульфгидрильные группы его активных метаболитов разрушают дисульфидные связи в молекуле белка, входящего в состав бактериальной клетки [28]. Эрдостеин также препятствует угнетению синтеза α₁–антитрипсина и увеличивает концентрацию IgA в слизистой оболочке у больных с обструктивными заболеваниями дыхательных путей [29].

Одновременное назначение эрдостеина и амоксициллина у больных с инфекционным обострением хронического бронхита приводило к повышению концентрации антибиотика в мокроте, уменьшению ее вязкости и более быстрому исчезновению клинических симптомов по сравнению с амброксолом и плацебо [30].

Эрдостеин не оказывает повреждающего действия на желудочно-кишечный тракт, при почечной недостаточности и нарушении функции печени возможна кумуляция метаболитов препарата в организме [27].

Гвайфенезин (Джосет, Туссин и др.) является дериватом гваякола (о-метоксифенола). Гвайфенезин по своим характеристикам занимает промежуточное положение между отхаркивающими и муколитическими препаратами. Он стимулирует секрецию слизи и снижает ее вязкость [15]. В отличие от отхаркивающих средств рефлекторного и резорбтивного действия, фармакологический эффект гвайфенезина основан на уменьшении поверхностного натяжения и прилипания (адгезии) мокроты к слизистой бронхов за счет деполимеризации кислых мукополисахаридов слизи, что снижает ее вязкость и облегчает эвакуацию из дыхательных путей [31]. Способность увеличивать секрецию слизи (хотя и менее вязкую) сближает гвайфенезин с отхаркивающими препаратами [32].

Побочных действий у гвайфенезина не отмечено, однако при его приеме возможно окрашивание мочи в розовый цвет. Препарат противопоказан при повышенной чувствительности к препарату, беременным и кормящим женщинам, детям до 3 лет. Гвайфенезин следует с осторожностью назначать при язве желудка [14, 32].

Гвайфенезин целесообразно сочетать со средствами, разжижающими мокроту. Он входит в состав таких комбинированных препаратов от кашля, как Аскорил, Гексапневмин, Калмилин от кашля и простуды, Колдрекс бронхо, Протиазин экспекторант, Пульмотин, Робитуссин, Стоптуссин, Синетос, Туссин плюс, и также встречается в составе комбинированных препаратов с фенилпропаноламином (симпатомиметик), теофиллином (ингибитор фосфодиэстеразы), кодеином (наркотический анальгетик), фенилэфрином (α-адреностимулятор), псевдоэфедрином (симпатомиметик) [14].

Протеолитические ферменты (трипсин, химотрипсин, РНКаза) уменьшают как вязкость, так и эластичность мокроты, обладают противоотечным и противовоспалительным действием. Однако эти препараты практически не применяются в пульмонологии в связи с возможным повреждением легочного матрикса и риском развития таких побочных эффектов, как бронхоспазм, кровохарканье и аллергические реакции, особенно в детской практике. Исключение составляет рекомбинантная aДНКаза, которую назначают больным с муковисцидозом [4].

Комбинированные препараты применяются в качестве симптоматической терапии при острых и хронических воспалительных заболеваниях дыхательных путей. За счет бронхолитического и противовоспалительного действия при приеме этих препаратов купируется сухой, навязчивый кашель, а благодаря отхаркивающему и муколитическому эффектам происходят трансформация его во влажный и санация респираторного тракта.

Некоторые комбинированные препараты содержат противокашлевой препарат (Стоптуссин, Гексапневмин, Лорейн), бронхолитик (аскорил, солутан), жаропонижающие и/или антибактериальные средства (Гексапневмин, Лорейн). Эти препараты следует назначать только по строгим показаниям, поскольку в некоторых из них содержатся противоположные по своему действию медикаментозные средства или субоптимальные дозы действующих веществ, что снижает их эффективность. Но имеются и вполне оправданные комбинации лекарственных средств (например, Аскорил экспекторант, в состав которого входят гвайфенезин, бромгексин и сальбутамол) [33].

Таким образом, выбор того или иного муколитического средства или их сочетаний в комплексной терапии воспалительных заболеваний органов дыхания, которые сопровождаются продуктивным кашлем, должен быть строго индивидуальным и при этом следует учитывать механизм фармакологического действия лекарственного препарата, фазу и характер патологического процесса, возраст больного и наличие сопутствующей патологии. Одновременный прием противокашлевых и муколитических препаратов нежелателен, но положительный эффект можно получить при использовании муколитиков смешанного действия с противокашлевыми свойствами (эрдостеин). При остром бронхите и пневмонии со скудной мокротой возможно сочетание отхаркивающих препаратов и муколитиков или оправдано назначение гвайфенезина, обладающего как отхаркивающим, так и муколитическим действием. При заболеваниях органов дыхания с острым и затяжным течением, сопровождающихся кашлем с обильной слизистой мокротой, препаратом выбора можно считать карбоцистеин (мукорегулятор), а с вязкой и (или) гнойной мокротой – амброксол. У детей препаратами выбора являются также амброксол и карбоцистеин, в сбалансированной комбинации которых препараты взаимодополняют действие друг друга, облегчая кашель и способствуя быстрому восстановлению слизистой оболочки дыхательных путей. При хронической патологии органов дыхания в качестве поддерживающей терапии на длительный период назначается N-ацетилцистеин. При острых заболеваниях органов дыхания и обострении хронических воспалительных заболеваний легких возможно сочетание муколитических средств с отхаркивающими препаратами, однако эффективность последних при хронической патологии респираторного тракта низкая, что связано с наличием необратимых структурных изменений бронхиального эпителия.