Нефропротективное влияние коррекции инсулинорезистентности у больных с хронической болезнью почек

Таблица 1. Клиническая характеристика больных, включенных в исследование

Таблица 2. Динамика исследуемых показателей в группах через 6 месяцев терапии

Рис. Изменение показателей почечного процесса и инсулинорезистентности (индекс НОМА) в группах через 6 месяцев терапии

Инсулинорезистентность является центральным звеном в генезе метаболического синдрома и непосредственно связана с метаболическими факторами риска хронической болезни почек (ХБП) – абдоминальным типом ожирения, низким уровнем липопротеинов высокой плотности, гипертриглицеридемией и артериальной гипертензией. В серии работ, выполненных в нашем центре, показано, что поражение почек у больных с метаболическим синдромом проходит ряд последовательных стадий: гиперфильтрации, которая является самым ранним и обратимым признаком ХБП у больных с метаболическим синдромом, нормофильтрации с последующим прогрессирующим снижением фильтрационной функции [1]. Кроме этого, было установлено, что у больных с хроническими иммуновоспалительными заболеваниями почек и метаболическим синдромом ранняя стадия почечной болезни также характеризуется состоянием гиперфильтрации с последующим более быстрым снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и развитием хронической почечной недостаточности (в отличие от больных без периферической инсулинорезистентности) [2, 3]. На основании полученных данных о влиянии периферической инсулинорезистентности на развитие и прогрессирование ХБП мы предположили потенциальное положительное действие терапии, направленной на снижение инсулинорезистентности, в отношении функции почек. Нами было проведено исследование с целью оценки влияния фармакологической коррекции инсулинорезистентности (метформин в комбинации с сулодексидом) на показатели почечной дисфункции, а также воспалительные и метаболические факторы сосудистого и почечного повреждения.

Материалы и методы

В исследование вошло 35 больных (18 женщин, 17 мужчин, средний возраст 50,8 ± 12,4 лет) хроническими гломерулонефритами и хроническими тубулоинтерстициальными нефритами, ХБП 1–3-й стадии, которые наблюдались в Клинике нефрологии, терапии и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева (УКБ № 3 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова) и Городской клинической больнице № 24 г. Москвы в период 2009–2011 гг. Критериями включения в исследование были:

• наличие хронических латентных иммуновоспалительных заболеваний почек;
• ХБП 1–3-й стадии;
• протеинурия менее 3 г/л и/или отсутствие нефротического синдрома;
• наличие у больных инсулинорезистентности.

Среди критериев исключения следует указать:

• ХБП 3–5-й стадии, сахарный диабет 1 и 2 типа;
• протеинурия более 3 г/л и/или нефротический синдром;
• иммуносупрессивная терапия, проводимая менее чем за 6 месяцев до включения в исследование;
• поражение почек при системных и онкологических заболеваниях.

В группе стандартной нефропротективной терапии и в группах, получавших сулодексид и комбинированную терапию (метформин и сулодексид), проводилось обследование в начале исследования, через 3 и 6 месяцев терапии в указанных режимах. Обследование включало измерение окружности талии, индекса массы тела, систолического и диастолического артериального давления; биохимической анализ крови с определением креатинина, глюкозы, концентрации триглицеридов и липопротеинов высокой плотности; гормональное исследование (концентрация иммунореактивного инсулина, С-пептида, адипонектина), иммунологическое исследование (определение уровня С-реактивного белка в сыворотке, концентрации ингибитора активатора плазминогена 1 типа в плазме); оценка суточной экскреции белка с мочой методом турбодиметрии. Забор крови для исследований выполнялся натощак, после 10-часового периода голодания. Ранее проводимая терапия перед забором крови для исследования не отменялась.

Расчетные методы включали определение скорости клубочковой фильтрации по формуле Кокрофта – Голта (СКФ) без стандартизации на площадь поверхности и с учетом стандартной площади поверхности тела (рСКФ). Для оценки степени инсулинорезистентности был использован индекс НОМА (Homeostasis Model Assessment) – математическая модель гомеостаза для расчета инсулинорезистентности по формуле, разработанной D. Matthews [4]: инсулин сыворотки натощак (мкЕд/мл) × глюкоза сыворотки натощак (ммоль/л) ÷ 22,5. Наличие периферической инсулинорезистентности определялось как значение индекса НОМА > 2,5.

После первичного обследования, выполненного в соответствии с протоколом, были сформированы три группы больных. Группы пациентов были сопоставимы (p < 0,05) по возрасту, полу, исходному уровню СКФ/рCКФ, индексу НОМА, основным оцениваемым параметрам и структуре стандартной терапии. Клинические данные больных в группах представлены в таблице 1.

Группа 1 (больные, получающие стандартную нефропротективную терапию). В группу вошли 12 больных, из них 42% мужчин (n = 5), 58% женщин (n = 7), в возрасте от 26 до 69 лет, 75% которых составили больные с хроническим гломерулонефритом (n = 9). У 3 больных была выполнена морфологическая верификация варианта хронического гломерулонефрита: 8% – ФСГС (n = 1), 16% – мезангиопролиферативный гломерулонефрит (n = 2). Хронический тубулоинтерстициальный нефрит (уратной и лекарственной этиологии) был диагностирован у 25% (n = 3) больных. В зависимости от стадии ХБП больные распределились следующим образом: 1-я стадия – 42% больных (n = 5), 2-я стадия – 17% (n = 2), 3-я стадия – 42% больных (n = 5). Абдоминальное ожирение присутствовало у 100% больных (n = 12), избыточная масса тела была выявлена у 33% (n = 4), ожирение – у 58% больных (n = 7), периферическая инсулинорезистентность – у 66% (n = 8), гипертриглицеридемия – у 75% больных (n = 9), снижение липопротеинов высокой плотности – у 67% (n = 8), артериальная гипертензия присутствовала у 100% больных (n = 12). Проводимая терапия: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента – 45%, блокаторы рецепторов к ангиотензину-II – 18%, статины – 31%.

Группа 2 (больные, получающие сулодексид в дополнение к стандартной терапии). В группу были включены 12 больных, 50% женщин (n = 6), 50% мужчин (n = 6), в возрасте от 28 до 67 лет, из них 75% составили больные с хроническим гломерулонефритом (n = 9), 25% больных с мезангиопролиферативным вариантом нефрита (n = 3). В группу также вошли 25% больных (n = 3) с хроническим тубулоинтерстициальным нефритом (химической и уратной этиологии). У 8% больных (n = 1) была 1-я стадия ХБП, у 50% больных (n = 6) – 2-я стадия, у 41% больных (n = 5) – 3-я стадия. Абдоминальное ожирение присутствовало у 92% больных (n = 12), избыточная масса тела была выявлена у 42% (n = 5) больных, ожирение – у 34% (n = 4), инсулинорезистентность – у 50% (n = 6), гипертриглицеридемия – у 84% больных (n = 10), снижение липопротеинов высокой плотности – у 75% (n = 9), артериальной гипертензией страдали 100% больных (n = 12). Проводимая терапия: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента – 60%, блокаторы рецепторов к ангиотензину-II – 15%, статины – 36%.

Группа 3 (больные, получающие комбинацию метформина и сулодексида в дополнение к стандартной терапии). Группа включала 11 больных, 45% мужчин (n = 5) и 55% женщин (n = 6), в возрасте от 28 до 69 лет, из них 73% больных с хроническим гломерулонефритом (n = 8), 2 больным была выполнена морфологическая верификация варианта хронического гломерулонефрита: 8% – мезангиопролиферативный вариант хронического гломерулонефрита (n = 1), 8% – фокальный сегментарный гломерулосклероз (n = 1). Хронический тубулоинтерстициальный нефрит (уратной и лекарственной этиологии) – 27% больных (n = 3). В зависимости от стадии ХБП пациенты распределись следующим образом: 1-я стадия – 25% больных (n = 3), 2-я стадия – 25% (n = 3), 3-я стадия – 45% больных (n = 56). Абдоминальное ожирение выявлено у 91% больных (n = 10), избыточная масса тела – у 45% больных (n = 5), ожирение – у 63% (n = 7), инсулинорезистентность – у 81% (n = 9), гипертриглицеридемия – у 82% больных (n = 9), снижение уровня липопротеинов высокой плотности – у 73% (n = 8), артериальная гипертензия присутствовала у 100% больных (n = 11). Проводимая терапия: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента – 45%, блокаторы рецепторов к ангиотензину-II – 27%, статины – 36%.

Всем больным, включенным в исследование, были даны рекомендации относительно диеты и режима физической активности. Сулодексид назначался в дозе 600 липопротеинлипазных единиц в виде внутримышечных инъекций (10 раз), с последующим переходом на прием препарата в виде капсул в дозе 500 липопротеинлипазных единиц в сутки. Метформин в комбинации с сулодексидом (по указанной выше схеме) назначался в дозе 850 мг в сутки с последующим увеличением суточной дозы в течение двух недель до 1700 мг. Средняя длительность лечения составляла 6 месяцев.

Статистическая обработка данных проведена с использованием пакета прикладных программ Statistica 7 с применением непараметрических статистических методов. Количественные данные представлены в виде средней арифметической ± стандартное отклонение. Оценку различий между двумя группами проводили при помощи теста Манна – Уитни. Для сравнения средних в более чем двух независимых группах был использован тест Краскела – Уоллиса. Различия считали достоверными при p < 0,05; при 0,05 < p < 0,1 считали, что имеется тенденция к различию. Описание качественных признаков представлено в процентах.

Результаты

К концу 6-го месяца лечения в группе комбинированной терапии (метформин + сулодексид) были получены положительные результаты относительно окружности талии (дельта = -4,2%, p = 0,04), индекса массы тела (дельта = -2,8%, p = 0,02), концентрации адипонектина (дельта = 30,6%, p = 0,03), уровня плазминогена 1 типа (дельта = -82,3%, p = 0,04). При этом выявлено достоверное, почти 50%-ное снижение периферической инсулинорезистентности, определяемой по индексу НОМА (дельта = -53,3%, p = 0,01).

В группе, получавшей терапию сулодексидом в течение 6 месяцев, аналогичная динамика была недостоверной (табл. 2).

Наряду со снижением периферической инсулинорезистентности наблюдалась тенденция к нормализации основных показателей функции почки (увеличение СКФ/рСКФ, снижение уровня протеинурии) в группе комбинированной терапии (метформин и сулодексид): СКФ (дельта = 11,0%, p = 0,07), рСКФ (дельта = 9,7%, p = 0,07), суточная протеинурия (дельта = -16%, p = 0,07). В группе, получающей терапию сулодексидом, определена недостоверная положительная динамика в отношении показателей функции почек.

В группе стандартной терапии обращает на себя внимание недостоверное увеличение уровня маркеров инсулинорезистентности (индекса НОМА и С-пептида) с параллельным недостоверным снижением фильтрационной функции и нарастанием протеинурии (рис.).

Обсуждение

Ключевым звеном в патогенезе метаболического синдрома и отдельных его компонентов, по мнению большинства исследователей, является первичная инсулинорезистентность. В ряде исследований у больных с метаболическим синдромом было показано, что инсулинорезистентность и вторичная гиперинсулинемия являются независимыми факторами, связанными с развитием гиперфильтрации, которая в настоящее время рассматривается как ранний признак почечного повреждения и предиктор появления микроальбуминурии [5–7]. Вместе с тем в клинической работе М.С. Новиковой и соавт. установлено, что формирование гиперфильтрации у больных с метаболическим синдромом может быть обратимым, и коррекция инсулинорезистентности, начатая на этом этапе поражения почек, может тормозить дальнейшее развитие ХБП [8].

Изменение образа жизни, доказавшее свою эффективность в ряде ключевых клинических исследований (Diabetes Prevention Program (DPP), Indian Diabetes Prevention Programme (IDPP)), у мотивированных пациентов может резко повысить чувствительность к инсулину [9, 10]. Однако у ряда больных вследствие выраженности инсулинорезистентности или в силу низкой приверженности к рекомендациям изменения образа жизни оказывается недостаточным. Результаты крупных популяционных исследований показали, что назначение метформина на стадиях предиабета позволяет эффективно снизить риск развития сахарного диабета 2 типа. В исследовании DPP выявлено снижение риска развития сахарного диабета 2 типа на 58% (р < 0,001) при интенсивном изменении образа жизни и на 31% (р < 0,001) – на фоне терапии метформином в дозе 1700 мг/сут по сравнению с плацебо [9]. В рандомизированном популяционном исследовании IDPP метформин продемонстрировал снижение вероятности развития сахарного диабета 2 типа равнозначно на 30% в обеих группах, вне зависимости от модификации образа жизни, по сравнению с плацебо [10].

В результате в решении Согласительной конференции Американской диабетической ассоциации (ADA) в 2007 г. метформин назван единственным препаратом в медикаментозной профилактике СД 2 типа [11–15]. Кроме этого, данные масштабных проспективных исследований доказывают, что метформин обладает собственными ангиопротективными и кардиопротективными эффектами. Исследование по лечению сахарного диабета 2 типа UKPDS 34 (United Kingdom Prospective Diabetes Study, 1998) показало, что применение метформина ассоциировано со снижением риска связанных с диабетом конечных исходов на 32% (p = 0,0023), инфаркта миокарда – на 39% (р = 0,01), общей смертности – на 36% (р = 0,011) и смерти от связанных с диабетом причин – на 42% (р = 0,017) [16]. По-видимому, вклад метформина в улучшение кардиоваскулярных конечных точек связан с наличием дополнительных (неантигипергликемических) эффектов метформина на клеточные процессы, лежащие в основе атеросклероза, включающих нормализацию липидного профиля и функции сосудистого эндотелия, подавление хронического воспалительного стресса, улучшение функции системы гемостаза [17–25].

Последние исследования расширили границы применения метформина для пациентов с ХБП. В 2009 г. National Evidence Based Guidelines for Blood Glucose Control in type 2 diabetes рекомендовано применять метформин у пациентов с 3-й стадией ХБП и считать 4-ю и 5-ю стадии ХБП абсолютным противопоказанием для его назначения. W.G. Herrington и соавт. на основании имеющихся к настоящему времени данных и с учетом степени снижения клиренса метформина на разных стадиях ХБП рекомендовали снижение дозы метформина на 50% у больных с ХБП 2-й стадии (СКФ 90–60 мл/мин), с последующим снижением суточной дозы метформина дополнительно на 50% у больных с ХБП 3-й стадии (СКФ 30–60 мл/мин) [26].

Метаболическим действием, направленным на улучшение липидного обмена, проявляющимся снижением содержания триглицеридов в составе атерогенных фракций липопротеинов, является препарат из группы гликозаминогликанов – сулодексид [27]. В клинических исследованиях у больных с диабетической нефропатией на стадии микроальбуминурии и протеинурии [28–31], идиопатической IgА-нефропатией [32] и в многочисленных экспериментальных исследованиях [33–35] было установлено положительное действие сулодексида в отношении протеинурии. Сулодексид, обладающий нефропротективным действием, нормализует функции сосудистого эндотелия, ослабляет нефротокисческое влияние протеинурии (за счет подавления трансформирующего фактора роста бета), а также восстанавливает содержание гепарансульфата в структуре протеогликанов подоцитов и базальной мембраны капилляров почек (в результате подавления экспрессии фермента гепариназы-1) [32–36].

Таким образом, сравнительная оценка эффективности стандартной нефропротективной терапии, терапии сулодексидом и комбинированной терапии, включающей сулодексид и метформин, на выраженность инсулинорезистентности, традиционные (висцеральное ожирение, дислипидемия) и обсуждаемые факторы риска ХБП (дефицит адипонектина, высокий уровень С-реактивного белка в сыворотке и плазминогена 1 типа), параллельно с определением параметров почечной функции у больных с хроническими иммуновоспалительными заболеваниями почек, выявила значимое улучшение исследуемых показателей в группе комбинированной терапии. Эффект комбинированной терапии заключался в снижении степени выраженности прогностически неблагоприятных факторов ХБП, таких как окружность талии и индекс массы тела, дефицит адипонектина и содержание в плазме плазминогена 1 типа. Полученная динамика сочеталась с достоверным снижением периферической инсулинорезистентности и тенденцией к улучшению показателей функции почек (повышение фильтрационной функции, снижение протеинурии). По-видимому, положительная динамика почечной функции в группе комбинированной терапии отражает общее положительное влияние коррекции инсулинорезистентности на течение ХБП, что, однако, требует проведения дальнейших исследований для уточнения патогенетических механизмов этой динамики.

Заключение

Положительная динамика показателей почечного процесса, ассоциированная с коррекцией инсулинорезистентности, подтверждает возможную дополнительную роль инсулинорезистентности в генезе почечного повреждения и позволяет рассматривать инсулинорезистентность как патогенетический фактор прогрессирования нефропатии, коррекция которого способствует дальнейшей стабилизации почечной функции у больных хроническими иммуновоспалительными заболеваниями почек и метаболическим синдромом.