NO-ассоциированный НПВП: новые возможности минимизации осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта

Общеизвестно, что наиболее востребованными лекарствами являются обезболивающие и противовоспалительные препараты. Острый болевой синдром или усиление хронической боли при воспалительных заболеваниях суставов, дегенеративных заболеваниях позвоночника, миалгии относятся к самым частым причинам обращения за медицинской помощью.

Лечение острых болей подразумевает применение четырех основных классов препаратов: простых и комбинированных анальгетиков, нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), опиатов. Существует ряд базовых требований к болеутоляющим средствам:

• универсальность, то есть эффективность при острой и хронической боли, вызванной стимулами различной природы;

• безопасность назначения разным категориям больных, в том числе пожилым и лицам с функциональными расстройствами печени и почек;

• медленное развитие толерантности при длительном применении;

• низкий наркогенный потенциал (слабая вероятность формирования лекарственной зависимости);

• незначительное взаимодействие с другими препаратами;

• наличие разнообразных лекарственных форм и путей введения.

Необходимость длительно (на протяжении многих месяцев или лет) поддерживать анальгетический эффект при патологии опорно-двигательного аппарата у пациентов с хронической болью не позволяет использовать опиаты ввиду вызываемых ими побочных действий. Кроме того, данные лекарственные средства не влияют на механизмы воспаления. Эффективной и патогенетически обоснованной терапией острой или хронической боли, возникающей вследствие тканевого повреждения и воспаления, является применение НПВП. Так, обезболивающее действие НПВП сопоставимо с таковым парацетамола (целекоксиб 200 мг/сут и парацетамол 4 г/сут) [1] и трамадола (целекоксиб 200 мг/сут и трамадол 100–300 мг/сут) [2].

НПВП традиционно и широко используются в ревматологической, неврологической, травматологической практике. За последние годы арсенал НПВП пополнился значительным числом новых лекарств, причем постоянно ведутся поиск и разработка препаратов, сочетающих высокую эффективность с улучшенной переносимостью.

На сегодняшний день НПВП являются удобным инструментом для врача-клинициста, позволяющим добиться облегчения страданий пациента и улучшения его качества жизни. Однако зачастую эти препараты применяются без назначения и контроля врача, что обусловлено безрецептурным доступом и навязчивой рекламой. В этих условиях, к сожалению, неумелое использование НПВП без учета их фармакологических свойств и индивидуальных особенностей пациента нередко оборачивается не только разочарованием в эффективности этого класса средств, но и развитием опасных, угрожающих жизни осложнений.

Хорошо изучены как клинические, так и патоморфологические особенности НПВП-индуцированных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки, где сосредоточена высокая плотность рецепторов простагландинов. Согласно общепризнанной концепции, системные побочные эффекты НПВП связаны с блокадой фермента циклооксигеназы 1, обеспечивающего синтез гастропротективных простагландинов Е₂ и I₂ из арахидоновой кислоты, что ведет к эрозивно-язвенным поражениям слизистой оболочки, а порой и таким деструктивным осложнениям, как кровотечение и перфорация [3].

Другими факторами негативного воздействия НПВП считают уменьшение агрегации тромбоцитов, микроциркуляторные нарушения, блокаду NO-синтетазы и ферментных систем митохондрий клеток слизистой оболочки, усиление клеточного апоптоза, нарушение репаративных процессов вследствие блокады циклооксигеназы 2 и др. Кроме того, вследствие блокады циклооксигеназы повышается уровень предшественников простагландинов, которые являются субстратом для 5-липооксигеназы. Данный фермент катализирует образование лейкотриенов – потенциальных медиаторов воспаления. Лейкотриены в свою очередь вызывают активацию лейкоцитов, способствуют их проникновению через сосудистый эндотелий и стимулируют синтез провоспалительных цитокинов [4]. На фоне приема НПВП отмечается ухудшение капиллярного кровотока в подслизистом слое стенки желудка. Это, по всей видимости, связано с нарушением тканевой регуляции кровотока, вызванным не только уменьшением концентрации простагландинов, но и блокадой NO-синтетазы, которая потенцирует повреждение слизистой оболочки желудка. Имеются данные, что снижение кровотока в слизистой оболочке желудка на фоне приема НПВП коррелирует с выраженностью ее повреждения [5].

Вместе с тем развитие неблагоприятных эффектов, особенно на фоне длительного лечения НПВП, может отмечаться во всех отделах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Так, прием НПВП (включая низкие дозы аспирина) существенно (примерно в два раза) увеличивает вероятность развития пептического эзофагита с риском образования язв, кровотечения или формирования стриктуры [6]. При этом повреждающее действие НПВП в большей мере обусловлено опосредованным снижением эффективности защитных антирефлюксных механизмов и устойчивости слизистой пищевода к повреждающему действию данного класса препаратов. Ситуация может усугубляться наличием гастроэзофагеального рефлюкса или предпосылок к его появлению, которые способны потенцировать развитие тяжелого пептического эзофагита. Немаловажно, что в отличие от НПВП-индуцированных язв, которые достаточно часто не сопровождаются выраженными симптомами, а иногда носят бессимптомный характер, НПВП-ассоциированному эзофагиту зачастую сопутствует выраженная клиническая симптоматика, эквивалентная проявлениям гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

В последние годы особую актуальность приобретает проблема НПВП-индуцированных поражений кишечника, которые встречаются значительно чаще, чем принято считать. Причем уровень смертности от кровотечений из нижних отделов пищеварительного тракта вследствие приема НПВП достигает 5,3%. С учетом востребованности этих препаратов частота поражений кишечника, вызванных применением НПВП, будет только возрастать [7].

Механизмы ассоциированного с НПВП повреждения кишечника отличаются от таковых в верхних отделах ЖКТ. Они включают в себя прямое поражение слизистой (особенно актуальное при использовании кишечнорастворимых форм препаратов), повреждение митохондрий, нарушение взаимодействия (связей) между энтероцитами, приводящее к повышению проницаемости слизистой оболочки кишечника для потенциальных патогенных факторов (бактерий и их токсинов, желчных кислот), а также нейтрофильную активацию. Негативное влияние НПВП на энтероциты определяется снижением синтеза простагландинов и простациклина, блокадой ферментных систем митохондрий, нарушением микроциркуляции вследствие блокады NO-синтетазы и др. Пусковую роль в НПВП-опосредованном повреждении тонкой кишки может играть транслокация кишечной микрофлоры в слизистую оболочку. Риск развития патологии тонкой кишки возрастает при наличии дивертикулов, а также хронических воспалительных заболеваний кишечника – язвенного колита и болезни Крона.

Нельзя не отметить и то, что на частоту развития побочных эффектов практически не влияет форма выпуска препарата, поскольку, всасываясь в кровь, НПВП оказывают системное негативное влияние на слизистую ЖКТ.

Именно торможение активности циклооксигеназы 1 во многом определяет гастротоксические эффекты традиционных (неселективных) НПВП. С целью минимизации негативного влияния на ЖКТ были созданы и внедрены в медицинскую практику НПВП с преимущественным влиянием на циклооксигеназу 2 (мелоксикам и нимесулид) и НПВП, обладающие способностью селективно ингибировать циклооксигеназу 2 (коксибы). Однако публикации в средствах массовой информации о способности коксибов провоцировать сердечно-сосудистые осложнения, особенно у лиц, имеющих заболевания сердечно-сосудистой системы (большинство среди которых пациенты пожилого возраста), существенно ограничили использование данных препаратов [8]. Необходимость же применения антитромботических средств, таких как аспирин в низких дозах, у пациентов с сердечно-сосудистым риском фактически сводит на нет «безопасность» селективных НПВП в отношении ЖКТ. Так, в исследовании CLASS было показано, что частота развития ЖКТ-кровотечений и перфораций язв у больных, принимавших целекоксиб совместно с антиагрегантными дозами аспирина, и у пациентов, получавших классические НПВП (ибупрофен и диклофенак), практически не различалась – 2,01 и 2,12% соответственно [9].

Данное обстоятельство предопределило взгляд практикующего врача на возможность вернуться к неселективным НПВП, назначая также при наличии факторов риска развития повреждений ЖКТ гастропротективную терапию. Вместе с тем пациент не всегда способен соблюдать режим приема лекарственных средств, особенно если из-за полиморбидной симптоматики он вынужден принимать большое количество препаратов, в том числе если ему назначена длительная обезболивающая и противовоспалительная терапия, что в клинической практике встречается достаточно часто. Точка зрения врачей о профилактике гастротоксичного риска минимальными дозами НПВП короткими курсами не всегда рациональна. Так, назначение НПВП в постоянном и длительном (не менее шести месяцев) режиме при остеоартрозе не только эффективно купирует симптомы, но и минимизирует частоту рецидивов [10].

Учитывая вышесказанное, активный научный поиск и создание лекарственных веществ, способных конкурентно ингибировать циклооксигеназу 2, актуальны и необходимы. Вместе с тем попытки разработать новые, улучшенные препараты из группы НПВП пока не привели к революционным результатам. Например, не получил популярность препарат лекофелон – комбинированный ингибитор циклооксигеназы 2 и липооксигеназы (последняя, как известно, наряду с циклооксигеназой принимает участие в метаболизме арахидоновой кислоты). Хотя предполагалось, что двойной механизм противовоспалительного действия будет минимизировать риск развития НПВП-индуцированной гастропатии [11].

Альтернативой является применение NO (оксид азота)-ассоциированных НПВП. NO-НПВП представляют собой новый класс соединений – производных обычных НПВП, которые были изменены путем добавления к ним молекулы NO [12]. Однако, например, напроксинод – напроксен, содержащий донатор NO-группы, несмотря на успешно проведенные клинические испытания, так и не получил распространения в клинической практике.

Вместе с тем физиологические эффекты NO хорошо изучены и многогранны, в том числе в отношении ЖКТ [13, 14]. Известно, что NO является важным фактором защиты слизистой оболочки желудка наряду с простагландинами. К основным защитным эффектам NO относятся стимуляция секреции слизи, регуляция кровотока в слизистой оболочке и подавление адгезии лейкоцитов к эндотелию сосудов. Кроме того, немаловажна роль NO в обеспечении моторной функции ЖКТ, а также регуляции поступления желчи в кишечник. В частности, NO вызывает снижение моторики ЖКТ, расслабление сфинктера Одди и нижнего пищеводного сфинктера.

Общеизвестно, что чувствительные терминали в ЖКТ выполняют не только афферентную, но и местную эффекторную функцию. За последние годы накоплено достаточно доказательств в пользу роли местной эффекторной функции чувствительных нервных окончаний в регуляции кровотока, проницаемости сосудов, трофических и иммунных процессов, активности вегетативных ганглиев и гладких мышц ЖКТ [15]. При этом в составе первичных афферентов наряду с большим числом нейропептидов содержится капсаицин, важное значение в действии которого придается ванилиновой группе (следовательно, название рецепторов – капсаициновые (ванилоидные)). Необходимо особо подчеркнуть селективность действия капсаицина, который избирательно влияет в большей степени на чувствительные тонкие немиелинизированные С-волокна и частично на тонкие миелинизированные ноцицептивные А-дельта-волокна. При этом капсаицин не влияет на энтеральные и автономные нервы (хотя в высоких концентрациях может оказывать на них неспецифическое действие). Кроме того, ванилоидные (капсаициновые) рецепторы рассматриваются сейчас как интеграторы болевых и ион-водородных стимулов. Важно подчеркнуть, что действие капсаицина зависит от дозы и длительности экспозиции. Так, низкие дозы капсаицина активируют чувствительные терминали, что приводит к рилизингу нейротрансмиттеров, часть из которых способна резко увеличивать локальный кровоток и оказывать трофическое действие. Увеличение дозы и/или длительности экспозиции капсаицина сопровождается анальгезирующим эффектом.

Физиологические эффекты активации капсаицин-чувствительных нервных окончаний определяются рилизингом нейропептидов, в том числе кальцитонин-ген-связанного пептида – одного из самых мощных вазодилататоров [16].

Вышеописанные эффекты NO и механизм действия капсаициновых рецепторов легли в основу создания еще одного NO-НПВП – амтолметина гуацила (АМГ). Данный препарат получен с помощью комбинированной методики химического синтеза в результате восстановления толметина аминокислотой (глицином) и гваяколом (в отличие от напроксинода, когда к напроксену была добавлена молекула NO).

АМГ ингибирует биосинтез простагландинов, но одновременно с этим оказывает прямое защитное действие на стенку желудка за счет стимуляции высвобождения желудочно-кишечных пептидов, в том числе кальцитонин-ген-связанного пептида, а также стимуляции рецепторов капсаицина (ванилоидные рецепторы), что приводит к увеличению продукции NO, защищающего стенку желудка от разрушения [17]. Активация рецепторов капсаицина происходит при прямом контакте молекул этого лекарственного вещества со слизистой оболочкой желудка, и максимальное проявление данного эффекта наблюдается при приеме препарата натощак. Согласно результатам экспериментальных исследований на крысах, АМГ, в отличие от неселективных НПВП, не вызывает геморрагических или некротических повреждений даже при внутрижелудочном введении в дозах, в шесть раз превышающих дозы, необходимые для уменьшения интенсивности кожного воспаления [18].

Был выполнен метаанализ рандомизированных клинических исследований относительно переносимости НПВП в ходе лечения остеоартрита, ревматоидного артрита и патогенетически связанных с ними заболеваний. Проводилось сравнение АМГ, диклофенака, толметина, индометацина, напроксена, ибупрофена, дифлунисала и флурбипрофена. Частота возникновения нежелательных реакций и случаев раннего прекращения лечения была значительно ниже у пациентов, которые принимали АМГ [17]. Частота и степень тяжести поражения слизистой оболочки желудка, по результатам эндо­скопии, были меньше при приеме АМГ по сравнению с другими НПВП, отношение шансов составило 0,3 (95% ДИ 0,1–0,7) для тяжелого поражения и 0,1 (95% ДИ 0,1–0,4) для среднего и тяжелого поражения. Можно также отметить, что АМГ продемонстрировал гастропротективные свойства в отношении повреждающего действия других НПВП [19].

Клиническое многоцентровое исследование по сравнительной оценке эффективности и безопасности АМГ и целекоксиба у пациентов с ревматоидным артритом (n = 235, из них 180 закончили исследование) продемонстрировало сопоставимую терапевтическую эффективность и безопасность для ЖКТ данных НПВП (курс лечения 24 недели) [20]. При этом нежелательные явления со стороны ЖКТ, связанные с терапией НПВП, отмечались у 21,2% пациентов, принимавших АМГ, и у 26,5% пациентов, получавших целекоксиб.

В отличие от селективных ингибиторов циклооксигеназы 2, которые не влияют на агрегацию тромбоцитов, АМГ обладает антитромбоцитарной активностью in vitro и ex vivo, сравнимой с действием аспирина [21]. Благодаря этому фармакологическому эффекту данный лекарственный препарат (в России АМГ зарегистрирован под названием Найзилат) в большей степени, чем селективный ингибитор циклооксигеназы 2, подходит для пациентов с одним сердечно-сосудистым фактором риска или более. Особенно важно подчеркнуть возможность длительного (согласно инструкции), до шести месяцев, приема Найзилата.

Учитывая тот факт, что одним из важных механизмов НПВП-индуцированного повреждения слизистой оболочки кишечника является подавление синтеза не только простагландинов, но и NO, применение АМГ может быть также более безопасным по сравнению с классическими НПВП.

Заключение

Принимая во внимание столь часто встречающиеся побочные эффекты от приема НПВП со стороны верхних отделов ЖКТ, важно сделать выбор в пользу эффективного и наиболее безопасного препарата. При этом следует подчеркнуть, что успех и безопасность любой терапии зависят от учета индивидуальных особенностей пациента, а также от обоснованного и рационального подхода в конкретной клинической ситуации.