Новые горизонты терапии ХОБЛ: место ингибиторов фосфодиэстеразы-4

Академик РАМН, директор НИИ пульмонологии ФМБА А.Г. ЧУЧАЛИН представил в своем докладе современное определение хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). На сегодняшний день ХОБЛ – это заболевание, «развитие которого можно предотвратить, а при своевременном диагностировании успешно лечить». Патогномоничным признаком ХОБЛ является ограничение воздушного потока, проходящего через дыхательные пути, которое может считаться лишь частично обратимым. Ограничение воздушного потока носит прогрессирующий характер, оно ассоциировано с абнормальным воспалительным процессом в дыхательных путях, возникающим в ответ на  проникновение токсических или газообразующих субстанций ингаляционным путем. Возможности контроля этого воспаления открывают новые перспективы в терапии ХОБЛ.

Развитие ХОБЛ начинается с биохимических и клеточных нарушений, затем появляются морфологические изменения, далее идут патофизиологические проявления, в том числе снижение объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1). За ними следуют клинические проявления (одышка, кашель, мокрота), на этой стадии появляются обострения, которые в дальнейшем повторяются чаще и чаще, в итоге приводя к инвалидности и, далее, к летальному исходу.

Существенное влияние на тяжесть и исход ХОБЛ оказывают сопутствующие заболевания. Это могут быть легочные заболевания  (туберкулез, рак легкого, бронхиальная астма, бронхоэктазия, пневмония, буллезная болезнь легких, адгезивный плеврит, аномалии развития и редкие болезни) и нелегочные (сердечно-сосудистые, эндокринологические или метаболические заболевания, болезни опорно-двигательного аппарата, психоэмоциональной сферы, желудочно-кишечного тракта).

Профессор З.Р. АЙСАНОВ (руководитель отдела клинической физиологии и клинических исследований ФГУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России, д.м.н.) отметил, что воспаление играет центральную роль в патогенезе ХОБЛ. Дым и загрязняющие вещества вызывают первичное воспаление, которое переходит в хроническое и приводит к развитию системного воспаления, бронхоконстрикции, отеку, гиперпродукции слизи, формированию эмфиземы и, как следствие, ограничению проходимости дыхательных путей (рис. 1). Воспаление дыхательных путей возникает в самом начале развития ХОБЛ и прогрессирует по мере нарастания его тяжести (рис. 2).

Важную роль в развитии воспаления в дыхательных путях играет фосфодиэстераза 4-го типа (ФДЭ-4) – фермент, который экспрессируется в ключевых воспалительных клетках, участвующих в патогенезе ХОБЛ. Воспаление при ХОБЛ специфично, что послужило отправной точкой для разработки препаратов – ингибиторов ФДЭ-4. Первый высокоселективный ингибитор ФДЭ 4-го типа, появившийся на мировом фармацевтическом рынке, – препарат Даксас  (действующее вещество – рофлумиласт). Рофлумиласт путем подавления фермента ФДЭ-4 уменьшает активность разрушения цАМФ, что способствует поддержанию высоких внутриклеточных уровней цАМФ и снижению активности провоспалительных функций клеток. Благодаря длительному конечному периоду полувыведения активного метаболита препарата – N-оксида рофлумиласта –  его можно принимать один раз в сутки. Противовоспалительные эффекты рофлумиласта изучали в четырехнедельном перекрестном исследовании 2007 г. D.C. Grootendorst  и соавт., которые выявили, что рофлумиласт снижает уровни маркеров воспаления (лейкоцитов, нейтрофилов) в образцах мокроты (рис. 3).

Профессор Е.И. ШМЕЛЕВ (руководитель отдела пульмонологии Центрального НИИ туберкулеза РАМН, д.м.н.) отметил, что в настоящее время фенотипы ХОБЛ выделяют по следующим признакам: частота обострений, показатели ОФВ1, выраженность и обратимость бронхиальной обструкции, ответ на терапию, комплаенс, наличие сопутствующих заболеваний и др. Учитывая сложность и взаимообусловленность механизмов развития ХОБЛ, максимальный эффект при использовании противовоспалительной терапии можно ожидать у пациентов с фенотипом ХОБЛ, характеризующимся наличием выраженного воспалительного компонента. Основными клиническими маркерами воспаления при ХОБЛ являются  частота обострений и продуктивный кашель (рис. 4).

Обострение – это изменение естественного течения болезни, проявляющееся усилением одышки, кашля и/или увеличением выделяемой мокроты, выходящих за пределы обычных ежедневных колебаний. Обострение характеризуется острым началом и может требовать коррекции терапии. Докладчик предложил слушателям представить влияние обострения на жизнь больного в виде спирали (рис. 5). Частые обострения способствуют прогрессированию заболевания и ухудшают качество жизни пациентов, повышают риск госпитализации, повторных обострений и летального исхода. У пациентов с частыми обострениями уровни воспалительных маркеров в фазе ремиссии более высокие. На повышенный риск обострения у пациента указывает наличие хронического продуктивного кашля.

В ходе программы клинических испытаний рофлумиласта анализ объединенных данных выявил более низкую частоту обострений при лечении препаратом. Влияние рофлумиласта на частоту обострений было наибольшим у лиц с хроническим кашлем, сопровождающимся образованием мокроты.

В заключение профессор Е.И. Шмелев еще раз отметил, что рофлумиласт достоверно снижает частоту умеренных и тяжелых обострений. Наибольшая польза рофлумиласта была отмечена именно у пациентов с частыми обострениями в анамнезе. Прием рофлумиласта ассоциировался с меньшей частотой обострений и большим периодом времени между обострениями.

Одной из важнейших задач врача при выборе терапии ХОБЛ является сокращение частоты обострений заболевания, уменьшение прогрессирования воспалительного процесса и обеспечение максимально возможного при данном заболевании качества и продолжительности жизни пациента, подчеркнула к.м.н., доцент кафедры пульмонологии РНИМУ им. Н.И. Пирогова Мин­здравсоцразвития России Н.П. КНЯЖЕСКАЯ. К сожалению, к врачам чаще всего обращаются больные на III–IV стадии ХОБЛ. Пациенты на I и II стадии предпочитают вести привычный образ жизни, а появившиеся симптомы ХОБЛ объясняют разными причинами – возрастом, перееданием, усталостью, недостатком физической активности.

На всех стадиях заболевания необходимо исключить факторы риска, проводить вакцинацию против гриппа, назначать короткодействующие бета-2-агонисты (КДБА) по потребности. Самым эффективным мероприятием, позволяющим снизить риск развития и прогрессирования ХОБЛ, является прекращение курения. По мере прогрессирования ХОБЛ (стадия II, «умеренная») рекомендуется добавление регулярного лечения бронходилататором длительного действия. На более поздних стадиях ХОБЛ (III и IV стадии, «тяжелая» и «крайне тяжелая») у пациентов с ОФВ1 после ингаляции бронходилататора < 50% от должной и наличием повторных обострений в анамнезе рекомендуется регулярное комбинированное лечение бронходилататором длительного действия, а также добавление  ингаляционного кортикостероида. Отличительной чертой ХОБЛ является резистентность к стероидам. При выборе ингаляционных кортикостероидов следует помнить, что их комбинация с пролонгированными бета-2-агонистами эффективнее, чем отдельный прием каждого препарата. На этих же стадиях можно рекомендовать и препарат со специ­фическим  противовоспалительным действием –Даксас (рофлумиласт).

Благодаря воздействию на специфическое воспаление при длительной терапии Даксас улучшает функцию внешнего дыхания, что было показано в исследовании L.M. Fabri и соавт. У пациентов основной группы, которым были назначены тиотропий и Даксас, ФВД достоверно увеличилась на 80 мл по сравнению с больными контрольной группы, принимавшими тиотропий и плацебо.  Совместный прием Даксаса с бронходилататорами длительного действия достоверно снижает частоту обострений (рис. 6).

Н.П. Княжеская подчеркнула хорошую переносимость Даксаса, доказанную в клинических исследованиях. Побочные эффекты препарата были чаще всего легкими или умеренными, возникали в основном в первые недели приема и обычно прекращались при продолжении приема препарата. Наиболее частыми нежелательными реакциями на Даксас были диарея (5,9%), снижение массы тела (3,4%) и тошнота (2,9%).

В заключение Н.П. Княжеская еще раз подчеркнула, что клинические исследования свидетельствует о несомненно высоком потенциале Даксаса в лечении ХОБЛ. Наибольшую клиническую пользу от применения Даксаса можно ожидать у пациентов с частыми обострениями в анамнезе, то есть с высокой активностью воспалительного процесса. У пациентов этой группы Даксас улучшает функцию легких и значительно уменьшает частоту обострений при добавлении к терапии бронходилататорами.