Предикторы непосредственной эффективности неоадъювантной иммунохимиотерапии у больных операбельными формами немелкоклеточного рака легкого. Данные реальной клинической практики НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина

Рис. 1. Подгрупповой анализ исследования Checkmate 816 в отношении достижения pCR

Рис. 2. Подгрупповой анализ исследования Checkmate 816 в отношении достижения MPR

Таблица 1. Ключевые исследования, посвященные периоперационной иммунохимиотерапии больных НМРЛ

Таблица 2. Характеристика пациентов, включенных в исследование

Рис. 3. Глубина патоморфологического ответа (% регресса опухоли) в первичной опухоли и лимфоузлах

Рис. 4. Частота достижения pCR в зависимости от стадии, %

Рис. 5. Частота достижения MPR в зависимости от стадии, %

Рис. 6. Частота достижения pCR в зависимости от мутационного статуса опухоли, %

Рис. 7. Частота достижения MPR в зависимости от мутационного статуса опухоли, %

Рис. 8. Частота достижения pCR в зависимости от статуса PD-L1, %

Рис. 9. Частота достижения MPR в зависимости от статуса PD-L1, %

Рис. 10. Частота достижения pCR в зависимости от статуса курения, %

Рис. 11. Частота достижения MPR в зависимости от статуса курения, %

Введение

Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) – крайне агрессивное заболевание, характеризующееся высокой митотической активностью и ранним метастазированием. Лишь в 20–30% случаев впервые выявленного НМРЛ возможно проведение потенциально излечивающей операции [1]. При этом впоследствии в 30–55% наблюдений диагностируется рецидив заболевания, зачастую в виде отдаленного метастазирования, преимущественно в первые два года после радикального вмешательства, что указывает на необходимость системного воздействия [2–4].

Длительное время основным методом системного лечения являлась цитотоксическая терапия с включением препаратов платины, продемонстрировавшая скромное улучшение отдаленных результатов. Проведение адьювантной химиотерапии (ХТ), по данным метаанализа исследования LACE, позволило увеличить 5-летнюю выживаемость на 5,4% [5]. Сопоставимые результаты были получены при изучении предоперационного подхода. При метаанализе 15 рандомизированных исследований абсолютное возрастание пятилетней выживаемости достигло 5%, а снижение относительного риска смерти составило 13% [6]. Проведение неоадъювантной ХТ не сопровождалось увеличением частоты послеоперационных осложнений и смертности, а в ряде случаев приводило к уменьшению объема опухоли и, соответственно, к повышению резектабельности и частоты R0 резекций. Перенос системного лечения на предоперационный этап также позволяет напрямую оценить чувствительность опухоли к проведенной терапии, что важно для последующего выбора оптимальной тактики лечения [7]. Достижение полного (pCR, отсутствие остаточной инвазивной опухоли) и большого патоморфологического ответов (MPR, наличие ≤ 10% жизнеспособных опухолевых клеток) после проведенной предоперационной ХТ достоверно и значительно снижает риск прогрессирования. Так, в рамках проведенного метаанализа 33 исследований отношение рисков (ОР) составило 0,49 (95% CI 0,43–0,56) для общей выживаемости (ОВ) и 0,50 (95% доверительный интервал (ДИ) 0,40–0,62) для бессобытийной выживаемости (БСВ) в зависимости от достижения pCR. Схожие результаты были получены для статуса MPR [8]. Медианная частота достижения pCR в исследованиях неоадъювантной ХТ составила 4% (размах 0–16), что говорит об ограниченной противоопухолевой эффективности стандартной цитотоксической терапии [9].

Следующий этап совершенствования стратегии комбинированного подхода стал возможен благодаря развитию двух стратегических направлений – молекулярно-направленной терапии и иммуноонкологии. Открытие фундаментального механизма «ускользания» опухоли от иммунитета в результате активации пути PD1/PD-L1 привело к разработке препаратов, блокирующих «контрольные точки иммунного ответа» (анти-PD1 и анти-PD-L1 МКА) [10]. Исследования показали, что применение иммунотерапии (ИТ) может позволить иммунной системе реализовывать выраженный длительный противоопухолевый ответ как в рамках паллиативного лечения диссеминированных форм [11, 12], так и в качестве консолидирующего лечения больных нерезектабельным НМРЛ после химиолучевой терапии (PACIFIC) [13]. Последующая интеграция анти-PD1/PD-L1 препаратов в адъювантный поход также продемонстрировала улучшение отдаленных результатов у пациентов с НМРЛ II–IIIA стадий с PD-L1 TC ≥ 50%, перенесших радикальную операцию с последующей адъювантной ХТ [14].

Все вышеперечисленное послужило основанием для проведения ряда исследований, посвященных изучению безопасности и эффективности предоперационного применения иммунотерапии. Так, в исследовании Checkmate 816 [15, 16] была оценена роль добавления ниволумаба к стандартной неоадъювантной платиносодержащей ХТ у больных первично-резектабельным НМРЛ IB–IIIA стадий, со статусом ECOG 0/1 и с отсутствием альтераций в генах EGFR и ALK. Согласно дизайну исследования 358 пациентов были рандомизированы 1 к 1: в исследовательскую группу пациентов (иммунохимиотерапии – ИХТ), получавших три курса предоперационной платиносодержащей ХТ с включением ниволумаба, и контрольную группу пациентов (ХТ), получавших три курса платиносодержащей ХТ с последующим проведением хирургического вмешательства. В качестве первичной конечной точки выбрана частота достижения полных патоморфозов и БСВ. По результатам исследования проведение комбинированного режима сопровождалось достоверным улучшением непосредственной эффективности. При анализе всей исследуемой популяции частота pCR в группе ИХТ составила 24,0% (43/179) против 2,2% (4/179) в группе ХТ; отношение шансов (ОШ) 13,94 (99% ДИ 3,49–55,75; p < 0,001). Среди пациентов, завершивших запланированный объем лечения, pCR достигло 30,5% (43/141) и 3,2 % (4/126) в группе ИХТ и ХТ соответственно. Частота достижения MPR также была выше в исследовательской группе и составила 36,9% (66/179) в сравнении с 8,9% (16/179) в группе ХТ, ОШ 5,7 (95% ДИ 3,16–10,26; p < 0,001).

Преимущество наблюдалось во всех ключевых подгруппах, однако стоит отметить тенденцию к большей частоте достижения pCR среди пациентов с ранними стадиями, положительной экспрессией PD-L1 и позитивным статусом курения (рис. 1, 2). Анализ отдаленных результатов позволил подтвердить прогностическую роль достижения pCR и MPR после проведенной ИХТ. При минимальном наблюдении в 21 месяц медиана БСВ не достигнута в группах больных с большим и полным патоморфологическим ответом и составила 27,8 месяца у не достигших pCR (HR 0,18 (96% ДИ 0,07–0,46)) и 26,2 месяца у не достигших MPR (HR 0,26 (96% ДИ 0,14–0,50)).

Успехи терапии ниволумабом не могли остаться незамеченными, что вылилось в инициацию целого ряда схожих по дизайну работ, направленных на улучшение выживаемости пациентов за счет интенсификации периоперационной лекарственной терапии (табл. 1). Несмотря на некоторые различия в дизайне и исследуемых препаратах, перечисленные исследования демонстрируют схожий характер улучшения непосредственных результатов комбинированного подхода [17]. Периоперационное проведение ИХТ приводит к достоверному увеличению частоты достижения pCR и MPR. Разница в конкретных значениях может заключаться в преобладании определенных подгрупп пациентов, и тем ценнее данные подгрупповых анализов, которые могут натолкнуть на определенный портрет пациента.

В НМИЦ онкологии им Н.Н. Блохина инициировано схожее с Checkmate 816 по дизайну исследование. Обратимся к его результатам.

Материал и методы

В настоящей работе изучены непосредственные результаты лечения 60 больных операбельными формами НМРЛ IB–IIIB стадий, получавших комбинированное лечение с 2019 по 2023 г. в объеме предоперационной лекарственной терапии с последующим хирургическим вмешательством в условиях НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина. Подробные характеристики пациентов отражены в табл. 1.

Медиана возраста составила 61 год (95% ДИ 59,8–63,2). В исследовании преобладали пациенты мужского пола (77%). В 80% случаев больные имели позитивный статус курения.

По результатам цитологического (23,3%) и гистологического (76,7%) исследований плоскоклеточный рак был верифицирован в 65% наблюдений, аденокарцинома – в 28%, в 7% был установлен НМРЛ без фенотипа ввиду ограниченного объема материала (в последующем эта группа достигла полного патоморфоза). Мутационный статус исследован в 13 из 17 случаев аденокарцином: альтерация выявлена у девяти пациентов, дикий тип генов имеют четыре. Экспрессия PD-L1 оценена у 42 (70%) пациентов: соотношение PD-L1 ≥ 1 и PD-L1 < 1 составило 1 к 1.

Исследуемый режим лекарственной терапии заключался в проведении трех курсов комбинированной ИХТ по схеме: пембролизумаб 200 мг + платиносодержащая ХТ на выбор исследователя, 1 раз в 21 день. По окончанию неоадъювантной терапии проводилась рентгенологическая оценка эффекта согласно критериям RECIST 1.1. При отсутствии противопоказаний выполнялось радикальное оперативное вмешательство в объеме: анатомическая резекция легкого (лобэктомия 57%, билобэктомия 15%, пневмонэктомия 28%) с систематической ипсилатеральной медиастинальной лимфодиссекцией. Затем проводилась патоморфологическая оценка операционного материала согласно текущим рекомендациям (IASCLC 2020). В рамках работы оценивались непосредственные результаты неоадъювантной терапии в виде частоты достижения pCR и MPR, проводилась оценка процента жизнеспособных опухолевых клеток. Непараметрические данные анализировались с использованием точного критерия Фишера. Различия считали значимыми при p < 0,05.

Результаты

При морфологическом исследовании операционного материала в каждом случае оценивалась глубина патоморфологического ответа в первичной опухоли и лимфоузлах (рис. 3). Частота достижения pCR среди всех пациентов составила 41,7% (25/60), частота MPR достигла 60% (36/60).

Для анализа непосредственных результатов в зависимости от исходных клинико-морфологических характеристик нами были выделены следующие критерии сравнения: клиническая стадия, мутационный статус опухоли, экспрессия PD-L1 и статус курения. Данные по частоте достижения pCR и MPR в сравниваемых подгруппах представлены на рис. 4–11.

Рисунки 4 и 5 отражают частоту достижения pCR и MPR в зависимости от стадии заболевания. Пациенты были разделены на три подгруппы: IB–II стадии (n = 18), IIIA (n = 27) и IIIB (n = 15).

Наибольшая частота pCR наблюдалась у пациентов с IIIB стадией (53,3%) и IB–IIВ (50%), в то время как восемь больных IIIA стадии (29,6%) достигли полного патоморфологического ответа. Статистический анализ не выявил значимых различий между подгруппами (p = 0,2189). Частота MPR была также выше среди пациентов IIIB (73,3%) и IB–II стадий (67%) и составила 48,1% у больных IIIA стадии (p = 0,2583).

На рис. 6 и 7 представлены данные о частоте достижения pCR и MPR в зависимости от мутационного статуса опухоли. В подгруппу пациентов с диким типом генов (wtНМРЛ, n = 43) были включены больные плоскоклеточным раком легкого (n = 39), а также случаи аденокарциномы с отстуствием альтераций по данным молекулярно-генетического тестирования (n = 4). Драйверные мутации были идентифицированы у девяти больных аденокарциномой легкого, которые были включены в подгруппу mutНМРЛ (n = 9). Пациенты с неустановленным фенотипом НМРЛ (n = 4), а также больные аденокарциномой с неизвестным мутационным статусом (n = 4) были исключены из анализа.

В группе пациентов с диким типом генов частота pCR составила 39,5% (17/43) против 11,1% (1/9) в группе с драйверными мутациями (p = 0,1386); частота MPR в группе wtНМРЛ достигла 62,8% (27/43), что было выше, чем в группе mutНМРЛ 22,2% (2/9). Однако наблюдаемые различия между подгруппами не достигли статистической значимости (p = 0,0607) и мы можем говорить лишь о тенденции к большей частоте достижения MPR среди пациентов с диким типом генов.

Рисунки 8 и 9 отражают частоту достижения pCR и MPR в зависимости от уровня экспрессии PD-L1. Пациенты были распределены следующим образом: у 21 больного отсутствовала экспрессия PD-L1 в опухоли, в 21 случае выявлен PD-L1 ≥ 1, неизвестный статус маркера был у 18 больных, среди которых четверо имели исходно ограниченный объем материала и в последующем достигли полного патоморфоза. Нами были проанализированы результаты лечения в группах только с известным статусом PD-L1.

Частота достижения pCR в обеих группах составила 38,1% (8/21). Частота MPR была выше в группе с позитивной экспрессией PD-L1 (66,7%, 14/21) и достигла 47,6% (10/21) в группе PD-L1 < 1. Однако наблюдаемые различия не достигли статистической значимости (p = 0,35).

На рис. 10 и 11 представлены данные о частоте достижения pCR и MPR в зависимости от статуса курения. Пациенты были разделены на две группы: с отрицательным 20% (n = 12) и положительным статусом курения 80% (n = 48), что согласовывается с эпидемиологическими данными о больных НМРЛ.

В группе пациентов, которые никогда не курили, частота pCR составила 25,0% (3/12), тогда как в группе курильщиков – 45,8% (22/48), p = 0,3265. В отношении частоты достижения MPR наблюдались статистически значимые различия: частота MPR была выше в группе больных с позитивным статусом курения (66,7%) по сравнению с никогда не курившими пациентами (33,3%), p = 0,04978.

Обсуждение

В рамках проведенного исследования на базе НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина были получены данные, свидетельствующие о высокой частоте достижения полного (41,7%, 25/60) и большого патоморфологического ответов (60%, 36/60) среди пациентов, получавших неоадьюватную терапию в виде комбинации пембролизумаба с платиносодержащей ХТ с последующим проведением оперативного вмешательства. Эти показатели, в некоторой степени превосходящие данные рандомизированных исследований, подтверждают общую концепцию крайне высокой эффективности периоперационного применения ИХТ.

При углубленном анализе непосредственной эффективности в зависимости от исходных клинико-морфологических характеристик (стадия, мутационный статус, экспрессия PD-L1 и курение) статистически значимых различий в отношении частоты достижения pCR не выявлено. Однако стоит отметить тенденцию к большей частоте достижения pCR среди пациентов с отстуствием драйверных альтераций. Достоверное преимущество в отношении частоты достижения MPR отмечено у больных с позитивным статусом курения (p = 0,0049). Более высокие показатели MPR также наблюдались у пациентов с диким типом генов, однако различия не достигли статистической значимости (p = 0,06). Для уточнения этих закономерностей необходимы дальнейшие исследования.

Выводы

Предоперационное применение ИТ в комбинации со стандартной платиносодержащей ХТ продемонстрировало высокую непосредственную эффективность как в рамках рандомизированных международных исследований, так и по данным анализа наших наблюдений. Данный подход должен стать новым стандартом лечения операбельных форм НМРЛ.