Полигландулярная недостаточность в патогенезе психоневрологических расстройств у пациентов детского возраста

Общие положения

Эндокринные расстройства – актуальная и достаточно изученная проблема, с которой сталкиваются специалисты различного профиля при ведении взрослых пациентов. Хорошо изучены вопросы патогенеза, диагностики неврологических осложнений сахарного диабета, гипо- и гипертиреоза, дисфункции других желез внутренней секреции [1, 2]. Проведены многочисленные исследования цереброваскулярных расстройств, когнитивных нарушений, поражения периферической нервной системы при эндокринных заболеваниях [2–4]. В большинстве исследований участвовали взрослые пациенты. Нередко внимание исследователей привлекают проблемы возраст-ассоциированных эндокринных и неврологических заболеваний [3, 4]. Значительно меньше исследований проведено с участием пациентов детского возраста с сочетанными эндокринными и психоневрологическими расстройствами, в частности с поражением центральной (ЦНС) и периферической нервной системы (ПНС).

Известно, что развитие и поддержание гомеостаза организма осуществляются интегрированным взаимодействием нервной, иммунной и эндокринной систем. Для этих систем характерна тонкая взаимозависимая сеть механизмов регуляции, позволяющая под влиянием широкого спектра разнородных экзогенных факторов адекватно реагировать на раздражители и поддерживать динамическое равновесие организма. Нарушение в любом из звеньев сети становится триггером патофизиологических процессов, приводящих к дезадаптации и возникновению патологического состояния.

Сопряжение нервной и эндокринной систем посредством регулируемой секреции гормонов, нейротрансмиттеров и нейромодуляторов – важная составляющая нормального формирования, развития и функционирования нервной системы. Пролиферация, миграция, дифференцировка, созревание, выживание и интеграция нейронных сетей модулируются гормонами при становлении и развитии ЦНС как системы, а также в уже сформированной ЦНС [4, 5]. Нарушения регуляции гипоталамо-гипофизарной оси – основа сопряжения нейроэндокринной системы, важнейший механизм формирования сочетанной неврологической и эндокринной патологии.

Эндокринопатии, особенно в детском возрасте, зачастую сопровождаются психоневрологической дисфункцией, которая может быть первым проявлением или манифестацией гормональных расстройств. В клинической картине эндокринопатологии часто присутствуют миопатии, эпилептический синдром, двигательные расстройства, атаксия, поведенческие и когнитивные нарушения [5]. В то же время заболевания ЦНС помимо неврологического дефицита способны влиять на гипоталамо-гипофизарную ось, что приводит к эндокринным нарушениям. Нарушение эндокринного гомеостаза влияет на нормальное развитие ребенка и предшествует началу очерченных неврологических симптомов. Таким образом, тесное нейроэндокринное взаимодействие требует оценки гормонального профиля и его коррекции при психоневрологических заболеваниях, что особенно важно в детском возрасте для предотвращения формирования некомпенсируемых изменений [4, 6].

Гипофизарный соматотропный гормон (СТГ), выполняя разнообразные биологические функции, влияет на репродукцию, рост, выживание клеток, восстановление и обновление тканей, а также иммуномодуляцию, метаболизм, вызревание нервной ткани и нейрорегенерацию. Функции СТГ реализуются посредством как рецепторного взаимодействия, так и индукции инсулиноподобного фактора роста (IGF-1). Ось «СТГ – IGF-1» играет основную роль в формировании тканей головного мозга, миелинизации и функциональном созревании. СТГ и IGF-1 являются нейротрофическими факторами как в ЦНС, так и в ПНС [7]. В постнатальном периоде высвобождение СТГ служит гомеостатическим фактором, который имеет решающее значение в поддержании метаболических процессов в различных тканях, а также пролиферации и дифференцировки клеток [7]. Внепитуитарная экспрессия СТГ определяет не только его эндокринный потенциал, но и паракринный, аутокринный и интракринный эффекты в тканях, прежде всего в репродуктивной, иммунной и нервной системах [6, 8]. Во взрослом сформированном мозге СТГ также становится мощным нейротрофическим, нейропротекторным и нейрорегенеративным фактором. Кроме того, СТГ влияет на основные нейротрансмиттерные системы мозга, включая моноаминергическую и дофаминергическую, тем самым воздействуя на поведение и когнитивные функции [7, 8].

Нейропсихические проявления дефицита гормона роста у детей включают в себя расстройства моторных и когнитивных функций, которые компенсируются экзогенным введением гормона. Хорошо известен опыт применения СТГ при синдроме Прадера – Вилли – генетически детерминированном нарушении развития нервной системы, сопровождающемся эндокринной дисфункцией как периферического, так и центрального генеза [8]. СТГ, применяемый при синдроме Прадера – Вилли, способствует улучшению антропометрических показателей, компенсирует задержку развития моторных и речевых навыков, а также когнитивных функций в целом [9].

Дефицит СТГ, сопровождающийся когнитивными нарушениями, ассоциируется не только с эндокринными расстройствами, но и физиологическим старением, а также нейрональным повреждением, например после черепно-мозговой травмы (ЧМТ). Нейрорегенеративные и нейротрофические эффекты СТГ позволяют эффективно использовать его в терапии нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз, болезнь Паркинсона и ЧМТ [7, 8]. Использование СТГ эффективно у педиатрических пациентов с заболеваниями ЦНС и ПНС. Так, терапия СТГ у детей с гипоксически-ишемическим повреждением ЦНС с симптомокомплексом детского церебрального паралича способствует улучшению моторных и когнитивных способностей как при дефиците гормона роста, так и без него [10, 11].

Широко известна фундаментальная роль гормонов щитовидной железы во внутриутробном и постнатальном формировании ЦНС и регуляции нейропсихологических функций. Гормоны щитовидной железы действуют практически во всех тканях организма и влияют на концентрацию и активность ферментов, основной метаболизм, потребление кислорода. По сути тиреоидные гормоны можно считать фактором роста, их дефицит ухудшает рост и развитие ребенка, даже при адекватной секреции СТГ [12]. В процессе развития нервной системы тиреоидные гормоны регулируют миграцию нейронов и их дифференцировку, а также более поздние процессы нейрогенеза, включая рост аксонов, дендритное ветвление, миелинизацию, глиогенез и синаптогенез [13].

Клинические состояния, обусловленные дефицитом тиреоидных гормонов, зависят от степени и продолжительности воздействия этого фактора. Клинический спектр синдромов достаточно широк –  от задержки развития до нарушений слуха и речи, косоглазия и нарушения произвольной двигательной активности (вплоть до диплегии, атаксии) [12]. Наиболее тяжелое состояние внутриутробного гипотиреоза приводит к максимальным разрушительным последствиям для ЦНС и развитию кретинизма. Материнский гипотиреоз связан с задержкой развития нервной системы у детей и повышенным риском судорожных припадков, расстройств аутистического спектра, дефицита внимания и гиперактивности, других психических и поведенческих расстройств [12, 14]. Гипотиреоидное состояние на более поздней стадии онтогенеза также приводит к развитию психомоторных нарушений и умственной отсталости. Гипотиреоз в подростковом и взрослом возрасте проявляется повышенной утомляемостью, недостатком концентрации внимания, а в более тяжелых случаях сопровождается мышечными судорогами, психозом, атаксией и энцефалопатией со снижением когнитивных функций [12, 13]. Дисфункция гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной сети и гипотиреоидные состояния также могут играть роль в патогенезе нейродегенерации, а коррекция гипотиреоза может быть эффективным терапевтическим средством [13, 15].

Важную роль в процессах формирования и функционирования нервной системы играют стероидные гормоны, синтезируемые в коре надпочечников и половых железах. Стероидные гормоны оказывают плейотропное воздействие на ЦНС и ПНС. Кортикостероиды в физиологических концентрациях обладают нейропротективными свойствами и определяют адекватную реакцию организма на стресс, в то время как их избыток приводит к нейротоксичности и дегенеративным изменениям нейронов, главным образом в гиппокампе [16]. Гонадостероиды обладают протективными и регенераторными свойствами. Кроме того, половые стероиды синтезируются непосредственно в структурах ЦНС и являются нейроактивными стероидами, для которых характерны ауто- и паракринные эффекты [17]. Нейростероиды оказывают локальное нейропротективное и нейротрофическое действие. Помимо этого стероидные гормоны модулируют активность ионотропных рецепторов, прежде всего глутамат- и ГАМКергических, тем самым влияя на процессы функционирования ЦНС, поведение и психические функции [18]. Влияние стероидов на иммунные функции, в том числе на микроглиальную активность, также является дополнительной составляющей нейроэндокринной интеграции.

В клинической картине дисфункции коры надпочечников, сопровождающейся нарушением секреции стероидных гормонов, присутствуют психоневрологические проявления. У детей основной составляющей надпочечниковой недостаточности, обусловливающей психоневрологический дефицит, считается дефицит половых стероидов, критически необходимых для нормального нейро- и синаптогенеза [14]. Врожденная надпочечниковая недостаточность сопровождается задержкой психомоторного развития, поведенческими и когнитивными расстройствами. Так, у детей с врожденной гиперплазией надпочечников – заболеванием, связанным с дефектом синтеза глюкокортикоидов, среди неврологической симптоматики отмечаются судорожный синдром, вялость, тремор, асимметрия сухожильных рефлексов и мозжечковые симптомы [17]. Дисфункция гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси также связана с нейропсихическими заболеваниями детей более позднего возраста. Например, нарушение функционирования данной оси и низкие уровни глюкокортикоидов играют роль в патогенезе синдрома дефицита внимания – гиперактивности [18]. Дисбаланс стероидного равновесия, вызванный нарушениями стероидогенеза и аномально повышенной реактивностью гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси в ответ на различные триггеры, также обнаруживается при расстройствах аутистического спектра и рассматривается в качестве одного из патогенетических механизмов развития синдрома аутизма [19].

Участие стероидных гормонов в регуляции процессов нейрогенеза и нейропластичности во взрослом мозге определяет их значение в развитии нейродегенеративных заболеваний. Так, снижение уровня как женских, так и мужских половых гормонов с возрастом служит фактором риска развития нейродегенерации. Реципрокные отношения гипоталамо-гипофизарно-адреналовой и гонадной сетей определяют их сочетанное изменение при различных патологических состояниях [20, 21]. Увеличение активности гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси имеет место при депрессии и болезни Альцгеймера [22].

Противовоспалительные свойства половых стероидов, а также их способность стимулировать ремиелинизацию определяют эффективность гормональной терапии рассеянного склероза и других демиелинизирующих заболеваний [20]. Андрогены с анаболическими и трофическими свойствами применяют при заболеваниях двигательных нейронов, в частности при боковом амиотрофическом склерозе [20, 21]. На фоне применения заместительной гормональной терапии половыми стероидами у пациентов с болезнью Альцгеймера уменьшаются нейровоспаление, отложение амилоидных бляшек и когнитивный дефицит [20, 21].

Модуляцию гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси используют у детей с нейропсихическими расстройствами. Так, применение кортикостероидов и адренокортикотропного гормона (АКТГ) считается эффективным методом терапии эпилептических синдромов, в частности синдрома Веста [23, 24]. Гормональная терапия обеспечивает контроль эпилептических приступов, в ряде случаев достигается длительная ремиссия и снижается негативное влияние на раннее развитие и риск задержки развития [25].

Исходя из сказанного, роль эндокринных расстройств в развитии психоневрологической патологии детского возраста исследована недостаточно. Встречаются немногочисленные работы по изучению обособленной гормональной дисфункции лишь в узком ряде нозологий. Эффективность гормональной терапии при психоневрологической патологии широко представлена в научной литературе, но преимущественно среди взрослых пациентов.

Накапливаются доказательства единства патогенетических механизмов развития нейродегенеративных заболеваний взрослых и психоневрологических расстройств и нарушений нейропсихического развития у детей, в основе которых лежат системное воспаление и сопутствующие ему патобиохимические механизмы (окислительный стресс, митохондриальная дисфункция, метаболические расстройства) с вовлечением ЦНС [25]. Длительно протекающее системное воспаление приводит к иммунной дисрегуляции и способствует формированию аутоиммунной агрессии. Клеточно-опосредованные иммунные механизмы являются преимущественной причиной развития приобретенной эндокринопатологии. Системная аутоагрессия приводит к полиорганным поражениям, нередко с вовлечением нескольких желез. Зачастую в таких случаях развитие симптоматики носит затяжной характер и маскируется под различные расстройства, что затрудняет диагностику истинной причины. Скрытая недостаточность эндокринных желез дебютирует на фоне интенсивных стрессорных воздействий, связанных как с биологическими, так и с психоэмоциональными факторами. Скрытая полигландулярная недостаточность значительно снижает нейрорегенераторный потенциал развивающегося мозга и способствует интенсификации его повреждения. Эти положения определяют необходимость установления роли эндокринопатологии у детей с психоневрологической дисфункцией, а также возможностей гормональной терапии.

Рассмотрим случаи полигландулярной недостаточности у детей с задержкой психоречевого развития и аутоподобным синдромом. Пациенты обследованы коллективом врачей, включая невролога и психиатра, проведено комплексное лабораторное обследование, индивидуально подобраны терапевтические схемы.

Клинический случай 1

Пациент В., 4 года. Из анамнеза известно, что ребенок от протекавшей физиологически беременности. Мать наблюдалась по поводу аутоиммунного тиреоидита, с несколькими приступами реактивного артрита в анамнезе. Беременность протекала на фоне приема матерью заместительной гормональной терапии (Эутирокс). Ребенок рожден в результате естественных родов в срок, оценка по шкале Апгар – 8/9 баллов. Раннее психофизиологическое развитие без особенностей. Ребенок находился на грудном вскармливании, часто наблюдались срыгивания, в том числе фонтаном. Набор веса происходил по нижней границе нормальной прибавки. В возрасте восьми месяцев перенес острую респираторную вирусную инфекцию с обструктивным бронхитом. В возрасте девяти месяцев планово вакцинирован АКДС. Впоследствии отмечалась задержка моторного развития, ребенок начал ходить в возрасте одного года четырех месяцев. Наблюдался также регресс в психоречевом развитии: исчез лепет, к годовалому возрасту отсутствовали зрительный контакт и указательный жест, имело место нарушение ночного сна. Впоследствии ребенок стал часто болеть. По поводу задержки психомоторного развития наблюдался у невролога, без динамики на фоне ноотропной терапии, курсов ЛФК, реабилитационной работы и массажа. В возрасте 2,5 года ребенок перенес метаболический криз с кетонемией и кетонурией, протекавший с потерей сознания и обильной рвотой. В связи с этим проходил стационарное лечение и был выписан с предварительным диагнозом надпочечниковой недостаточности, по поводу которой в течение месяца получал заместительную гормональную терапию. В дальнейшем ребенок наблюдался врачом-генетиком, которым диагноз надпочечниковой недостаточности был снят.

В возрасте 2,8 года ребенок поступил под наблюдение врача-психиатра по поводу задержки психомоторного развития. На момент начала курации у пациента наблюдались аутоподобный синдром с полевым поведением, отсутствием продукции и понимания речи, а также грубые нарушения сна. Результаты лабораторных исследований: аутоиммунный тиреоидит, гипотиреоз в стадии субкомпенсации (тиреотропный гормон (ТТГ) – 2,9 мкМЕ/мл), надпочечниковая недостаточность (АКТГ – 93 пг/мл) со снижением уровней кортикостероидов и половых стероидов. Кроме того, выявлены системный воспалительный процесс с увеличением антител к коллагену и антинуклеарному фактору (1/640) и умеренное увеличение содержания нейроспецифических маркеров (НСЕ, С100). Амбулаторно пациенту назначили курс противовоспалительной и заместительной гормональной терапии с использованием гормонов щитовидной железы и стероидных гормонов.

На фоне лечения наблюдалась положительная динамика – нормализация лабораторных показателей гормонального и иммунного статуса (концентрация в крови ТТГ, АКТГ и уровня аутоантител, а также нейроспецифических белков). Отмечались также положительные изменения в психомоторном развитии с нормализацией крупной и мелкой моторики, ребенок освоил навыки катания на велосипеде и самокате, появилась речь, расширились виды деятельности, нормализовался сон. У пациента исключено наличие расстройства аутистического спектра. К настоящему моменту находится на курации в течение полутора лет, продолжает наблюдаться врачом-психиатром. Остается сниженной самостоятельная игра, имеет место некоторая темповая задержка, но на фоне занятий ребенок активно приобретает различные навыки.

Клинический случай 2

Пациент А., 3 года. Из анамнеза известно, что ребенок родился от третьей беременности, протекавшей физиологично. Родился в срок, вес при рождении 3350 г. Находился на искусственном вскармливании, вес набирал хорошо. В течение первого года жизни развитие без особенностей. В возрасте одного года двух месяцев перенес коронавирусную инфекцию (снижение сатурации до 86%), находился на лечении в стационаре. После выписки заболел ротавирусной инфекцией. В возрасте 1,8 года наблюдался регресс психоречевого развития. К одному году девяти месяцам полностью отсутствовала речь, отмечалось аутоподобное поведение – отсутствие зрительного контакта и указательного жеста, нарушение контакта с детьми, стереотипии. Ребенок находился под наблюдением врача-невролога, без эффекта на фоне терапии.

В возрасте трех лет ребенок поступил на курацию в клинику к врачу-психиатру по поводу задержки психоречевого развития и аутоподобного синдрома.

Результаты лабораторных исследований: системный воспалительный процесс с грубым аллергическим компонентом (иммуноглобулин E – 177,50 МЕ/мл), снижение уровня стероидных гормонов, нейровоспалительный процесс с увеличенным содержанием нейроспецифических белков (НСЕ, С100). По результатам расширенного иммунологического обследования обнаружены признаки хронического воспалительного процесса, изменений во внутренних органах (сердце, почки, печень, стенки желудка и кишечника), признаки изменений в щитовидной железе, а также увеличение иммунореактивности к тканям надпочечников, поджелудочной железы и нервной системы. Пациенту амбулаторно назначен курс противовоспалительной и заместительной глюкокортикостероидной терапии.

На фоне лечения наблюдалась положительная динамика клинико-лабораторных показателей. По данным лабораторных исследований, увеличение уровня стероидных гормонов до нормальных значений, снижение титра системных и органоспецифичных аутоантител. У ребенка появилась речь, нормализовалось стереотипное поведение, отмечался нарастающий прогресс в приобретении новых навыков и установлении социальных контактов со сверстниками. К настоящему моменту срок курации составляет пять месяцев, ребенок остается под наблюдением врача-психиатра.

Заключение

В обоих клинических случаях выявлены системный воспалительный процесс и увеличение общей иммунореактивности с вовлечением ЦНС и эндокринных желез, формированием грубой полигландулярной недостаточности. Следует отметить, что ранее использованные стандартные схемы лечения задержки психоречевого развития и аутоподобного синдрома, являющихся ведущими клиническими проявлениями у обоих описываемых пациентов, оказались неэффективными. Противовоспалительная и заместительная гормональная терапия обеспечила патогенетически обоснованный подход к коррекции психоневрологического дефицита и качественно ускорила развитие пациентов.

Заместительная терапия позволяет не только восполнить гормональную недостаточность, что уже критически важно на этапе раннего развития ребенка, но и наряду с коррекцией системного воспаления и иммунного статуса пациента снять избыточную патологическую нагрузку на организм и увеличить его адаптационные возможности. Своевременное выявление и коррекция полигландулярной недостаточности необходимы для сохранения и поддержания высоких регенераторных способностей нервной системы ребенка. Добавление к схеме лечения половых стероидов, обладающих нейропротективными и нейротрофическими свойствами, способствует активации нейрорегенерации и интенсифицирует процесс восстановления, а при длительном истощенном состоянии является необходимым пусковым фактором его начала.

Таким образом, верификация гормонального дефицита, определение патогенетического фактора его развития и соответствующая коррекция – важные составляющие диагностического поиска и эффективной терапевтической стратегии у детей с психоневрологической патологией, в частности при задержках психоречевого развития и аутоподобном синдроме.