Применение нитрофуранов при инфекции мочевых путей

Таблица 1. Структура возбудителей неосложненных ИМП в России

Таблица 2. Частота выделения резистентных штаммов E.coli у пациентов с амбулаторными ИМП в России к пероральным антибиотикам, %

Таблица 3. Возбудители неосложненной и осложненной инфекции мочевых путей у амбулаторных пациентов в Москве

Таблица 4. Чувствительность к антибиотикам штаммов E.coli, выделенных у пациентов с неосложненными ИМП в Москве (2)

Таблица 5. Бактериологические характеристики 1990 изолятов (NAUTICA)

Таблица 6. Данные по чувствительности E.coli в исследовании ARESC (2006 г.)

Таблица 7. Сравнение токсичности и побочных действий нитрофуранов

Таблица 8. Антибактериальная активность in vitro МПК, мкг/мл

Таблица 9. Фармакокинетические данные фурагина и фурамага

Рисунок 1. Концентрация препаратов в моче (однократный прием 100 мг препарата)

Рисунок 2. Общая экскреция препаратов с мочой (однократный прием 100 мг препарата)

Таблица 10. Характеристика пациентов, пролеченных фурамагом

Таблица 11. Микробный спектр возбудителей

В последнее время к ним увеличивается интерес из-за низкого уровня резистентных штаммов возбудителей мочевой инфекции, в то время как отмечается рост устойчивости E.coli к триметоприм/сульфаметоксазолу (ТМП/СМХ), ампициллину, амоксициллину, защищенным бета-лактамам, хинолонам.

Практикующие врачи должны быть знакомы с данными о резистентности возбудителей в том или ином регионе и учитывать их при принятии решений о назначении эмпирической терапии по поводу ИМП, т. к. резистентность возбудителя к применяемому препарату повышает риск неэффективности проводимого лечения.

В течение последних 9 лет НИИ антимикробной химиотерапии (Смоленск) и кафедра клинической фармакологии Смоленской государственной медицинской академии в сотрудничестве с ведущими урологическими клиниками Российской Федерации проводят серию исследований по единым шифрам UTIAP, которые направлены на изучение спектра возбудителей и мониторинг антибиотикорезистентности основных уропатогенов.

Всего проведено три исследования: UTIAP-1 (1998 г.), UTIAP-2 (2002 г.) и UTIAP-3 (2005 г.). (1) (таблица 1 и 2).

Антибиотики и антимикробные препараты, уровень резистентности к которым превышает 20% – ампициллин и ко-тримоксазол по критериям, принятым международными сообществами (IDSA,EAU, AUA), не могут рассматриваться как средства эмпирического выбора для терапии амбулаторных ИМП. Антибиотики, обладающие высокой микробиологической активностью в отношении основных возбудителей амбулаторных неосложненных ИМП (в первую очередь E.coli), – фторхинолоны (ципрофлоксацин, норфлоксацин), цефалоспорины II-III (цефуроксим, цефтибутен), нитрофурантоин.  Не все из перечисленных антимикробных препаратов, несмотря на высокую микробиологическую активность, имеют одинаковое клиническое значение для терапии неосложненных ИМП. Кроме уровня резистентности в регионе, необходимо учитывать такие характеристики, как безопасность и переносимость, фармакокинетический профиль, доказанную в клинических испытаниях эффективность препарата. Высокой активностью против E.coli, выделенной у пациентов с неосложненными ИМП, обладают цефалоспорины II-III поколения (цефуроксим и цефтибутен). В то же время b-лактамы в целом менее эффективны при терапии ИМП по сравнению с фторхинолонами, т. к. при их введении достигаются более низкие концентрации в моче. Именно поэтому b-лактамные антибиотики нельзя использовать для терапии ИМП короткими курсами (3-5 дней). К третьей группе можно отнести препараты, уровень резистентности к которым является промежуточным, – примитивные хинолоны и амоксициллин/клавуланат. Резистентность уропатогенных E.coli к ранним («примитивным») хинолонам, налидиксовой и пипемидиновой кислотам в России относительно низкая (8,9%), однако в 2 раза превышает уровень резистентности к фторированным хинолонам – норфлоксацину, ципрофлоксацину, левофлоксацину. Ранние хинолоны необходимо принимать не реже 4 раз в сутки для создания достаточных концентраций в моче, что резко снижает комплаентность пациентов к этим уросептикам. Сравнительные клинические испытания, проведенные у пациентов с неосложненными ИМП, выявили достоверно более высокий микробиологический эффект и лучшую переносимость фторхинолонов (норфлоксацин) по сравнению с ранними хинолонами (налидиксовая кислота). Учитывая угрозу роста антибиотикорезистентности в целом и к возбудителям ИМП в частности, необходимо принимать во внимание свойство ранних хинолонов индуцировать развитие резистентности не только к самим ранним хинолонам, но и к фторхинолонам (1).

По данным исследований антибиотикорезистентности у возбудителей мочевой инфекции у амбулаторных больных в Москве (исследования UTIAP с 1998 по 2005 гг.), основными возбудителями амбулаторных ИМП являются представители семейства Enterobacteriaceae, которые были выделены в 86% случаев. При этом наиболее частым уропатогеном является E.coli, которая встречалась у 90% пациентов. Другие возбудители встречались значительно реже. В 16% случаев были выделены другие представители семейства Enterobacteriaceae: Klebsiella spp., P.mirabilis и Enterobacter spp., в то время как грамположительные микроорганизмы – Staphylococcus spp., Enterocccus spp. и S.agalactiae – в 10,% случаев.

В таблице 3 представлены возбудители неосложненной (НИМП) и осложненной (ОИМП) инфекции мочевых путей у амбулаторных пациентов в разные временные интервалы в Москве (2).

При осложненных инфекциях нижних мочевых путей достоверно реже встречается E.coli (53% и 80,9%) и достоверно возрастает доля таких возбудителей как P.aeruginosa (4,5% и 0%) и E.faecalis (9,1% и 4,2%).

При исследованиях UTIAP доля неосложненных ИМП составляла 37,6%, а осложненных – 38,8%. (2)

Одним из самых частых осложняющих факторов является мочекаменная болезнь и, как следствие, наличие конкрементов в почках или мочевыводящих путях – 48,5%. Другими частыми осложняющими факторами были: сахарный диабет – 24,2%, значительно реже встречались состояния после операций – 3,%, инфравезикальная обструкция – 6,1% и др.

Данные по резистентности E.coli , как самого частого возбудителя мочевой инфекции, представляют наибольший интерес и являются основой для дальнейшего использования в практических руководствах по рекомендациям выбора препаратов для эмпирической терапии неосложненной инфекции мочевых путей.

Данные по исследованию чувствительности основного возбудителя НИМП кишечной палочки представлены в таблице 4.

Полученные данные демонстрируют различный уровень резистентности E.сoli к бета-лактамным антибиотикам. Обращает на себя внимание высокая частота выделения резистентных штаммов E.сoli к ампициллину (28,6-43,75%)¹. Факт высокой устойчивости E.сoli к ампициллину не изменился с течением времени, более того отмечается тенденция к росту. Высокий уровень резистентных штаммов к ко-тримоксазолу не позволяет рекомендовать его для эмпирической терапии НИМП в Москве, а данные по резистентности E.coli к нитроксалину (93,4% – резистентных штаммов) позволили даже исключить его из исследований UTIAP в 2004-2005 гг.

Сидоренко С.В. с соавторами (3) при исследовании 375 штаммов – возбудителей мочевой инфекции в Москве, также подтверждает приоритет кишечной палочки среди всех возбудителей НИМП. Далее, значительно отставая по значимости, следуют Klebsiella spp, Proteus spp, Enterobacter, из грамположительных – Enterococcus faecalis. Штаммы кишечной палочки были высокочувствительны к нитрофуранам – 88%, в частности к нитрофурантоину. Критерии эффективности к фуразидину и калиевой соли фуразидина в настоящее время не разработаны. Однако, среднегеометрические значения МПК этих соединений значительно ниже, чем у нитрофурантоина, что свидетельствует об их большей антибактериальной активности.

Полученные в ходе исследования данные значительно не отличаются от данных других исследований по изучению резистентности возбудителей мочевой инфекции. Среди грамотрицательных возбудителей число чувствительных штаммов к ко-тримоксазолу отмечено в 47-75%.

В то же время обращает на себя внимание рост резистентных штаммов к хинолонам. Так, чувствительность к налидиксовой кислоте среди энтеробактерий отмечена в 70,8-79%, а к ципрофлоксацину – в 82,3-85,7% соответственно (3). Это, конечно, связано с тем, что в исследовании принимали участие не только больные с неосложненной, но и с осложненной инфекцией мочевых путей, и мужчины с бактериальным простатитом.

Интересны данные североамериканского объединенного исследования инфекций мочевых путей (North American Urinary Tract Infection Collaborative Alliance-NAUTICA) по выяснению чувствительности к широко применяемым антибактериальным препаратам возбудителей амбулаторных ИМП (неосложненных и осложненных), выделенных в разных областях США и Канады. Исследование проводилось в 41 медицинском центре (30 – в США и 11 – в Канаде). В период с апреля 2003 по июнь 2004 года включительно каждый Центр представил до 50 возбудителей. Интерес представляет исследование влияния возраста и пола на резистентность возбудителей. В случае ампициллина резистентность была более высокой у людей в возрасте до 14 лет включительно, а резистентность к ТМП/СМХ была наименьшей у женщин в возрасте от 15 до 50 лет, в то же время статистически достоверных различий в обоих случаях не было выявлено. Резистентность к фторхинолонам (ципрофлоксацину и левофлоксацину) увеличивалась с возрастом и была более высокой у мужчин, чем у женщин, являясь наиболее высокой у мужчин в возрасте от 65 лет и старше (p<0,05). Резистентность к нитрофурантоину не была связана с возрастными и половыми особенностями.

Наиболее высокой резистентность E. coli (n=1142) была к ампициллину (37,7%), за ней следовал ТМП/СМХ (21,3%), ципрофлоксацин (5,5%), левофлоксацин (5,1%) и нитрофурантоин (1,1%). Резистентность ко всем антибиотикам была выше в США по сравнению с Канадой. Так для ампициллина эти показатели составили 39,3% и 33%, ТМП/СМХ – 22,6% и 17,7%, ципрофлоксацина – 6,8% и 1,1%, левофлоксацина – 6,4% и 0,7% и нитрофурантоина – 1,4% и 0% соответственно (p<0,05).

Результаты настоящего исследования показывают, что частота резистентности к ампициллину среди всех изолятов составила 45,9%, а к ТМП/CМХ – 20,4%. Эти данные согласуются с результатами ранее проведенных исследований, показавшими, что резистентность к ампициллину и ТМП/СМХ в Северной Америке продолжает расти. Общая резистентность к нитрофурантоину имела место у 14,3% изолятов. Этот показатель достаточно велик и, по-видимому, отражает тот факт, что лишь 57,5% изолятов были E.coli и значительную часть выделенных микроорганизмов составляли такие энтеробактерии, как Klebsiella spp. и Proteus spp., относительно резистентные к действию нитрофурантоина. Очевидно, что сбор мочи осуществляли не только у женщин с неосложненным циститом и уретритом, но и у женщин в постменопаузе, и у пациентов обоего пола с асимптоматической бактериурией (осложненная ИМП). В то же время эти данные имеют большую практическую ценность, т. к. отражают реальную клиническую практику. Среди E.coli частота резистентности к нитрофурантоину составила 1,1%. Данные о резистентности к ципрофлоксацину (9,7%) и левофлоксацину (8,1%) согласуются с полученными ранее. Эти результаты указывают на то, что подобные препараты следует назначать обоснованно, для того, чтобы предотвратить рост резистентности к ним (4).

Последнее международное эпидемиологическое исследование по изучению антибиотикорезистентности возбудителей неосложненной инфекции мочевых путей (ARESC) завершено в 2006 году. В исследовании приняли участие 10 стран, в том числе и Россия. Исследованы возбудители цистита из 61 медицинского центра, 10 центров – из России. Среди возбудителей неосложненной инфекции мочевых путей E.coli выделена в 76,3%, S.saprophyticus – 3,6%, Klebsiella pneumonia – 3,5%, Proteus mirabilis – 3,1%, Enterococcus faecalis – 3%, на долю других видов семейства Enterobacteriaceae приходится 6,4%, другие представители грамположительной флоры – 3,7% (таблица 6).

Таким образом очевидно, что процент резистентных штаммов к нитрофурантоину кишечной палочки во всех исследованиях составляет менее 5%. Чувствительность грамположительной флоры, в частности Enterococcus faecalis и S.saprophyticus, этиологическое значение которых в последнее время увеличивается, приближается к 100%. Это обстоятельство не могло остаться без внимания, что подогрело наш интерес к нитрофурановым препаратам вообще, и к фурамагу, в частности.

История нитрофуранов

История клинического применения нитрофуранов или производных 5-нитрофурана начинается с 1943-1947 гг. после открытия M. Dodd и W. Stilman лечебного эффекта фурациллина (5).

Препараты нитрофуранов являются классическими синтетическими химиотерапевтическими средствами с широким антимикробным спектром действия. Крайне важно то, что нитрофурановые препараты не являются общими ферментативными ядами, а проявляют строго селективное воздействие на определенные ферментативные системы. Столь длительное присутствие нитрофурановых препаратов в списке первой линии для лечения мочевой инфекции обусловлено тем, что они обладают уникальным антимикробным механизмом действия на патогенную микрофлору – влияние на клеточное дыхание (6).

На сегодняшний день наиболее популярными нитрофуранами, используемыми в урологии для химиотерапии инфекционных заболеваний являются:

• Нитрофурантоин (Фурадонин) – впервые был синтезирован в США в 1952 году.
• Фуразидин (Фурагин) – оригинальный препарат, созданный в институте органического синтеза АН Латвии в 1954 году.
• Фурамага капсулы 50 мг – оригинальная лекарственная композиция фурагина растворимого с магния карбонатом основным была разработана сотрудниками ИОС АН Латвии О.Н. Акифьевым, Г.М. Гринбергом, М.Я. Паберзой, А.П. Гилевым и главным урологом СССР А.Я. Пытелем в 1986-87 г.г. Антимикробная активность нитрофуранов

Антимикробный спектр действия нитрофуранов включает микроорганизмы – возбудителей как урологической, так и кишечной инфекций. К ним относятся грамотрицательные микроорганизмы: E.coli, Shigella spp, Salmonella spp, Proteus spp, Klebsiella spp, Aerobacter aerogenes и грамположительные аэробные бактерии: Staphylococcus spp, S.pyogenes, E.faecalis, Corynebacterium spp, патогенные грибы – candida albicans, Microsporum spp, некоторые простейшие: Trichomonas vaginalis, Lamblia intestinalis, Entamaeba hystolytica. (7).

Говоря об общей характеристике нитрофурановых препаратов по степени активности «in vitro» по МПК и бактерицидным концентрациям следует отметить, что они, конечно, уступают фторхинолонам и антибиотикам широкого спектра действия. Имеется различие в степени активности отдельных нитрофуранов.

Механизм действия нитрофуранов складывается из нескольких факторов (6, 7, 8).

Выступая в качестве акцепторов водорода, они вступают в конкурентные отношения с естественными акцепторами водорода в цепи окислительных процессов. Нитрофураны, восстанавливаясь в культуральной среде, отвлекают электроны (водород) с их нормального метаболического пути, тем самым тормозят клеточное дыхание и препятствуют образованию энергии, необходимой для роста и размножения микробной клетки. Препараты подвергаются внутриклеточной трансформации, происходит процесс восстановления нитрогруппы под действием бактериальных флавопротеинов. В результате образуются метаболиты нитрофуранов, которые оказывают цитотоксическое действие. Препараты ингибируют биосинтез ДНК микроорганизмов и в меньшей степени – РНК. Механизм действия нитрофуранов до конца не изучен, однако он специфичен только для препаратов этой группы. Именно поэтому нитрофураны активны в отношении большинства бактерий, устойчивых к антимикробным препаратам других классов химических веществ (7). Биологические жидкости (кровь, сыворотка крови, моча, ликвор), также как новокаин не снижают антибактериальную активность нитрофуранов. Антагонистами нитрофуранов являются витамины группы В и хинолоны.

Резистентность к нитрофуранам носит перекрестный характер только в пределах данного класса веществ. Штаммы бактерий, устойчивые к бета-лактамам, аминогликозидам, злорамфениколу, фторхинолонам, тетрациклинам, сульфаниламидам остаются чувствительными к нитрофуранам. Необходимо изучать биохимические механизмы резистентности развития лекарственной устойчивости бактерий к нитрофуранам. Однако, проблема лекарственной резистентности к нитрофуранам клинического значения не имеет, т. к. несмотря на длительное применение в медицинской (с1950-х) и ветеринарной практике (с 1994 г) и выделение в настоящее время чувствительных к нитрофуранам штаммов возбудителей можно прогнозировать дальнейшее успешное применение некоторых препаратов этой группы.

Переносимость, побочные реакции, противопоказания к применению

Нитрофураны обладают узкой терапевтической широтой и применяются в низких терапевтических дозах. Рекомендуемые дозы необходимо строго соблюдать. Превышение дозировок связано с существенным риском нежелательных реакций. Нитрофурантоин более токсичен, чем фуразидин (фурагин) и фурамаг (таблица 7). Нитрофураны вызывают теже нежелательные побочные реакции, что и другие лекарственные препараты. Со стороны желудочно-кишечного тракта могут быть боль и тошнота, неприятные ощущения, редко – потеря аппетита, еще реже – диарея и рвота. Со стороны печени возможно транзиторное повышение трансаминаз. Аллергические реакции на нитрофураны могут проявляться в виде кожной сыпи и зуда, артралгий и миалгий, эозинофилии, лихорадки. К числу редких нежелательных побочных реакций, специфичных для нитрофуранов и требующих особого внимания врача, относятся:

• реакции со стороны дыхательной системы (острый пневмонит – боль в области грудной клетки, кашель, затрудненное дыхание, повышение температуры тела) чаще встречаются у больных пожилого возраста обычно обратимы после прекращения лечения (7). В урологической практике пневмонит описан только у пожилых больных, чаще мужчин, находящихся в домах престарелых, получавших нитрофурантоин в течение длительного времени – 12 месяцев (9);
• реакции со стороны нервной системы в виде головокружения, сонливости и состояния усталости, головной боли, полинейропатий, мышечная слабость;
• гематологические реакции: гранулоцитопения, лейкопения, анемия, снижение агрегации тромбоцитов, очень редко – гемолитическая анемия (7).

Риск нежелательных побочных реакций повышается при почечной и печеночной недостаточности, при совместном применении с препаратами, угнетающими кровотворение, у больных с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Нитрофураны нельзя назначать детям первого месяца жизни из-за высокого риска развития гемолитической анемии в связи с недостаточным возрастным развитием ферментных систем.

Нитрофурантоин

Активность нитрофурантоина является энзимозависимой и уникальной среди антимикробных препаратов, вследствие множественных механизмов действия. Препарат вмешивается в бактериальные энзимные системы, включая синтез ДНК и РНК, метаболизм карбогидрата и других метаболических энзимных протеинов (10).

Нитрофурантоин – слабая кислота, экскретируется в почках путем гломерулярной фильтрации и тубулярной секреции, достигая высоких концентраций в моче, которые отчасти зависят от рН мочи. Так как это слабая кислота, наличие кислой реакции мочи увеличивает количество препарата, реабсорбируемого из почечных канальцев; наоборот, при щелочной реакции мочи уменьшается реабсорбция препарата и огромное количество лекарственного препарата затем экскретируется, приводя к большой концентрации в моче (10). После приема соды, за счет образования водорастворимой натриевой соли, увеличивается выделение пре­парата с мочой. Он быстро метаболизируется в тканях организма. В результате в сыворотке крови остаются низкие концентрации препарата относительно мочи, возможно окрашивание мочи в коричневый цвет. Терапевтические концентрации достигаются только в моче. Прием препарата с едой увеличивает биоактивность на 40%, и увеличивает длительность терапевтической концентрации в моче. Связь с белками крови – средняя – 60%. Биотрансформация: 2/3 препарата быстро метаболизируются и инактивируются в большинстве тканей организма, включая печень. Период полувыведения у пациентов с нормальной функцией почек составляет от 20 минут до 1 часа и примерно половина препарата экскретируется в активной неизмененной форме. Пациенты с почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 50 мл/мин) должны избегать приема нитрофурантоина для предотвращения кристаллурии и возможных нежелательных побочных реакций лекарственной аккумуляции. При гемодиализе препарат выводится (11).

Имеется две разных формы нитрофурантоина: макрокристаллы дозируются 4 раза в день и модифицированная моногидрат-макро­кристальная форма, которая позволяет дозировать 2 раза в день (12). Форма макрокристаллов обеспечивает задержку выделения и небольшое уменьшение биоактивности из желудочно-кишечного тракта, в то время как модифицированная форма моногидрата задерживает усвоение желудком, благодаря уникальному гелевому матриксу, и позволяет увеличить интервал дозирования (10).

Фуразидин

Фурагин является слабой кислотой и, благодаря наличию в молекуле активного водорода, способен образовывать соли (6). Замещение атома водорода на атом калия приводит к получению калиевой соли фурагина – солафур. Однако в присутствие углекислого газа и паров воды, или в присутствии соляной кислоты в желудке, происходит обратная реакция, в результате которой из солафура образуется фурагин.

В эксперименте на мышках показано, что интенсивное всасывание препарата происходит в дистальном отделе тонкого кишечника, транспорт фурагина осуществляется путем пассивной диффузии (13).

Исследования по экскреции препарата (таблетки по 50 мг) пока­зали, что при приеме препарата до еды максимальная концентрация фурагина достигалась через 6 часов и составляла 20,06+5,33 мкг/мл. Аналогичные показатели при приеме препарата после еды составили соответственно 2 часа и 22,6+2,27 мкг/мл. При этом при приеме препарата на голодный желудок в первые 4 часа после применения препарата его концентрация в моче была в среднем в 2 раза ниже, чем в случае приема таблеток фурагина после еды (14).

Фурамаг

Было установлено, что совместное выделение солафура с магния карбонатом основным позволяет снизить пирофорность солафура и существенно повысить биодоступность препарата при его оральном введении. В институте органического синтеза АН Латвии на основе калиевой соли фурагина в сочетании с магния карбонатом основным в соотношении 1:1 удалось разработать оптимизированную лекарственную форму фуразидина для перорального применения под торговым названием «Фурамаг». Магния карбонат основной препятствует превращению калиевой соли фуразидина в кислой среде желудка в фурагин и обеспечивает в тонкой кишке более полное всасывание препарата в виде хорошо растворимой калиевой соли. Биодоступность фуразидина, содержащегося в фурамаге в 2,5-3 раза выше, чем биодоступность фурагина. Более высокая степень биодоступности фуразидина в виде фурамага позволяет получить терапевтический эффект в меньших дозах. При применении фурамага перорально калиевая соль фуразидина быстро всасывается, выводится почками путем канальцевой секреции и клубочковой фильтрации. В моче достигаются высокие концентрации калиевой соли фуразидина, превышающие бактериостатические более, чем в 50 раз (таблица 8).

Максимальная концентрация в моче калиевой соли фуразидина определяется через 3-4 часа после перорального приема. При применении фурамага в крови достигаются более высокие концентрации препарата, чем других нитрофуранов. Это является основанием для более подробных исследований возможного системного действия препарата (7). При исследовании фармакокинетики фурамага и фурагина биодоступность фурамага выше в среднем в 2,5 раза (15) (таблица 9).

Данные сравнительных исследований таблеток фурагина 50 мг и капсул Фурамага 50 мг, выполненные на 19 добровольцах, приведены на рисунках 1 и 2. Как видно из представленных результатов, Фурамаг создает концентрацию препарата в моче почти в 6 раз превышающую аналогичный показатель для таблеток фурагина. При этом биологическая доступность Фурамага примерно в 2,5-3 раза выше, чем у таблеток фурагина 50 мг при одинаковых дозах введения (16).

Клиническое применение

Клиническое применение фурамага при урологических заболеваниях показало их высокую клинико-бактериологическую эффективность. Еще в 1982 году при лечении цистита, пиелита, уретрита, простатита, эпидидимита у 63 пациентов в дозе по 50 мг 3 раза в день в течение 7-10 дней отмечена хорошая эффективность и переносимость препаратов (17). При исследовании 355 штаммов возбудителей мочевой инфекции в 70-94% случаев выявлены чувствительные штаммы E.coli, Staphylococcus spp., E. Faecalis. Устойчивыми были Proteus spp., K. Pneumonia, P.aeruginosa (18) в Харьковской медицинской академии постдипломного образования при изучении клинической эффективности фурамага при ИМП у женщин и у мужчин (96 пациентов) в монотерапии по 50 мг 3 раза в день в течение 7-10 дней. Препарат был высокоэффективен при лечении уретрита у мужчин, а у женщин – хронического цистита или эндоцервицита. Препарат был слабо эффективен при лечении хронического эпидидимита, что обьяснимо, т.к. тканевые концентрации нитрофуранов крайне низкие. Из побочных реакций авторы отметили неприятные ощущения, тошноту у 4,87% больных, которые не потребовали отмены препарата (19).

По данным многоцентрового проспективного открытого контролируемого сравнительного исследования клинической и бактериологической эффективности препарата Фурамаг при лечении 105 больных острым неосложненным циститом в Москве (20) выздоровление достигнуто в 92,6% и 96%, 5 и 7-дневные курсы лечения соответственно. Побочные действия в виде тошноты зарегистрированы в 4,8% случаев. Только 2 больных прекратили лечение из-за нежелательных побочных реакций.

Бактериологическая эффективность (Е.coli, Staphylococcus saprophyticus, Enterococcus faecalis) отмечена в 94% и в 97% соответственно.

В НИИ урологии Росмедтехнологий в 2007 г проведено открытое клиническое постмаркетинговое исследование препарата фурамаг для лечения инфекционно-воспалительных урологических заболеваний. В исследование были включены взрослые больные, обоих полов, с бактериологически доказанной неспецифической инфекцией мочевых путей (ИМП) при наличии чувствительности к фуразидину. На основании указанных критериев в исследование было включено 40 пациентов. Препарат назначали внутрь, после еды, запивая большим количеством жидкости, по 50–100 мг 3 раза в сутки. Курс лечения – 5-7-10 дней; при необходимости курс повторяли. Разные режимы дозирования обусловлены тем, что мы отбирали больных строго по чувствительности микроорганизмов к фурагину, не только с острым циститом, но и с персистирующей, рецидивирующей инфекцией мочевых путей.

Возраст пациентов был от 18 до 79 лет, средний возраст – 37,58 года, из них: 5 мужчин и 35 женщин. Средняя длительность заболевания до обращения составила 1,12 года.

Распределение пациентов по диагнозам представлено в таблице 10.

У всех пациентов, включенных в исследование, в посевах мочи до лечения определялся рост микроорганизмов, чувствительных к фуразидину (таблица 11).

После лечения у 35 пациентов достигнута полная эрадикация возбудителей, т. е. отличный результат. У четырех пациентов отмечено снижение микробного числа микроорганизмов, в частности: у пациента с хроническим бактериальным простатитом и со смешанной мочевой инфекцией: E.coli +Enterococcus faecalis 10⁶ до лечения после 10‑дневного курса лечения фурамагом отмечено снижение микробного титра энтерококка до 10⁴ и эрадикация кишечной палочки, что конечно можно расценить как положительный результат лечения. У женщин с персистирующей инфекцией, рецидивирующим циститом после 5 дней лечения отмечено клиническое улучшение состояния и снижение микробного числа Enterococcus faecalis на 2 Lg с 10⁴ до 10². Эрадикация одного из возбудителей у пациентки при смешанной инфекции и снижение микробного титра у второго возбудителя (E.coli + Enterococcus faecalis c 10⁸ до E.coli в 10²; E.coli+ Staph.spp. 10⁴ до Staph.spp 10² после лечения). Результаты лечения этих 4-х пациентов расценены как хорошие, т.к. микробный титр 10² КОЕ/мл является клинически незначимым титром.

Только у одной пациентки результаты лечения расценены как неудовлетворительные: у женщины с хронической инфекцией мочевых путей на фоне мочекаменной болезни (микролит в правой почке) и циститом на фоне 5-ти дневного лечения фурамагом произошла смена возбудителя: до лечения выделяли Staphylococcus epidermidis 10 в 4 степени, после лечения – Streptococcus adalactae 10 в 4 степени, хотя Streptococcus adalactae является нормальной микрофлорой влагалища (контрольные посевы мочи производились через 2-3 недели т. н. «периода очищения», т. е. пациенты не принимали никакой противовоспалительной терапии).

Хорошая и отличная бактериологическая эффективность фурамага при лечении ИМП продемонстрирована у 39 пациентов, что составило 97,5%, у 1 пациентки (2,5%) бактериологический эффект отсутствовал. Хорошая клиническая эффективность отмечена у 35 пациентов (87%).

Только одна пациентка отметила головокружение на фоне приема фурамага, после лечения головокружение прекратилось. Остальные больные нежелательных побочных реакций во время терапии фурамагом не отметили. Аллергических реакций, связанных с приемом препарата, у пациентов не отмечено. Таким образом, переносимость препарата была отличной у 39 пациентов (97,5%).

Такие хорошие результаты лечения объясняются тщательным отбором больных для лечения фурамагом. Как видно из таблиц мы в основном отбирали больных с колибациллярной и энтерококковой инфекцией, которые наиболее чувствительны к фурамагу. Учитывая рост и значимость энтерококковой инфекции мочевых путей в последнее время, а также возрастающую резистентность возбудителей мочевой инфекции ко многим антибиотикам наблюдается ренессанс нитрофуранов, эффективность и безопасность которых проверена временем.

Нитрофураны еще долгое время будут в арсенале врачей для лечения неосложненной и осложненной инфекции мочевых путей, при лечении асимптоматической бактериурии у беременных, а также в качестве профилактики рецидивирующей мочевой инфекции и санации мочевых путей перед урологическими операциями, дистанционным дроблением камней, эндоскопическими операциями и другими урологическими операциями.