Применение иммунотропной терапии в комплексном лечении больных хроническим бактериальным циститом

Таблица 1. Сравнительная характеристика результатов клинико-лабораторных исследований в трех группах на первые, пятые и 10-е сутки

Рис. 1. Спектр возбудителей в трех группах на первые сутки терапии

Рис. 2. Сравнительные результаты количества рецидивов в трех группах нарастающим итогом в течение 12 месяцев

Введение

Инфекции нижних мочевыводящих путей (ИНМП) традиционно являются одной из наиболее сложных и обсуждаемых проблем в современной урологии. Около 7 млн женщин с данной проблемой ежегодно обращаются за медицинской помощью, при этом у 30% из них заболевание протекает в хронической рецидивирующей форме [1–5]. Данное заболевание широко распространено в наиболее социально активной и работоспособной возрастной категории от 20 до 40 лет, оно может приводить к значительному снижению физической и психической активности, ограничению свободы передвижений, нарушению привычного образа жизни, психоэмоциональным расстройствам и утрате трудоспособности [6–8].

В настоящее время основным методом лечения ИНМП остается этиотропная антибактериальная терапия. Однако, к сожалению, в последние годы сформировалась четкая тенденция к снижению ее эффективности при назначении в режиме монотерапии [9–11]. Причинами данного явления принято считать нерациональное использование антибактериальных препаратов врачами, а также необоснованное их применение самими пациентами. Это приводит к снижению чувствительности микроорганизмов и селекции антибиотикорезистентных штаммов. И важное значение имеет тот факт, что в ближайшие 10–15 лет не ожидается появления новых антибактериальных препаратов с принципиально отличающимся механизмом действия. Сложившаяся ситуация обуславливает необходимость разработки новых схем терапии и более эффективных методов использования препаратов, которые уже имеются в нашем арсенале [12, 13].

Кроме того, некоторые возбудители обладают способностью к прикреплению при помощи ворсинок к клеткам эпителия – адгезии, которая дает им возможность противостоять току мочи, обеспечивая их способность к колонизации. Помимо этого, патогенные микроорганизмы обладают свойствами репликации, репродукции в зонтичных клетках эпителия мочевыводящих путей, инвазии в глубокие слои уротелия, а также могут образовывать биопленки. Микробная биопленка представляет собой специализированную экосистему, которая обеспечивает жизнеспособность и сохранение микроорганизмов, входящих в ее состав, а также способствует увеличению их общей популяции. В ее состав входят отдельные микроколонии бактерий одного или разных родов и видов, внеклеточный матрикс внутри микроколоний и между ними с сетью каналов для движения жидкости и поверхностная оболочка матрикса, содержащая мембраноподобную структуру. Поверхностная оболочка уменьшает доступ антибактериальных препаратов, а компоненты межклеточного матрикса их связывают и инактивируют. Внутри биопленки устойчивые бактерии защищают чувствительные, выделяя ферменты в матрикс, и происходит распространение генов антибиотикоустойчивости [14, 15].

Степень нарушения местных и общих защитных механизмов организма человека напрямую связана с патогенным потенциалом бактериальных агентов. Выраженность воспалительного процесса зависит от состояния местного и общего иммунитета как специфического, так и неспецифического. Нарушения иммунного статуса организма могут быть одной из причин хронизации воспалительного процесса, приводящих к рецидивирующему течению заболевания. Стандартная антибактериальная терапия чаще всего позволяет эффективно справиться с острой фазой заболевания, но ни один из антибиотиков не обеспечивает защиты от рецидивов инфекции при нарушении защитных механизмов мочевыводящих путей [15, 16].

Важнейшим звеном патогенетической терапии хронического цистита, способным предотвратить переход заболевания в хроническую форму, является иммуномодулирующая терапия. Она стимулирует фагоцитарную активность, нормализует баланс Т-клеточного звена иммунитета, стимулирует интерферонообразование и синтез неспецифических факторов защиты. В последние годы появился ряд публикаций, доказывающих преимущества иммуноактивной терапии [17, 18]. Включение интерферона в комплексное лечение инфекций мочевой системы обусловлено тем, что бактериальная инфекция повреждает клетки уроэпителия и препятствует синтезу собственных интерферонов. Из трех идентифицированных видов интерферона человека – альфа, бета и гамма – в терапии латентных форм инфекций НМП используются препараты интерферона-альфа, среди которых наиболее известен ВИФЕРОН® – комплексный препарат, содержащий интерферон альфа-2b и антиоксиданты (токоферола ацетат и аскорбиновую кислоту) [19].

Существующие схемы применения препарата: ВИФЕРОН ® в виде суппозиториев по 1 000 000 МЕ ректально в течение 10 дней и по 3 000 000 МЕ ректально в течение 10 дней [20], уже хорошо зарекомендовали себя в лечении острой фазы ИНМП.

Цель исследования – сравнительный анализ эффективности различных дозировок препарата ВИФЕРОН® в комплексном лечении и продлении безрецидивного периода у женщин с хроническим рецидивирующим бактериальным циститом.

Материал и методы

Проведено обследование 90 женщин в возрасте от 18 до 45 лет с диагнозом: «хронический рецидивирующий бактериальный цистит в стадии обострения».

Критериями постановки диагноза служили клиническая картина заболевания, данные микроскопического и бактериологического исследований мочи.

Критериями невключения в исследование явились признаки острого пиелонефрита и осложненной инфекции мочевыводящих путей (лихорадка, боль в пояснице, нарушение оттока мочи, аномалии развития мочеполовой системы, травмы и операции на органах малого таза, пролапс тазовых органов), сахарный диабет и тяжелые сопутствующие соматические заболевания, неоткоррегированная гипоэстрогения, постменопауза, прием антибиотиков в течение последних 12 месяцев.

Пациенты были разделены методом случайной выборки на три группы по 30 человек. Группы были сравнимы по демографическим и клиническим характеристикам.

В первую группу вошли женщины, получавшие стандартную антибактериальную терапию препаратами нитрофуранового ряда в соответствии с Федеральными клиническими рекомендациями «Цистит у женщин – 2021» [1]. При необходимости производилась ее коррекция по результатам бактериального посева мочи с учетом чувствительности микроорганизмов.

Во вторую группу вошли пациентки, которые в сочетании со стандартной антибактериальной терапией получали препарат ВИФЕРОН® в виде суппозиториев по 1 000 000 МЕ ректально два раза в сутки в течение 10 дней.

В третью группу входили пациентки, которые в сочетании со стандартной антибактериальной терапией получали препарат ВИФЕРОН® в виде суппозиториев по 3 000 000 МЕ ректально два раза в сутки в течение 10 дней.

Всем больным было проведено обследование: сбор анамнеза заболевания и жизни, физикальное обследование, консультация гинеколога. Каждой женщине было предложено ежедневное заполнение дневников мочеиспусканий, по данным которых оценивали частоту мочеиспусканий, наличие ургентных позывов, ноктурию на первые, пятые и 10-е сутки. Произведена оценка интенсивности рези при мочеиспускании по визуально-аналоговой шкале боли на первые, пятые и 10-е сутки.

Лабораторный мониторинг включал общий анализ крови, общий анализ мочи, трехкратное бактериологическое исследование проб мочи с посевом урокультуры на твердые питательные среды для установления вида возбудителей, чувствительности к антибиотикам и степени бактериурии на первые, пятые и 10-е сутки.

Период последующего наблюдения составил 12 месяцев. Контрольные визиты были проведены пациентам через три, шесть, девять и 12 месяцев для выявления и оценки количества случаев рецидивов заболевания за прошедший период в трех группах. В случае возникновения рецидивов заболевания проводили внеплановые визиты. Пациентам с рецидивами заболевания назначали терапию в соответствии с их группой. При необходимости производили коррекцию антибактериальной терапии по результатам микробиологического исследования мочи.

Статистическую обработку результатов проводили с помощью программы MS Exel 11.0 из стандартного пакета MS Office 2013, а также программного обеспечения IBM SPSS Statistics 21.0 (StatSoft Inc, США). При проверке статистических гипотез применяли методы параметрической (t-test Cтьюдента) статистики. При оценке достоверности выявленных различий между средними значениями выборок рассчитывали параметр р, вероятность справедливости нулевой гипотезы была принята равной 5% (р < 0,05).

Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом. Все пациентки подписали форму добровольного информированного согласия на участие в исследовании.

Результаты

Сравнительная характеристика результатов клинико-лабораторных исследований, полученных в трех группах в течение 10 суток терапии, представлена в табл. 1.

При обращении у всех пациенток в трех группах были зафиксированы признаки, характерные для обострения хронического цистита: поллакиурия, боль в надлобковой области, резь при мочеиспускании, ургентные позывы, ноктурия, лейкоцитурия (см. табл. 1). Группы были однородными, статистически значимых различий между полученными результатами выявлено не было (p ≥ 0,05).

На первые сутки по результатам микробиологического исследования мочи у всех пациенток был подтвержден бактериальный характер воспаления. Спектр возбудителей в трех группах на первые сутки представлен на рис. 1. Все выявленные микроорганизмы были чувствительны к фосфомицину, нитрофуранам и цефалоспоринам.

Результаты клинико-лабораторных исследований, полученные на пятые сутки терапии во второй и третьей группах, статистически значимо (p < 0,05) отличались от показателей первой группы (см. табл. 1). Наиболее выраженная положительная динамика количества ночных мочеиспусканий, количества ургентных позывов в сутки и интенсивности болевых ощущений была отмечена в третьей группе. Различия были также статистически значимыми (p < 0,05).

К пятым суткам эрадикация возбудителя отмечена в 100% наблюдений во всех трех группах.

К 10-м суткам терапии средние значения исследуемых клинико-лабораторных показателей снизились до нормального уровня во всех трех группах. Статистически значимых различий выявлено не было (p > 0,05).

На 10-е сутки посевы мочи в трех группах также были стерильны.

В периоде последующего наблюдения оценивали количество случаев рецидивов заболевания за прошедший период через три, шесть, девять и 12 месяцев после начала терапии. Сравнительные результаты количества рецидивов в трех группах нарастающим итогом в течение 12 месяцев представлены на рис. 2.

При анализе рецидивов заболевания были выявлены статистически значимые различия между группами (p < 0,05) уже после трех месяцев, которые сохранялись до 12 месяцев периода последующего наблюдения.

Обсуждение

Ведущую роль в патогенезе любых хронических воспалительных заболеваний играет гипоксия тканей и транзиторная дисфункция иммунной системы. При возникновении цистита в организме человека первоначально происходит активация местного и гуморального иммунитета в виде выработки антител. Несостоятельность врожденного иммунитета слизистых оболочек мочевыводящих путей приводит к активации инфекции и развитию острого воспаления [17, 18].

Следовательно, оправданным является применение для лечения или профилактики ИНМП альтернативных подходов к лечению, среди которых более обоснованным и эффективно доказанным на сегодняшний день является иммунотерапия. Способность интерферона увеличивать продукцию иммуноглобулинов и фагоцитарную активность макрофагов, а также подавлять размножение бактерий обуславливает целесообразность его применения в лечении данной категории больных.

ВИФЕРОН® оказывает противовирусное, опосредованное антибактериальное и антипролиферативное действие [20]. Его непосредственное влияние на иммунную систему проявляется активацией естественных киллеров, Т-хелперов, увеличением числа цитотоксических Т-лимфоцитов и усилением дифференцировки В-лимфоцитов. Токоферола ацетат и аскорбиновая кислота в составе препарата ВИФЕРОН®, как известно, являются компонентами антиоксидантной системы и оказывают мембраностабилизирующее действие, способствуют регенерации тканей, улучшают тканевое дыхание. Данные обстоятельства позволяют использовать интерфероны, когда при нарушении проницаемости мукополисахаридной субстанции мочевого пузыря необходима антиоксидантная и регенеративная активность для снижения процессов воспаления в стенке мочевого пузыря. Показано, что ректальное введение интерферона альфа-2b обеспечивает более длительную циркуляцию его в крови, чем при внутримышечном и внутривенном введении.

Препарат ВИФЕРОН® уже длительное время успешно применяется при инфекционных заболеваниях и имеет широкую доказательную базу. Однако существует небольшое количество исследований, посвященных его применению при ИНМП [17, 18].

В исследовании профессора Х.С. Ибишева [17], опубликованном в 2012 г., были приведены результаты применения препарата ВИФЕРОН® в комплексной терапии женщин с подтвержденным хроническим бактериальным циститом без анатомо-физиологических нарушений мочевыводящих путей. В исследование были включены 64 женщины, которые были распределены на две группы. В первой группе проводилась терапия фосфомицином, а во второй фосфомицин назначался в сочетании с препаратом ВИФЕРОН® в дозировке 1 000 000 МЕ два раза в сутки. Согласно представленным результатам лишь у 53% пациенток первой группы к пятым суткам было отмечено исчезновение симптомов цистита, тогда как во второй группе на фоне терапии препаратом ВИФЕРОН® симптомы отсутствовали у 90% пациенток. Терапия, сочетающая иммуномодуляторы и антибиотики, позволила достичь быстрого клинического и лабораторного эффекта у женщин с рецидивирующим циститом.

Полученные в ходе проведенного нами исследования результаты сопоставимы с данными, представленными в литературе. Сравнительный анализ динамики полученных показателей в каждой из изучаемых групп с первых по 10-е сутки показал, что в процессе лечения значения исследуемых показателей достигли нормальных значений. Динамика изменения показателей, которые достигли нормальных значений к 10-м суткам в трех группах, свидетельствует об эффективности проведенной терапии. В группах пациенток, получавших препарат ВИФЕРОН®, была зафиксирована статистически более значимая (p < 0,05) положительная динамика исследуемых клинических и лабораторных показателей к пятым суткам терапии, которая позволяет говорить о более быстром купировании воспалительного процесса у больных, получавших иммунотерапию. Кроме того, в ходе последующего наблюдения в течение 12 месяцев в группе пациентов, не получавших иммунотерапию препаратом ВИФЕРОН®, количество рецидивов было статистически значимо больше (p < 0,05), чем в двух других группах. Данные результаты свидетельствуют о высокой эффективности иммунотерапии препаратом ВИФЕРОН® в профилактике рецидивов ИНМП.

Однако в нашем исследовании был также проведен анализ различных режимов терапии препаратом ВИФЕРОН®. Статистически более значимое снижение (p < 0,05) частоты мочеиспусканий, ургентных позывов, а также выраженности лейкоцитурии к пятым суткам в третьей группе позволяет говорить о более высокой эффективности препарата ВИФЕРОН® в дозе 3 000 000 МЕ два раза в день в комплексной терапии женщин с хроническим бактериальным циститом. Кроме того, результаты, полученные в ходе последующего наблюдения, также свидетельствуют о более высокой эффективности препарата ВИФЕРОН® в дозе 3 000 000 МЕ в отношении профилактики рецидивов заболевания. В третьей группе было зарегистрировано меньшее количество рецидивов на протяжении всего периода наблюдения в сравнении с первой и второй группами, различия были статистически значимыми (p < 0,05). Так, при катамнестическом наблюдении в группе пациенток, получавших ВИФЕРОН® в дозе 3 000 000 МЕ два раза в день в течение 10 дней, не было зарегистрировано рецидивов заболевания спустя шесть месяцев после проведенной терапии, через 12 месяцев количество рецидивов было в 3,5 раза меньше, чем в группе пациенток, получавших стандартную антибактериальную терапию препаратами нитрофуранового ряда.

Полученные результаты соответствуют данным, описанным в литературе. В исследовании 2012 г. [17] также была произведена оценка влияния антибактериальной терапии в сочетании с препаратом ВИФЕРОН® в дозе 1 000 000 ME на частоту развития рецидивов заболевания. Согласно представленным данным, рецидив инфекции отмечен через три месяца у 6% пациенток первой группы. Через шесть месяцев повторное лечение назначалось 17,1% женщин первой группы в сравнении с 6,6% пациенток второй группы соответственно. Рецидив заболевания через 12 месяцев регистрировали в 35,3% наблюдений у пациенток первой группы, тогда как во второй группе данный показатель составил 10%, что указывает на достоверно более высокую эффективность сочетания антибактериальных препаратов с интерферонами, в частности с препаратом ВИФЕРОН®, в отношении рецидивов заболевания.

Аналогичные результаты были получены в ходе следующего исследования в 2014 г., в которое были включены 43 женщины с длительно персистирующей ИНМП (средняя продолжительность заболевания – 6,5 лет) [18].

Заключение

Терапия, сочетающая иммуномодулятор и антибиотик, позволяет достичь быстрого, статистически значимого эффекта у женщин с хроническим бактериальным циститом к пятым суткам терапии. Кроме того, иммунотерапия препаратом ВИФЕРОН® позволяет эффективно снизить количество рецидивов заболевания в сравнении с контрольной группой. Комплексная терапия препаратом ВИФЕРОН® в дозе 3 000 000 МЕ в сочетании с антибактериальной терапией в данном исследовании продемонстрировала наибольшую эффективность при лечении данной категории больных как в отношении клинических и лабораторных проявлений заболевания, так и в отношении профилактики рецидивов заболевания.

Таким образом, мы рекомендуем применение препарата ВИФЕРОН® в дозе 3 000 000 МЕ два раза в день в течение 10 дней в комплексной терапии женщин с хроническим бактериальным циститом как для повышения эффективности лечения обострения заболевания, так и для профилактики рецидивов заболевания.