Профилактика тромботических осложнений у больных злокачественными глиомами

Таблица 1. Летальность и тромботические осложнения у больных различных классов согласно классификации рекурсивного анализа разделения, модифицированной специалистами Российского научного центра рентгенорадиологии

Таблица 2. Частота выявления тромбозов вен нижних конечностей в зависимости от состояния больных по индексу Карновского

Введение

Первичные опухоли головного мозга занимают третье место в структуре онкологической смертности у мужчин и четвертое у женщин, а также находятся на третьем месте по темпам роста заболеваемости среди всех онкологических новообразований [1, 2]. Среди первичных опухолей головного мозга особо выделяются глиомы высокой степени злокачественности, которые составляют 75–85% от общего количества всех глиальных опухолей [3].

У больных злокачественными глиомами венозные тромбоэмболические осложнения развиваются чаще, чем в общей популяции населения, и чаще, чем у пациентов с другими формами злокачественных новообразований [4]. Отчасти это связано с ограничением двигательной активности больных вследствие парезов или плегий нижних конечностей, отчасти – с агрессивными методами химиолучевого лечения злокачественных глиом.

Венозные тромбоэмболии рассматривают как предотвратимую причину летальности больных, поэтому профилактике тромбозов при различных патологических состояниях уделяется достаточно внимания. Разработаны конкретные рекомендации по профилактике и лечению венозных тромбозов в хирургии, ортопедии, кардиологии [5]. Актуальной остается профилактика венозных тромбозов в практическом здравоохранении с помощью различных механических средств: эластического бинтования нижних конечностей, особенно икроножных мышц, электростимуляции икроножных мышц и интермиттирующей пневматической компрессии голени. Однако результаты применения неспецифических методов профилактики тромбозов глубоких вен в онкологической практике не показали улучшения результатов лечения в отличие от общей хирургии [6].

При наличии механических методов регулирования кровотока в глубоких и поверхностных венах нижних конечностей у больных с высоким риском развития тромбозов преимущество имеют антикоагулянтные лекарственные средства, среди которых в настоящее время первенство отдается низкомолекулярным гепаринам. Однако при многолетнем опыте использования низкомолекулярных гепаринов в целях профилактики тромбоэмболических осложнений до сих пор назначается нефракционированный гепарин, в том числе и онкологическим больным. Вместе с тем многочисленными исследованиями доказано, что антитромботическая активность гепарина изменчива и индивидуальна, что обусловлено особенностями синтеза антитромбина III в каждом конкретном случае. Кроме того, иммунная тромбоцитопения с последующим тромбозом чаще регистрируется именно при использовании нефракционированного гепарина [7]. Низкомолекулярные гепарины в отличие от нефракционированного гепарина в значительно меньшей степени влияют на активность тромбина, имеют меньший риск развития геморрагических осложнений и не требуют постоянного лабораторного контроля показателей коагуляции [4, 7].

Факт наличия тромботического осложнения у онкологического больного затрудняет проведение комбинированного или химиолучевого лечения и значительно ухудшает прогноз. Тромбоз глубоких вен может протекать бессимптомно и у 36% онкологических больных вызвать тромбоэмболию легочной артерии [4, 5]. Однако исследования по первичной профилактике тромбозов при химиолучевом лечении больных злокачественными новообразованиями представлены единичными публикациями [4], и в настоящее время остается много нерешенных вопросов. Среди них – изучение связи между степенью злокачественности опухоли и частотой развития венозного тромбоза, влияние метода лечения (хирургический, химиотерапия, лучевая терапия) на развитие тромбоза и определение длительности профилактического применения низкомолекулярных гепаринов с целью повышения их эффективности.

Материал и методы исследования

Проанализирован клинический материал, собранный в радиологической клинике Российского научного центра рентгенорадиологии с 2005 по 2013 г. В этот период времени различные варианты химиолучевого лечения получили 609 больных с верифицированными злокачественными опухолями головного мозга третьей (n = 184, 30,2%) и четвертой (n = 425, 69,8%) степени злокачественности.

Все пациенты перед курсом лучевой терапии перенесли хирургическое вмешательство, при этом субтотальное удаление глиомы выполнено у 330 (54,2%) пациентов, тотальное – у 235 (38,6%), стереотаксическая или открытая биопсия – у 44 (7,2%). Применялись традиционный и средний режимы лучевой терапии. При традиционном режиме фракционирования (n = 329, 54%) разовая очаговая доза (РОД) составила 2 Гр, суммарная очаговая доза (СОД) у пациентов с опухолью третьей степени злокачественности – 54–56 Гр, четвертой степени – 60–62 Гр. Режим среднего фракционирования применялся у 280 (46%) больных и подразумевал РОД 3 Гр, СОД 45–48 Гр (опухоли третьей степени) и 51–54 Гр (опухоли четвертой степени).

В процессе химиолучевого лечения больным проводились следующие виды планового обследования: анализ периферической крови, определение уровня трансаминаз, D-димера в сыворотке крови, фибриногена и протромбинового индекса с периодичностью один раз в пять дней, международного нормализованного отношения с периодичностью один раз в семь дней. Инструментальные методы включали в себя рентгенографию грудной клетки, допплерографию сосудов нижних конечностей, компьютерную или ядерно-магнитную резонансную томографию головы (с целью отслеживания динамики основного заболевания и результативности лучевой терапии), гастроскопию для контроля состояния слизистой желудка.

Все больные уже при поступлении имели двигательные нарушения, у 256 пациентов наблюдались выраженные когнитивные расстройства, эти больные не могли себя обслуживать и нуждались в квалифицированном уходе, осуществляемом медицинским персоналом или родственниками.

В процессе исследовательской работы был проведен анализ частоты тромботических осложнений в зависимости от степени злокачественности опухоли и величины индекса Карновского (шкала оценки качества жизни).

Отдельно выделена группа больных (n = 134), которым проводилась медикаментозная профилактика низкомолекулярными гепаринами (эноксапарин натрия ежедневно однократно в профилактической дозе 40 мг или 60 мг для тучных больных) в течение всего периода лучевого лечения независимо от наличия или отсутствия дополнительных факторов риска развития тромбоза. В раннем послеоперационном периоде эти больные также получали низкомолекулярные гепарины в сочетании с механической пневмокомпрессией.

Результаты исследования и их обсуждение

Тромбоз сосудов нижних конечностей по данным ультразвукового исследования и допплерографии был выявлен у 144 (23,6%) пациентов. Наиболее частой локализацией тромбоза явились поверхностные и глубокие вены нижних конечностей. Сочетание тромбозов поверхностных и глубоких вен нижних конечностей имело место у 36 больных.

При этом клинические проявления тромбоза глубоких вен (увеличение конечности в объеме, воспалительные изменения при сочетанном поражении поверхностных и глубоких вен) отмечены после хирургического лечения у 18 (2,9%) больных, в процессе проведения химиолучевого лечения – у 11 (1,8%). У остальных пациентов жалобы, связанные с выявленным тромбозом, отсутствовали.

Анализ сроков возникновения тромботических осложнений показал, что с увеличением количества сеансов лучевой терапии возрастает риск развития тромбозов. При поступлении в клинику Российского научного центра рентгенорадиологии (в среднем через две недели после хирургического лечения) тромбозы глубоких вен выявлены у 16 (11,1%) больных. У 24 (16%) больных тромботические осложнения развились на первой неделе лучевой терапии, у 47 (32,6%) больных – на третьей неделе. После четвертой недели тромбозы были выявлены у 57 (39,5%) больных.

При сравнении количества больных с тромбозами в группах с третьей и четвертой степенью злокачественности глиом достоверных различий получено не было. Однако при использовании классификации рекурсивного анализа разделения (Recursive Partition Analysis – RPA), модифицированной специалистами Российского научного центра рентгенорадиологии, выявлено, что наибольшее количество тромбозов встречается у больных V класса. (RPA разделяет больных на классы благоприятного (классы I–III) и неблагоприятного (классы IV–V) прогноза [3, 8].) Так, доля больных с тромбозами при распределении на I–V классы составила 2,8, 2,0, 5,3, 45,4 и 53,4% соответственно. Это свидетельствует о прямой взаимосвязи между риском развития тромбозов и прогнозом состояния больных. Кроме того, выявлена прямая взаимосвязь между летальностью и наличием тромбозов у больных, относящихся к различным классам (табл. 1).

Тромбоэмболия легочной артерии как наиболее грозное и часто летальное осложнение возникла у восьми (1,3%) больных и у пяти (2,6%) стала непосредственной причиной летального исхода. Все больные были из группы неблагоприятного прогноза (IV и V классы).

В ходе исследования определялось функциональное состояние пациентов (по величине индекса Карновского). У большинства (n = 265, 43,5%) пациентов индекс Карновского составил 60–70%, у 234 (38,8%) – 80–100%, а у 110 (18,1%) – 30–50%. Наибольшее количество тромбозов (32%) выявлено у больных с индексом Карновского, равным 30–50% (табл. 2).

Известно, что в период формирования тромбоза глубоких вен всегда имеет место механизм развития подострого диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови с потреблением фибриногена, факторов протромбинового комплекса, антитромбина III с резким повышением маркеров внутрисосудистого тромбообразования.

При анализе исходного состояния системы гемостаза у больных злокачественными глиомами установлено достоверное укорочение активированного частичного тромбопластинового времени, увеличение количества фибриногена. Это рассматривалось как активация прокоагулянтного компонента свертывающей системы крови у больных и с признаками венозного тромбоза, и без таковых. Концентрация D-димера, одного из наиболее чувствительных маркеров тромбообразования, исходно была высока у всех поступивших больных: 5,2 ± 0,45 мкг/мл, что допустимо при наличии онкологического заболевания и выполненного хирургического вмешательства. У больных с тромбозами концентрация D-димера была достоверно больше: 8,3 ± 0,52 мкг/мл и оставалась высокой длительное время. Терапия низкомолекулярными гепаринами в лечебных дозах приводила к снижению концентрации D-димера (до 4,8 ± 0,58 мкг/мл) через шесть – девять дней применения лечебных доз эноксапарина. Следовательно, можно считать D-димер маркером динамики тромботического процесса в ходе лечения выявленных тромбозов.

Таким образом, изменения в системе гемостаза у больных злокачественными глиомами указывали на риск развития тромботических осложнений. Это требовало проведения профилактики, включающей кроме стандартных немедикаментозных методов (активизация больных с ограниченными или невозможными движениями в нижних конечностях) постоянное введение низкомолекулярных гепаринов на протяжении всего срока лучевой терапии (шесть недель). Больные, у которых был применен данный метод профилактики (n = 134), входили в группу неблагоприятного прогноза 
(IV и V классы) с тяжестью состояния по индексу Карновского 60–70% и 80–100%. Средний уровень D-димера снижался на первой неделе применения эноксапарина в профилактической дозе и держался на уровне 4,1 ± 0,74 мкг/мл, что было достоверно ниже концентрации D-димера у больных, получавших антикоагулянты только с лечебной целью.

Несмотря на исходную тяжесть состояния, тромбозы глубоких вен у этих пациентов выявлялись гораздо реже, чем в общей исследовательской популяции: в восьми (5,9%) и 144 (30,3%) случаях соответственно. Тромбоэмболий в данной группе больных не было. В целом частота тромбозов в группе длительной профилактики низкомолекулярными гепаринами составила 5,9% (у восьми из 134 больных), в группе лечения выявленных тромбозов – 28,6% (у 136 из 475 больных).

При диагностировании тромбоза глубоких вен назначались лечебные дозы низкомолекулярных гепаринов (эноксапарин натрия по 40–80 мг через 12 часов до суммарной дозы 160 мг у тучных больных). Лечение продолжали до ликвидации признаков тромбоза по данным ультразвукового исследования. Лучевую терапию на время применения лечебных доз временно прекращали.

Существует мнение, что длительное применение низкомолекулярных гепаринов связано с опасностью геморрагических осложнений. Анализ геморрагических осложнений у больных злокачественными глиомами при применении лечебных доз эноксапарина показал низкую частоту появления гематурии (у двух больных прямая связь с эноксапарином не установлена) и отсутствие случаев острого язвенного кровотечения (все больные получали ингибиторы протонной помпы). Количество тромбоцитов в анализе периферической крови на третьей неделе лучевой терапии имело тенденцию к снижению, но не выходило за рамки референтных значений.

Заключение

У больных злокачественными опухолями головного мозга тромбоз глубоких вен нижних конечностей является частым осложнением, значительно ухудшающим прогноз послеоперационной лучевой терапии. Частота выявления тромбоза находится в прямой зависимости от тяжести состояния больного и агрессивности опухоли.

Увеличение концентрации гемостазиологических факторов риска развития тромботических осложнений, в частности D-димера, свидетельствует о постоянной готовности к тромбообразованию у больных злокачественными глиомами. Низкомолекулярные гепарины в этих условиях являются патогенетически обоснованным методом профилактики тромботических осложнений.

Длительное применение (шесть недель) эноксапарина натрия в профилактической дозе (40 мг) позволяет значительно снизить риск развития тромбозов глубоких вен у больных злокачественными глиомами, получающих лучевую терапию после паллиативных хирургических вмешательств.