Ранняя инфантильная эпилептическая энцефалопатия 7-го типа

Распространенность

На сегодняшний день зарегистрировано не менее 194 случаев эпилепсии, связанной с геном KCNQ2 (potassium channel, voltage-gated, KQT-like subfamily, member 2), мутациями, распределенными по всему гену, что обусловливает разную степень тяжести болезни [1]. Частота возникновения KCNQ2-DEE (KCNQ2-associated developmental and epileptic encephalopathies – ассоциированные нарушения развития и эпилептические энцефалопатии) – 10 случаев на 100 тыс. новорожденных [2].

Молекулярный патогенез и наследование

Ген KCNQ2 расположен в локусе 20q13.33 и кодирует потенциалзависимый калиевый канал в тканях головного мозга [3].

Мутации в одном и том же гене могут вызывать как доброкачественные, так и тяжелые эпилепсии. Ген KCNQ2, мутация которого приводит к доброкачественным семейным неонатальным судорогам (benign familial neonatal seizures, BFNS) [3, 4], описан также как причина ранней инфантильной эпилептической энцефалопатии 7-го типа. Обе нозологии представляют собой противоположные концы спектра эпилепсий с неонатальным началом [1]. BFNS считается доброкачественным вариантом: судороги спонтанно разрешаются через несколько недель или месяцев; у пациентов наблюдается нормальный двигательный и когнитивный исход. На противоположном полюсе находится энцефалопатия KCNQ2-DEE с трудно излечимыми судорогами и серьезной задержкой развития [5]. Оба заболевания наследуются по аутосомно-доминантному типу. KCNQ2-DEE чаще возникает вследствие миссенс-мутаций de novo.

Клинические характеристики синдрома

Ранняя инфантильная эпилептическая энцефалопатия 7-го типа – это синдром, характеризующийся следующими признаками [2]:

• начало эпилепсии в первые три месяца жизни с час­тыми фармакорезистентными эпилептическими су­дорожными припадками;
• аномальные результаты неврологического обследования, например нарушения осанки, мышечного тонуса;
• умеренные или глубокие психоневрологические нарушения развития, проявляющиеся в динамике в течение нескольких лет и сохраняющиеся даже в случае ремиссии приступов [6];
• аномальная межприступная электроэнцефалограмма (ЭЭГ), которая может включать паттерн «вспышка – подавление», диффузное замедление или многоочаговые разряды.

В нетяжелых ситуациях гетерозиготные мутации в гене KCNQ2 проявляются фенотипом самокопирующейся (семейной) неонатальной эпилепсии. Приступы прекращаются к шестинедельному или, реже, шестимесячному возрасту [2].

Дифференциальная диагностика

Дифференциальную диагностику следует проводить между спровоцированными приступами, связанными с гипоксической ишемической энцефалопатией, инфекцией, острым обратимым нарушением обмена веществ, инсультом или внутричерепным кровоизлиянием, а также другими формами эволюционной и эпилептической энцефалопатии, этиологически специфическими синдромами [2, 7].

Лечение

На сегодняшний день блокатор натриевых каналов (БНК) считается препаратом первой линии при эпилепсии, связанной с KCNQ2. Потенциалзависимые натриевые и калиевые каналы локализуются на нейро­нальной мембране. Следовательно, эффективность препаратов, действующих как БНК, может быть связана с их модулирующим эффектом на оба канала [8]. Применение препаратов указанной группы способст­вует ремиссии приступов. Неэффективность фенобарбитала, часто назначаемого при неонатальных судорогах, и эффективность БНК, таких как карбамазепин и фенитоин, рассматриваются в качестве одной из важнейших характеристик KCNQ2-DEE [2].

Карбамазепин способен стабилизировать неактивное состояние потенциалзависимых натриевых каналов, которые локализуются с калиевыми каналами KCNQ в нейрональных мембранах. Кроме того, препараты вальпроевой кислоты, фенитоин натрия и леветирацетам эффективны у некоторых пациентов. Ретигабин (или эзогабин), действие которого направлено на каналы KCNQ, был первым одобренным противоэпилептическим препаратом, способствующим активации калиевых каналов. Однако клиническое применение ретигабина было прекращено из-за его побочных эффектов [5].

Клинический случай

В педиатрическое отделение федерального центра материнства и детства по поводу ежедневных вздрагиваний по типу спазмов, генерализованных тоничес­ких приступов в анамнезе ребенок впервые поступил в возрасте трех месяцев.

Из анамнеза известно, что девочка от первой беременности, протекавшей во втором и третьем триместре на фоне гестационного сахарного диабета. В целях профилактики преэклампсии мать получала аспирин.

Роды первые, срочные, на 40-й неделе. Выполнена индукция родов окситоцином, отмечались длительный безводный промежуток (29 часов 50 минут) и прежде­временный разрыв плодных оболочек.

Масса тела ребенка при рождении – 2960 г, длина – 52 см, оценка по шкале Апгар – 8/9 баллов. Через два часа после рождения переведена в отделение для совместного пребывания с матерью.

Первый кратковременный приступ генерализованных тонико-клонических судорог отмечался на третьи сутки жизни. Приступ, сопровождавшийся изменением цвета кожных покровов, был купирован самостоятельно. В связи с развитием судорожного синдрома ребенка перевели под наблюдение в отделение реанимации и интенсивной терапии, где неоднократно фиксировались приступы тонических судорог с эпизодами десатурации до 60%, брадикардией до 90 уд/мин. Назначена терапия мидазоламом, натрия тиопенталом (до 5 мг/кг/ч). Девочку подключили к аппарату искусственной вентиляции легких. По данным видео-ЭЭГ-мониторинга (ВЭМ), зарегистрированы прерывистый доминирующий паттерн, единичные приступы. К терапии добавили Паглюферал-1 (до 25 мг/кг/сут) и леветирацетам (до 30 мг/кг/сут).

Проведен диагностический поиск. Исключены электро­литные нарушения по результатам нейросонографии и компьютерной томографии головного мозга: данных о внутрижелудочковом кровоизлиянии нет. Результаты люмбальной пункции не подтвердили инфекционный процесс в центральной нервной сис­теме (ЦНС). На фоне проводимой комбинированной противоэпилептической терапии продолжали регистрироваться единичные судороги, появились оральные автоматизмы. ВЭМ на 7-е и 14-е сутки жизни: электрические приступы с преобладанием в центральновисочных отведениях с обеих сторон. На 19-е сутки жизни ребенок был экстубирован, а через трое суток переведен в отделение патологии новорожденных и недоношенных, где проводилась коррекция противосудорожной терапии: дозу Паглюферала-1 уменьшили с 25 до 20 мг/кг/сут, дозу леветирацетама оставили прежней (50 мг/кг/сут), дополнительно в схему терапии ввели препарат вальпроевой кислоты в дозе 50 мг/кг/сут.

На 21-е сутки жизни выполнена магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга: картина единичных мелких очаговых изменений в теменных долях, последствия перенесенных внутримозговых кровоизлияний.

На 28-е сутки ребенка перевели в отделение неонато­логии и неонатальной хирургии, где, по данным ВЭМ, зарегистрирована мультирегиональная эпилептиформная активность с мигрирующим регио­нальным акцентом. Индекс активности высокий. За время наблюдения в стационаре в объективном неврологическом статусе сохранялись синдром угнетения ЦНС, пароксизмальные движения глазных яблок, языка. Из-за нарушения сосательного рефлекса ребенка кормили через назогастральный зонд. Дозу Паглюферала-1 постепенно снизили до 10 мг/кг/сут, дозу препарата вальпроевой кислоты – до 35 мг/кг/сут, дозу леветирацетама увеличили до 55 мг/кг/сут. На фоне терапии клинически и по данным ВЭМ типичных эпилептиформных разрядов не выявлено. Зарегистрированы острые волны и заостренные комплексы сложной конфигурации, локализованные в левой и правой теменных областях. Индекс активности низкий.

В июне 2023 г. в возрасте трех месяцев для обследования и коррекции противосудорожной терапии ребенок поступил в педиатрическое отделение клинического центра Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова. При поступлении в объективном статусе обращало на себя внимание отсутствие фиксации взора, угнетение функций ЦНС, задержка психомоторного развития. В двигательной сфере – формирование тетрапареза по спастическому типу.

Проведен ВЭМ: в период бодрствования и во сне на фоне замедления биоэлектрической активности регистрируются одиночные островолновые потенциалы (в том числе с медленной компонентой и формированием комплексов «острая – медленная волна») независимо в левой задневисочной затылочной области, в левой центральновисочной области (в частности, с периодической латерализацией по левому полушарию). Эпилептических приступов во время обследования не зафиксировано. Биоэлектрическая активность головного мозга дезорганизована, диффузно замедлена, корковые ритмы бодрствования не выражены. Сон и бодрствование дифференцированы, стадии и паттерны сна определяются, отмечается снижение индекса веретен сна по левому полушарию мозга. В целом имеют место выраженные диффузные изменения биоэлектрической активнос­ти функционально-органического характера, свидетельствующие о дисфункции диэнцефально-стволовых структур, снижении уровня функциональной активности коры головного мозга.

В стационаре ребенок неоднократно консультирован врачом-неврологом. Рекомендовано постепенное снижение дозы леветирацетама до полной отмены под контролем состояния и ЭЭГ-мониторинга. В динамике за полгода доза препарата вальпроевой кислоты была снижена до 28 мг/кг/сут, Паглюферал-1 отменен. Ребенок выписан домой, даны рекомендации.

Через шесть месяцев после последней госпитализации случился длительный эпилептический приступ, потребовавший экстренной госпитализации в неврологическое отделение. Терапия леветирацетамом продолжена в дозе 28 мг/кг/сут.

На фоне коррекции терапии отмечалось стабильное состояние, судорог нет, девочка стала активнее, увеличились интервалы бодрствования, появилась фиксация взора. Во время каждого кормления пробно получала бутылочку с молоком (5–10 мл), кратковременно сосала, не срыгивала.

Результаты генетического обследования: с учетом возраста дебюта и паттерна судорог, результата проведенного молекулярно-генетического исследования (обнаружен ранее описанный патогенный нуклеотидный вариант chr20:62073835G>A (hg19, ENST00000359125.2, с.740С>T) в гетерозиготном состоянии в гене KCNQ2, что приводит к аминокислотной замене p.Ser247Leu) у ребенка, вероятно, имеет место ранняя эпилептическая энцефалопатия и энцефалопатия развития, тип 7 (OMIM 613720). Для подтверждения диагноза и планирования дальнейшего деторождения в семье необходимо проведение генетического обследования (рекомендации даны). Девочка выписана в стабильном состоянии. Рекомендованы обязательное динамическое наблюдение у невролога-эпилептолога, контроль ЭЭГ и дальнейшая коррекция противоэпилептической терапии под контролем состояния.

В феврале 2024 г. вновь случился эпилептический приступ, потребовавший госпитализации. Терапия продолжена в прежнем объеме, увеличена доза препарата вальпроевой кислоты с учетом изменения массовых показателей.

Ребенок госпитализирован в педиатрическое отделение в возрасте 1 года 1 месяца (в мае 2024 г.). На фоне коррекции терапии в объективном статусе отмечалась положительная динамика: состояние девочки стабильное, судорог нет, ребенок стал активнее, увеличились интервалы бодрствования, наблюдалась фиксация взора. Результаты ВЭМ на момент наблюдения (май 2024 г.): био­электрическая активность мозга дезорганизована, диффузно замедлена, типичной эпилептиформной активности не выявлено, основная активность низкоамплитудная, фрагментарная. Сон и бодрствование диф­ференцированы, стадии и паттерны сна выражены слабо. В целом отмечались выраженные диффузные изменения функционально-органичес­кого характера, свидетельствовавшие о дисфункции диэнцефально-стволовых структур, диффузном замедлении биоэлектрической активности головного мозга. Эпилептических приступов не зарегистрировано. На основании полученных данных противосудорожную терапию рекомендовано продолжить в прежнем объеме.

Плановая госпитализация в возрасте 1 года 11 месяцев (через шесть месяцев, ноябрь 2024 г.) для обследования, оценки эффективности терапии и при необходимости ее коррекции не выявила каких-либо значимых для терапии изменений. Клинически – спасти­ческий тетрапарез, грубая задержка психоэмоционального и моторного развития. Самостоятельно непродолжительно удерживает голову, пытается повернуться на бок. Эмоциональное развитие со­ответствует двум-трем месяцам жизни. Ребенок ежемесячно наблюдается в лечебно-диагностическом отделении.

Заключение

На основании изложенного можно сделать следующие выводы. В представленном клиническом случае дебют заболевания зарегистрирован в первые дни жизни, что справедливо для KCNQ2-DEE [2]. Зафиксирован быстрый и стойкий эффект на фоне приема препарата вальпроевой кислоты, блокирующей натриевые потенциалзависимые каналы. Эффективность БНК – один из важных критериев KCNQ2-DEE в отличие от других DEE [7]. Однако следует отметить, что при снижении дозы препаратов вальпроевой кислоты и леветирацетама судорожный синдром возобновлялся. МРТ головного мозга не показала клинически значимых структурных изменений, что в большей степени характерно для KCNQ2-DEE [2].

Итак, проанализировав основные критерии ранней инфантильной эпилептической энцефалопатии 7-го типа и препараты первой линии, приходится констатировать, что прогноз с точки зрения психоневрологического развития ребенка с подобным заболеванием неблагоприятный. Раннее выявление энцефалопатии KCNQ2 с последующим наиболее подходящим эффективным лечением может сыграть важную роль в снижении нарушений нервно-психического и моторного развития ребенка, связанных с этим расстройством. Верификация диагноза имеет значение для репродуктивного планирования в семье. 

Вклад авторов. Все авторы в равной степени внесли свой вклад в рукопись, рассмотрели ее окончательный вариант и дали согласие на публикацию.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Работа выполнена без спонсорской поддержки.

Соблюдение прав пациентов и правил биоэтики. Получено информированное согласие законного представителя о публикации клинического случая.