Роль фолатов в репродукции

Гомоцистеин обладает выраженным токсическим действием, механизм которого в значительной степени связан с нарушением эндотелиальной функции. Есть сведения о том, что повышение уровня гомоцистеина в крови имеет выраженный атерогенный и тромбофилический эффект, поскольку способствует повреждению эндотелия, обнажению субэндотелиального матрикса и гладкомышечных клеток [10]. В плазме крови гомоцистеин, соединяясь с липопротеинами низкой плотности, захватывается близлежащими макрофагами, которые объединяются в так называемые «пенистые клетки» внутри зарождающейся атеромной бляшки. Кроме того, гомоцистеин является сильным мутагеном для гладкомышечных клеток и спе­цифически участвует в формировании атеросклероза благодаря усиленной пролиферации гладкомышечных клеток [6]. Избыток гомоцистеина способствует активации XII и V факторов, а также экспрессии тканевого фактора; при этом нарушается высвобождение естественных ингибиторов свертывания и антиагрегантов: протеина С, ингибитора внешнего пути свертывания крови; снижается гликозаминогликанзависимая активация антитромбина III, подавляется активность тромбомодулина [6]. Наряду с этим наблюдается повышенная агрегация тромбоцитов вследствие снижения синтеза эндотелием релаксирующего фактора и NO, а также усиленного высвобождения поврежденными эндотелиоцитами фактора Виллебрандта [6, 27]. Снижение синтеза эндотелиальной окиси азота обусловлено уменьшением экспрессии синтазы азота за счет действия продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ), инициируемого гомоцистеином. Обозначенные атерогенные и тромбофилические эффекты в совокупности определяют хроническую эндотелиальную дисфункцию при гипергомоцистеинемии [10].  Частота выявления гипергомоцистеинемии в общей популяции составляет 5%; этот показатель существенно увеличивается среди пациентов с различной патологией [4, 6, 10]. Причины, приводящие к нарушению метаболизма гомоцистеина и развитию гипергомоцистеинемии, очень разнообразны. Определенную роль играет алиментарный дефицит фолиевой кислоты, витаминов В12 и В6. По данным литературы, до 2/3 всех случаев гипергомоцистеинемии связано с недостатком одного или более вышеназванных витаминов [4]. Снижение концентрации указанных кофакторов ферментов метаболизма гомоцистеина может быть обусловлено приемом ряда лекарственных препаратов: цитостатиков (метотрексата), противоэпилептических средств (фенитоина и карбамазепина), метилксантинов (теофиллина) и эстрогенсодержащих оральных контрацептивов [20]. Уровень содержания в крови гомоцистеина зависит от пола и возраста: он выше у мужчин и лиц старших возрастных групп [20].

Гипергомоцистеинемия может быть обусловлена наличием ряда приобретенных и мультифакториальных заболеваний: хронической почечной недостаточности, анемии, карциномы молочной железы, яичников и поджелудочной железы, гипотиреоза, псориаза [20]. На сегодняшний день показана возможность возникновения гипергомоцистеинемии и связанных с ней патологических состояний в результате нарушения функции ферментов, участвующих в фолатном обмене: MTHFR, MTRR, MTR [5, 10].  Ключевым ферментом фолатного цикла является 5,10-метилентетрагидрофолат-редуктаза (MTHFR), которая переводит фолиевую кислоту в ее активную форму – 5-метилтетрагидрофолат. Мутация, связанная с замещением цитозина на тимин в положении 677, вызывает замену аланина на валин в каталитическом домене белка-фермента. У гомозигот по полиморфному аллелю активность фермента in vitro снижена на 70%, а у гетерозигот – на 35% [28]. В России у жителей Московского региона частота встречаемости аллеля 677Т составляет 0,29 [5], у жителей Сибири – 0,32 [13]. В Ивановской области, по данным И.Н. Фетисовой (2009 г.), у лиц с ненарушенной репродуктивной функцией частота аллеля MTHFR 677T составляет 0,18 у женщин и 0,34 у мужчин [14].

Непосредственное метилирование гомоцистеина происходит под действием фермента метионин-синтазы (MTR), который активен в присутствии цианокобаламина и витамина В12.  При замене аденина на гуанин в положении 2756 в белковой молекуле аспарагиновая кислота заменяется на глицин, что приводит к снижению активности фермента. Частота низкофункционального аллеля MTR 2756G у лиц с нормальной репродукцией в Ивановской области составляет 0,16 [3].

Фермент метионин-синтаза-редуктаза (MTRR) участвует в восстановлении активности метионин-синтазы (MTR) – фермента, непосредственно осуществляющего метилирование гомоцистеина [25]. Полиморфизм A66G в 4 раза снижает активность фермента MTRR. Этот полиморфизм очень распространен в популяции, частота гетерозиготных носителей аллеля 66G составляет около 45,0–50,0%, а гомозиготных ~ 25,0% [14, 21].

Полиморфные варианты генов MTHFR и MTRR, обусловливая различную функциональную значимость белковых продуктов, влияют на широкий спектр биохимических преобразований в ходе фолатного цикла и, по мнению ряда авторов, могут рассматриваться как фактор риска развития некоторых заболеваний [10, 20]. Большое число исследований посвящено взаимосвязи полиморфизма С667Т гена MTHFR с риском возникновения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Ряд авторов гипергомоцистеинемию, вызванную рассматриваемой мутацией, относят к независимым факторам риска развития коронарного атеросклероза [10, 12].

Описана взаимосвязь полиморфизма С667Т с венозными и артериальными тромбозами, риск развития которых особенно возрастает у гомозигот по мутантному аллелю [10, 23].

Ряд авторов сообщает, что генотип ТТ в сочетании с низким уровнем фолата может выступать как потенциальный фактор риска развития состояний, связанных со снижением метилирования ДНК, в частности, неопластических процессов [16]. Результаты исследования, проведенного в ФГБУ «ИвНИИ МиД им. В.Н. Городкова» МЗ РФ в 2010–2012 гг., свидетельствуют о значимом увеличении частоты встречаемости низкофункциональных полиморфизмов в генах фолатного цикла у женщин с быстрорастущей миомой матки [3, 7]. По мнению авторов, данная особенность генотипа женщины способствует усилению процесса перекисного окисления липидов, развитию гипергомоцистеинемии, что, в свою очередь, является фактором риска роста миоматозного узла [3, 7].

Особый интерес представляет вопрос о причастности полиморфизмов генов фолатного обмена к патологии репродукции: бесплодию [26], невынашиванию беременности [2, 5, 14], формированию фетоплацентарной недостаточности и гестозов [1, 9], задержке развития и формированию пороков развития плода [21, 24]. Среди целого спектра механизмов нарушения фертильности можно обозначить как эффекты гипергомоцистеинемии, так и нарушения процессов метилирования ДНК в соматических и половых клетках. Эндотелиальная дисфункция, наблюдаемая при гипергомоцистеинемии, сопровождаемая развитием атероза сосудов, десинхронизацией процессов фибринолиза и фибринообразования, вазоконстрикцией, возможно, способствует нарушению нидации плодного яйца, инвазии трофобласта и плацентации, что и обусловливает развитие акушерской патологии.

В литературе накоплены сведения о причастности низкофункциональных полиморфизмов генов фолатного цикла к развитию привычного невынашивания беременности (ПНБ) [14, 15, 18, 22]. Одной из главных причин ПНБ первого триместра является наличие геномных мутаций у плода, возникновение которых в большинстве случаев обусловлено нерасхождением хромосом в гаметогенезе у родителей. В литературе высказывается предположение, что наличие низкофункциональных аллелей генов фолатного обмена вследствие изменения профиля метилирования ДНК в клетке может приводить к нарушению расхождения хромосом в процессе формирования гамет и возникновению поли- и анеуплоидии у плода. Кроме того, дефицит метильных групп в быстро делящихся клетках эмбриона приводит к повышенному включению уридилового нуклеотида вместо тимидилового в синтезируемую цепь ДНК. В результате образуется аномально легко фрагментируемая ДНК, синтез ее резко замедляется. Это ведет к нарушению клеточного цикла быстро делящихся клеток плода и, возможно, способствует запусканию механизмов апоптоза [19]. Исследование, проведенное на базе ФГБУ «ИвНИИ МиД им. В.Н. Городкова» МЗ РФ, показало, что у пациенток с ПНБ ранних сроков по сравнению со здоровыми женщинами имеет место статистически значимое увеличение частоты встречаемости аллеля 677Т в гене MTHFR (34,5 и 18,3% соответственно, р = 0,007, OR = 2,3 (1,3 – 4,3)), а также одновременного носительства низкофункциональных аллелей в генах MTHFR и MTRR (46,6 и 26,0% соответственно, р = 0,027, OR = 2,4 (1,1 – 5,3)) [14].

Большое число исследований посвящено взаимосвязи полиморфизма генов фолатного обмена с пороками развития плода, в частности, с дефектами нервной трубки (анэнцефалия, spina bifida), незаращением верхней губы и неба, анэмбрионией [14, 17, 24]. Негативное влияние на гисто- и органогенез мутантных вариантов генов фолатного обмена может быть связано как с прямым эмбриотоксическим действием гомоцистеина, так и с нарушением процессов пролиферации и дифференцировки клеток вследствие дефицита метильных групп. Снижение метилирования в клетке, связанное с недостаточной активностью ферментов фолатного обмена или с дефицитом метильных групп, приводит к изменению профиля метилирования центромерных районов хромосом, нарушению расхождения хромосом в оогенезе и повышает риск рождения ребенка с хромосомной патологией [21].

С учетом высокого показателя распространенности низкофункциональных аллелей в генах фолатного цикла среди населения и проблем, связанных с пониженной активностью соответствующих ферментов, в рамках периконцепционной профилактики при планировании беременности и ходе гестации необходимо рекомендовать прием препаратов фолиевой кислоты. К таким препаратам относится, в частности, Фемибион Наталкер – поливитаминный и минеральный комплекс, содержащий метафолин. Поскольку метафолин является активной формой фолиевой кислоты с высокой биодоступностью, в организме он усваивается лучше, чем фолиевая кислота, что крайне важно при дефиците ферментов фолатного цикла. Актуальной проблемой питания беременных женщин является достаточное содержание в пище витаминов и минеральных веществ (нут­риентов). Невозможность обеспечения необходимого уровня нутриентов у беременных за счет питания общепризнанна. Поэтому в период беременности женщины нуждаются в коррекции нутриентного статуса за счет регулярного приема комплекса витаминов и минералов. Фемибион Наталкер содержит 9 жизненно важных витаминов (В₁, В₂, В₆, В₁₂, С, Е, пантотенат, биотин, никотинамид), микроэлемент йод, что крайне важно для обеспечения сбалансированного гисто- и органогенеза. Особое значение имеет присутствие в препарате омега-3 ненасыщенных жирных кислот (ДГК), необходимых для нормального развития центральной нервной системы и органа зрения плода. В литературе есть сведения о том, что частота пороков развития у новорожденных, матери которых при беременности принимали фемибион, в пять раз ниже, чем у новорожденных, матери которых употребляли при беременности другие витаминно-минеральные комплексы [11].

Таким образом, по нашему мнению, целесообразно использовать результаты тестирования генов фолатного цикла в практике медико-генетического консультирования для формирования групп повышенного риска развития как соматической, так и акушерско-гинекологической патологии с целью своевременного проведения лечебно-профилактических мероприятий. Для профилактики акушерских и перинатальных осложнений целесообразно в период предгравидарной подготовки, гестации и лактации применять витаминно-минеральные комплексы, содержащие активную форму фолиевой кислоты.