Современные методы лечения хронической цереброваскулярной недостаточности: роль нейротрофинов

Широкое распространение нарушений мозгового кровообращения, неуклонный рост их частоты, высокий процент летальности и инвалидизации обусловливают социальную значимость проблемы изучения церебральных сосудистых заболеваний [1, 2].

Хроническая ишемия мозга – синдром прогрессирующего многоочагового или диффузного поражения головного мозга, клинически проявляющийся неврологическими и психоэмоциональными нарушениями, обусловленный хронической сосудистой мозговой недостаточностью и/или повторными эпизодами острых нарушений мозгового кровообращения [3].

В большинстве случаев цереброваскулярная недостаточность развивается вследствие различных факторов риска либо их сочетания, а также факторов внешней среды и наследственной предрасположенности. При этом ни один из факторов риска не ответственен в полной мере за выраженность неврологических нарушений и характер течения заболевания, что подтверждает сложность механизмов возникновения и прогрессирования острой и хронической сосудистой мозговой недостаточности.

Морфофункциональные изменения при хронической ишемии мозга обусловлены недостаточностью мозгового кровообращения в относительно стабильной форме или в виде повторных кратковременных эпизодов дисциркуляции, которые как протекают бессимптомно, так и проявляются клинически. Степень структурных изменений мозга при дисциркуляции колеблется от изменений в отдельных нейронах, глиоцитах и волокнах белого вещества до инфарктов различной величины и локализации, что в итоге ведет к очаговым изменениям головного мозга, диффузным изменениям белого вещества и церебральной атрофии [5–8].

Формирование любого очага ишемического повреждения сопровождается синтезом и секрецией широкого спектра регуляторных пептидов, направленной миграцией воспалительных клеток, активацией разнообразных сигнальных молекул. Начальным звеном данной патологической цепи, формирующейся на фоне различных факторов риска, становится первичный системный гуморальный («цитокиновый») ответ и в последующем эндотелиальная дисфункция, приводящая к повреждению гематоэнцефалического барьера [9, 10]. В норме гематоэнцефалический барьер, с одной стороны, ограничивает транспорт из крови в мозг потенциально токсичных и вредных веществ, а с другой – обеспечивает транспорт газов, питательных веществ, изолирует мозг от контроля иммунной системы и позволяет лишь отдельным мононуклеарным клеткам мигрировать в центральную нервную систему. В результате этого центральная нервная система относительно изолирована и «чужеродна» в иммунологическом отношении [9, 11–13].

Успешное развитие и внедрение в медицинскую науку современных технологий дополнили представления о патогенезе ишемии мозга и заложили основу формирования принципиально новых концепций патогенеза нарушений мозгового кровообращения. В настоящее время подтверждено отсутствие прямого тождества между понятиями кратковременной острой/подострой фокальной церебральной ишемии, подразумевающей возможность обратимости метаболических изменений в ткани мозга, и инфарктом мозга, то есть стойким морфологическим дефектом. Эти состояния отличаются не только количественным и временным аспектами ишемии, но и комплексом гемодинамических и метаболических нарушений, происходящих на определенной стадии недостаточности кровообращения мозга и генетической запрограммированности метаболизма мозга. Нарушение функций митохондрий и их деструкция считаются одной из причин развития окислительного стресса – процесса образования активных форм кислорода: супероксидов и перекиси водорода, окислителей, разрушающих клеточное содержимое, включая ДНК. Окислительный стресс – предтеча развития клеточной смерти, он активирует нейротрофины, которые входят в систему защитных процессов нервной системы и приводят к включению процессов нейропластичности [14]. В зависимости от природы поражения выделяют три типа клеточной смерти: апоптоз, аутофагию и некроз.

Апоптоз – природный морфобио­химический процесс уничтожения «ненужных» клеток, регулируемый механизм упорядочения качественного состава клеточной популяции. Он играет важную роль в процессе эмбрионального развития, функционировании иммунной системы, а также любой другой системы, поскольку является составной частью нормального клеточного оборота. Предполагают огромное значение процесса программированной гибели нейронов для регуляции клеточного гомеостаза зрелой мозговой ткани [14–16]. Однако апоптоз также вносит вклад в формирование различных патологических процессов: нейродегенеративных заболеваний, травм нервной системы, недостаточности мозгового кровообращения, шизофрении, демиелинизирующих заболеваний, эпилепсии и др. [17–19]. Значимость апоптоза при острых состояниях не так существенна, он является одним из значимых отдаленных последствий ишемии мозга [20–22]. В зависимости от характера биохимической сигнализации, которой подвергается клетка, различают внутренний (каспазозависимый и каспазонезависимый) и внеш­ний пути активации апоптоза.

Каскад апоптозных процессов может быть либо спровоцирован через медиаторы (глутамат, интерлейкины и др.), либо запущен причинами, связанными с ишемией клетки, ее повреждением, токсическим воздействием или прямым действием на геном клетки (вирусы). Биохимические процессы, сопровождающие апоптоз, проявляются экспрессией специфических генов и трансляцией особых белков клетки: классических медиаторов, нейропептидов, ростовых и нейротрофических факторов [21–23].

Нейротрофические факторы, или нейротрофины, – общее название секретируемых белков, поддерживающих жизнеспособность, стимулирующих развитие и активность нейронов. Эти белки входят в обширное семейство факторов роста. Их выделяют за особую роль в воздействии на нейроны, но они экспрессируются и в других тканях и органах, как и иные факторы роста, не называемые нейротрофинами, оказывают некоторое влияние на нейроны.

К нейротрофическим факторам относят физиологически активные полипептиды, которые регулируют рост и дифференцировку нейронов в развивающихся системах и их функциональную стабильность. В зрелом возрасте нейротрофические факторы защищают нейрональные структуры от травматического, гипоксического, ишемического и других повреждений [21, 24]. Способность нейротрофических и ростовых факторов влиять на рост и дифференцировку нервных клеток, а также стимулировать синтез других физиологически активных субстанций лежит в основе регуляции развивающегося мозга, а также определяет адаптивную функцию нейротрофинов в формировании пластичности зрелого мозга.

Существующие данные свидетельствуют о важной роли нейротрофических факторов и в генезе нейродегенеративных процессов, патогенетические механизмы которых соответствуют представлениям о нейроапоптозе. Установлено, что введение растворимого фактора роста нервной ткани непосредственно в мозг (интравентрикулярно) может полностью предотвращать вызванную каким-либо повреждением дегенерацию холинергических нейронов [24]. В нескольких независимых исследованиях установлено, что введение мышиного фактора роста нервов кроликам делает обратимой спонтанную (возрастную) дегенерацию холинергических нейронов в ядрах основания мозга [25] и предупреждает утрату памяти у экспериментальных животных. Кроме того, удалось доказать, что интрацеребральное введение мышиного фактора роста нервов существенно усиливает активность ацетилхолинтрансферазы и повышает уровень ацетилхолина в мозге [25].

Факторы роста по ряду признаков сходны с цитокинами. Поэтому, взаимодействуя с рецепторами, они могут влиять на активность клеток иммунной системы и частично контролировать воспалительные процессы в мозге, участвующие в каскаде апоптозных процессов. Одновременное снижение содержания в организме инсулиноподобного фактора роста 1 и повышение уровня фактора некроза опухоли альфа указывает на неблагоприятное течение патологических процессов в мозге, поскольку инсулиноподобный фактор роста влияет на процессы нейропротекции, а фактор некроза опухоли потенцирует процессы воспаления и нейротоксичности.

В экспериментальных работах показано, что степень когнитивных нарушений напрямую зависит от процессинга нейротрофического фактора мозга, который задействован в стимуляции роста нервных клеток и других репаративных процессах, происходящих в нервной ткани [9, 23, 26, 27]. При иных видах патологии определены такие нейротрофические факторы, как фактор роста нервов, нейротрофический мозговой фактор, глиальный нейротрофический фактор. Они участвуют в стимуляции роста нервных клеток, которые индуцируют дифференцировку нейронов, усиливающих репаративные процессы нервной ткани после повреждения [27, 28]. В настоящее время известно, что нейрогенез происходит не только в эмбриональном и раннем постнатальном периодах, но и во взрослом возрасте [29]. Вышеперечисленные исследования позволяют предположить важную роль нейротрофических факторов в процессах восстановления за счет стимуляции нейрогенеза преимущественно в субвентрикулярной зоне и зубчатой извилине, а также активации нейрорепаративных процессов, то есть их участие в процессе нейропластичности [30]. Нейропластичность может реализовываться на различных уровнях – молекулярном, синаптическом, нейрональном, а также уровне модуля (локальная нейронная сеть) и мультимодульном уровне (отдел мозга или мозг в целом) [31–33].

При хронической церебральной ишемии легкой степени отмечается умеренная активация механизмов синаптической пластичности, при умеренной недостаточности кровообращения – максимальная. Пластическая реорганизация сохранившихся синапсов сочетается с активацией неосинаптогенеза, дифференцировкой незрелых контактов. При тяжелой хронической церебральной ишемии пластичность реализуется в основном посредством механизмов реорганизации сохранившихся функцио­нально активных синапсов, что, вероятно, недостаточно для обеспечения эффективной межнейронной интеграции [32].

Таким образом, современные представления об участии в патогенезе недостаточности мозгового кровообращения сложного каскада молекулярных процессов окислительного стресса, различных видах клеточной смерти – некрозе, апоптозе (внешнем и внутреннем), аутофагии, а также стимуляции и развитии нейропластичности важны для понимания клинических проявлений заболевания и объяснения клинико-нейровизуализационных несоответствий. Кроме того, они открывают перспективы для разработок новых терапевтических воздействий, где использование нейротрофических факторов имеет приоритетное значение.

Как отметила Р. Леви-Мон­тальчини в 1986 г. при получении Нобелевской премии за открытие нейротрофического фактора, «…поскольку гибель клеток нейрональной популяции может быть связана со сниженным уровнем нейротрофических факторов, таких как фактор роста нервов, их экзогенная поддержка или стимуляция эндогенного продуцирования фармакологическими средствами может открыть новые обещающие подходы к разработке эффективной терапии…» [34, 35].

Новые знания о нейропептидах с их предположительно высокой терапевтической активностью привлекли к ним значительный интерес фармакологов. Важное направление нейропротекции – разработка и внедрение в клиническую практику препаратов с выраженными нейротрофическими и ростовыми свойствами. Современная нейрохимия доказала, что нейропептиды несут основную нейротрофическую фармакологическую нагрузку.

Вместе с тем природные нейротрофические факторы (фактор роста нейронов, нейротрофический цилиарный фактор и др.) при попытке использования в клинических испытаниях оказались неспособными проникать через гематоэнцефалический барьер, что потребовало применения инвазивных методов типа внутрижелудочковых инфузий. Однако данная методика приводила к развитию побочных эффектов – гипералгезии и похудению [36].

Церебролизин (EVER Neuro Pharma, Австрия) – естественно сбалансированная смесь пептидов и аминокислот. Препарат успешно используется уже более 50 лет. При внутривенном и внутримышечном введении Церебролизина низкомолекулярные биологически активные нейропептиды, входящие в его состав, преодолевают гематоэнцефалический барьер и поступают непосредственно к нервным клеткам. В этом заключается отличие олигопептидов Церебролизина от фактора роста нервов, крупные молекулы которого с трудом проникают в центральную нервную систему.

Мультимодальное нейроспецифическое действие Церебролизина установлено различными экспериментальными и клиническими исследованиями. Будучи опосредованным ингибитором Са²⁺-зависимой протеазы кальпаина, препарат обеспечивает активацию синтеза эндогенных кальпостатинов. Церебролизин обладает способностью нормализовать пластический обмен в пресинаптических окончаниях и предотвращать нарушения продукции белка – предшественника амилоида. Церебролизин замедляет активацию микроглии in vivo и in vitro [37, 38], что способствует торможению иммуновоспалительных нарушений в мозге на последних этапах нейродегенеративной ремодуляции, сдерживая высвобождение цитокинов интерлейкина 1 или 6 и др. Данные современной нейрохимии свидетельствуют о наличии у Церебролизина свойств мембранопротектора, способного регулировать кальциевый гомео­стаз, уменьшать нейротоксическое действие повышенных концентраций возбуждающих аминокислот (глутамата) [39].

Действие Церебролизина определяется комплексом реакций, характерных для нейротрофинов:

• при ишемической, травматической и нейродегенеративной патологии – защита клеток мозга, еще не подвергнутых гибели, и повышение их выживаемости за счет препятствия окислительным и апоптотическим процессам;
• поддержание жизненности струк­тур головного мозга и периферической нервной системы, способных взять на себя функции пораженных участков, и образование новых синаптических связей;
• коррекция («перебалансировка») патохимических реакций в затронутых патологическим возмущением структурах мозга;
• блокада активации микроглии и снижение провоспалительных реакций в сосудистом эндотелии и нервной ткани;
• стимуляция активности нейральных стволовых клеток, их трансформации, дифференцировки и миграции в поврежденные зоны.

Экспериментальные исследования показали, что Церебролизин уменьшает потребность мозга в кислороде, формируя его повышенную резистентность к факторам гипоксии. Доказаны антиоксидантные свойства препарата, обусловленные торможением процессов свободнорадикального окисления и перекисного окисления липидов, а также положительным влиянием на гомеостаз микроэлементов (магния, селена, марганца, ванадия), обладающих антиоксидантными свойствами. Кроме того, подтверждено положительное воздействие Церебролизина на состояние холинергических нейронов, сопровождающееся достоверным изменением уровня ацетилхолин­эстеразы, что, по-видимому, является одним из механизмов ноо­тропного эффекта препарата.

Многогранные метаболические эффекты Церебролизина, данные о его нейротрофическом, нейромодуляторном, антигипоксическом и антиоксидантном действии, а также доказанные безопасность и хорошая переносимость создали предпосылки для его применения в клинических условиях.

Важные доказательства нейротрофической активности Церебролизина получены в клинических исследованиях X.A. Alvarez и соавт. [40, 41]. У 141 пациента с деменцией и 56 пациентов с синдромом мягкого когнитивного снижения выявлен повышенный уровень фактора некроза опухоли альфа и сниженный инсулиноподобный фактор роста 1 в сыворотке крови [40]. При лечении Церебролизином в течение 24 недель установлено снижение уровня фактора некроза опухоли альфа и достоверное увеличение концентрации инсулиноподобного фактора роста 1 в сыворотке крови. Уровень фактора некроза опухоли альфа снижался параллельно нормализации исследуемых клинических параметров. Эти результаты впервые связали терапевтический эффект Церебролизина с изменениями активности нейротрофинов [40].

Клиническая эффективность препарата подтверждена в ходе проспективных рандомизированных двойных слепых плацебоконтролируемых клинических испытаний, проводившихся с учетом требований Надлежащей клинической практики в ряде международных центров с участием пациентов с широким спектром заболеваний центральной нервной системы.

Лечению пациентов с когнитивными нарушениями – от постнатальных гипоксических повреждений мозга, нарушений мозгового кровообращения (острых и хронических) до возрастных нейродегенеративных расстройств – посвящено много работ. Особый интерес представляют исследования эффективности Церебролизина в профилактике возникновения когнитивных расстройств у пациентов с хроническими формами недостаточности мозгового кровообращения.

В 2004–2005 гг. проведено открытое рандомизированное сравнительное исследование эффективности Церебролизина и определения экономической целесообразности его использования у 154 пациентов с хронической цереброваскулярной недостаточностью и умеренными когнитивными нарушениями. Применение Церебролизина в суточных дозах 5 и 10 мл в течение 10–15 дней достоверно улучшало когнитивные функции и выраженность двигательных нарушений, а также снижало выраженность астенического синдрома и депрессии. После окончания курса лечения Церебролизином в течение последующих трех-четырех месяцев имел место следовой терапевтический эффект. При проведении двух курсов лечения Церебролизином в год значительно снизились темпы прогрессирования хронической ишемии мозга и риск развития транзиторных ишемических атак и ишемического инсульта. Назначение Церебролизина в дозе 10 мл/сут в течение 15 дней способствовало более значимому и продолжительному клиническому эффекту, не вызывая при этом увеличения частоты нежелательных явлений. Фармакоэкономический анализ показал, что лечение Церебролизином, несмотря на увеличение затрат, экономически выгоднее базовой терапии антигипертензивными и антитромботическими препаратами [42, 43].

В плацебоконтролируемом исследовании, выполненном в 2007–2008 гг. в России, получены статистически достоверные результаты положительного влияния Церебролизина в дозе 20 мл на когнитивные функции у пациентов с сосудистой деменцией легкой и средней тяжести за счет улучшения познавательной способности и повышения активности в повседневной жизни. Его положительный клинический эффект по когнитивной субшкале Шкалы оценки когнитивных нарушений при болезни Альцгеймера (Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive – ADAS-Cog+) и Краткой шкале оценки психического статуса (Mini-mental State Examination – MMSE) отмечался на протяжении минимум шести месяцев. Были показаны безопасность и хорошая переносимость препарата [44].

Современная концепция умеренного когнитивного расстройства предусматривает превентивный подход к терапии деменции. В возрасте 65 лет 15–20% населения обнаруживают признаки умеренного когнитивного расстройства, которое в последующем трансформируется в деменцию. Использование препарата Церебролизин в терапии умеренных когнитивных расстройств принесло ощутимые результаты [45]. Так, на фоне двухлетней терапии Церебролизином (20 инфузий по 30 мл, повторные курсы через каждые полгода) пациентов с умеренными когнитивными расстройствами выявлен достоверный положительный клинический эффект по динамике балльной оценки когнитивных функций.

При сосудистой деменции был также продемонстрирован положительный эффект комбинации Церебролизина и донепезила. Пациенты были рандомизированы на получение Церебролизина (10 мл), донепезила (10 мг) и комбинации обоих методов лечения. Улучшение показателей когнитивной функции отмечено во всех группах, но в большей степени в группе комбинированной терапии [41].

В исследование И.В. Дамулина включено 43 пациента (23 женщины и 20 мужчин) в возрасте от 40 до 80 лет с клиническим диагнозом «хроническая цереброваскулярная недостаточность» и синдромом умеренных когнитивных расстройств. Церебролизин назначался в дозе 10 мл на 200 мл физиологического раствора внутривенно капельно ежедневно на протяжении пяти дней в неделю с перерывом на выходные дни, всего 20 инфузий. Терапевтический эффект оценивался сразу и через три месяца после окончания курса лечения. Всем пациентам проводилось комплексное клиническое, неврологическое и нейропсихологическое тестирование, а также исследование когнитивного вызванного потенциала с использованием вербальной и невербальной стимуляции (до лечения, сразу после окончания и через три месяца после лечения). После курса терапии наблюдалось статистически значимое улучшение когнитивных функций: уменьшилась выраженность лобно-подкорковой дисфункции, вырос темп познавательной деятельности, абстрагирования, беглости речи, внимания, памяти, конструктивных способностей, письма. Положительная динамика в отношении пространственных функций и памяти сохранялась в течение трех месяцев после прекращения лечения [46].

В статье N. Chen и соавт. приведены результаты Кохрейновского обзора шести рандомизированных контролируемых исследований эффективности Церебролизина при сосудистой деменции (n = 597). Метаанализ подтвердил положительный эффект Церебролизина в отношении когнитивных функций, который оценивался с помощью MMSE (взвешенное различие средних 1,10, 95%-ный доверительный интервал 0,37–1,82) и ADAS-Cog+ (взвешенное различие средних -4,01, 95%-ный доверительный интервал от -5,36 до -2,66). Серьезных нежелательных явлений во включенных в обзор исследованиях не наблюдалось. Авторы пришли к выводу, что Церебролизин может оказывать положительное влияние на когнитивные функции и общее функционирование у пожилых пациентов с сосудистой деменцией легкой или средней степени тяжести [47].

Таким образом, обнаруживаются новые свойства нейрохимического воздействия комплексного полипептидного препарата Церебролизин, объясняющие многоаспектность его терапевтического влияния. Благодаря высокой терапевтической эффективности, возможности назначения при различных формах цереброваскулярной недостаточности, в том числе сосудистых когнитивных нарушениях, отсутствию ограничений к применению в различных возрастных группах Церебролизин выгодно отличается от других лекарственных препаратов. Учитывая результаты клинических и фармакотоксикологических исследований, можно утверждать, что Церебролизин – высокоэффективный препарат, не представляющий опасности для здоровья пациента даже при его использовании в рамках длительного курса и достаточно широком диапазоне доз. Его эффективность подтверждена широким спектром экспериментальных и клинических двойных слепых плацебоконтролируемых исследований, отвечающих требованиям Надлежащей клинической практики и проводимых как у нас в стране, так и за рубежом.