Структура эпилептических синдромов у детей в Республике Дагестан

Рис. 1. Частота встречаемости эпилепсии у детей в зависимости от брака родителей из одного изолята, %

Таблица 1. Разделение на группы в зависимости от этиологии эпилепсии

Рис. 2. Структура генетических форм эпилепсии, %

Таблица 2. Частота инбридинга и наследственной отягощенности в зависимости от формы эпилепсии

Рис. 3. Частота различных форм эпилепсии у детей, рожденных от родственных браков и родителей – выходцев из одного изолята, и наследственной отягощенности по эпилепсии, %

Рис. 4. Частота встречаемости различных типов наследования у детей с генетическими формами эпилепсии

Таблица 3. Наиболее частые и тяжелые генетические синдромы

Таблица 4. Выявленные генетические формы ЭЭ и ЭРЭ

Введение

Эпилепсия остается одним из наиболее распространенных заболеваний, поражающих людей любого возрас­та и пола независимо от географического положения и национальности. Она представляет собой не только значимую медицинскую проблему, но также серьезное психосоциальное и экономическое бремя как для отдельных пациентов, так и для общества в целом [1–4]. Рассмотрение здоровья мозга в качестве важнейшей составляющей глобального здравоохранения, труднос­ти диагностики и лечения эпилепсии, сложности перехода пациентов из детской во взрослую сеть, а также необходимость междисциплинарного взаимодействия признаются во всем мире [1, 2, 4, 5].

До 2010 г. эпидемиологические исследования эпилепсии в России проводились, как правило, разрозненно, не отражали общей структуры заболеваемости в стране и не имели единых методологических подходов и четких критериев [6, 7]. В 2010 г. А.Б. Гехт и соавт. опубликовали результаты крупномасштабного исследования в 14 субъектах Российской Федерации 2000–2010 гг. [3, 8]. Серии локальных исследований выполнялись по единому протоколу, разработанному в соответствии с руководством по проведению эпидемиологических исследований эпилепсии (International League Against Epilepsy, ILAE, 1993) [9, 10]. Территории, охваченные исследованием, находились в европейской и сибирской частях РФ. Стандартизованный показатель распространенности эпилепсии составил 3,40 случая на 1000 населения [7, 11]. Вместе с тем анализ эпидемиологических данных указывает на вероятную существенную гиподиагностику эпилепсии в России – от 367 тыс. до 1100 тыс. человек [12, 13], а отсутствие достоверной информации об эпидемиологии заболевания обусловливает недостатки организации медицинской помощи [12]. Кроме того, нет единого статистического подхода к анализу данных, недостаточно изучена этиология, существуют социальные причины, препятствующие обращению пациентов за медицинской помощью. Как следствие – искажение истинных показателей заболеваемости эпилепсией и ее распространенности [12].

Дагестан – крупнейшая республика Северного Кавказа и самый многонациональный регион РФ. Этнокультурное и лингвистическое многообразие республики обусловлено проживанием на относительно небольшой территории свыше 30 автохтонных народов. Согласно данным Всероссийской переписи населения 2010 г. [14], наиболее многочисленными коренными национальностями являются аварцы (29,4%), даргинцы (17,0%), кумыки (14,9%), лезгины (13,3%), лакцы (5,6%), азербайджанцы (4,5%), табасаранцы (4,1%), русские (3,6%), чеченцы (3,2%), ногайцы (1,4%), рутульцы (1,0%), агулы (1,0%), цахуры (0,3%). Общая численность населения республики составляет 3 259 890 человек [14]. Дагестан занимает третье место в РФ по числу многодетных семей и четвертое – по рождаемости (19,1 на 1000 населения). Из общего числа детей (678 000) около 313 тыс. составляют дети до шести лет, около 365 тыс. – школьники и подростки от семи до 17 лет [14].

По официальной статистике за 2018–2023 гг., заболеваемость эпилепсией в республике варьировала от 3,9 до 7,1 на 100 тыс. детского населения, распространенность составила 34,6 на 100 тыс. детей [15]. Известна высокая частота инбредных браков в регионе; по данным ряда авторов, в изолированных популяциях горных районов она превышает 16% [16, 17]. Это позволяет с высокой вероятностью предполагать существование большого числа генетических форм эпилепсии и наличие региональных особенностей течения заболевания.

Цель – изучить распространенность, заболеваемость, структуру, факторы риска и клинико-генетические особенности различных форм эпилепсии у детей в Республике Дагестан, а также проанализировать влияние региональных особенностей и традиций на течение заболевания и его терапию.

Материал и методы

В исследовании участвовало 408 детей с верифицированным диагнозом активной эпилепсии и длительностью наблюдения не менее двух лет. Изучались клинико-анамнестические данные, характер течения и форма эпилепсии, результаты дополнительных методов обследования детей, получавших противоэпилептические препараты (ПЭП). Оценивались возраст дебюта, тип приступов, факторы риска и наличие наследственной отягощенности.

Все дети обследованы согласно протоколу российских клинических рекомендаций «Эпилепсия и эпилептический статус у взрослых и детей» [18]. Были выполнены:

• пролонгированные видеоэлектроэнцефалографические исследования длительностью от двух до 24 часов при первичном обращении и в динамике;
• магнитно-резонансная томография головного мозга (не менее 1,5 Тл) по протоколу HARNESS;
• терапевтический лекарственный мониторинг ПЭП и общеклинические анализы крови и мочи.

Дополнительно выполнялись:

• исследование крови и мочи на наследственные болезни обмена веществ методом тандемной масс-спектрометрии;
• генетическое исследование методом массового параллельного секвенирования (NGS).

Описание приступов и клинический диагноз эпилепсии устанавливались в соответствии с новой классификацией эпилептических приступов и эпилептических синдромов (ILAE, 2017, 2022, 2025) [4, 19–23].

Критерии исключения:

• установленный диагноз эпилепсии без динамического наблюдения;
• длительность наблюдения менее двух лет;
• отказ от приема ПЭП или снятие с диспансерного учета;
• отказ законных представителей от участия в исследовании.

Данные пациентов вносились в стандартизированную электронную карту. Законные представители детей подписали информированное согласие на участие в исследовании. Статистический анализ выполнен в программе StatTech v. 4.12.7 (RRID:SCR_023071, ООО «Статтех», Россия).

Результаты

Под наблюдением на кафедре неврологии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов ФГБОУ ВО «Дагестанский государственный медицинский университет» Минздрава России находятся 673 ребенка. В 2025 г. эпилепсия впервые в жизни выявлена у 155 детей. Расчетная заболеваемость составила 22,9 на 100 тыс. детского населения, распространенность – 99,3 на 100 тыс. детей.

В настоящее исследование вошли 408 детей (220 (53,9%) мальчиков и 188 (46,1%) девочек) в возрасте от двух до 17 лет. Средний возраст – 12,0 ± 3,9 года. Средний возраст дебюта приступов – три года (от одного месяца до 15 лет). Длительность наблюдения – 5 ± 2,78 года (Q1–Q3: 3,0–8,0), максимально – до 15 лет. Гендерных различий по частоте встречаемости эпилепсии не установлено.

Из 408 детей 270 (66,2%) рождены от родителей – выходцев из одного изолята, из них 156 (38,2%) – от состоявших в родстве родителей. При сопоставлении частоты встречаемости эпилепсии среди основных национальностей республики статистически значимых различий не установлено. По национальному составу преобладали дети аварской (35,5%), даргинс­кой (20,8%) и кумыкской (12,3%) национальностей, что соответствует их большей численности в популяции. Однако частота эпилепсии у детей, чьи родители были выходцами из одного изолята, оказалась статистически значимо выше среди представителей аварской, даргинской, лакской и кумыкской национальностей (p < 0,001) (рис. 1).

Наследственная отягощенность по эпилепсии выявлена в 219 (53,8%) случаях. Эпилепсия в семейном анамнезе одного из родителей встречалась с одинаковой частотой по отцовской и материнской линиям – 33,5 и 35,1% соответственно, отягощенный анамнез по обеим линиям наблюдался у 31,4% семей. У 27 (12,3%) детей один из родителей имел диагноз эпилепсии (включая возраст‑зависимые формы), у 2 (1%) детей – оба родителя. Сибсы с эпилепсией зарегистрированы у 51 (23,3%) ребенка.

Все участники исследования по этиологии эпилептического синдрома были разделены на три группы: генетические эпилепсии (ГЭ), структурные эпилепсии (СЭ) и эпилепсии неизвестной этиологии (НЭ). Преобладали ГЭ – 257 (63,0%). СЭ наблюдались у 90 (22,0%) детей, НЭ – у 61 (15,0%) ребенка (табл. 1).

В структуре ГЭ наиболее часто встречались энцефалопатии развития с эпилепсией (ЭРЭ) – 68 (26,5%) случаев и возраст-зависимые формы – 52 (20,2%). Идиопатические генерализованные эпилепсии и другие генетические генерализованные эпилепсии диагностированы в 41 случае каждая (по 16%). Генетические фокальные эпилепсии выявлены у 16 (6,2%) детей, эпилептические энцефалопатии – у 16 (6,2%), эпилепсии со специфической этиологией – у 15 (5,8%), метаболические эпилепсии – у 8 (3,1%) (рис. 2).

СЭ зарегистрированы у 90 (22,0%) детей, 27 (30,0%) из них протекали как ЭРЭ. В группе НЭ (61 (15,0%) ребенок) ЭРЭ наблюдались в 38 (62,3%) случаях. Статистически значимых гендерных различий между группами не установлено.

При анализе возраста дебюта приступов установлены значимые различия: медиана дебюта в группе СЭ составила 2 года 6 месяцев, тогда как ГЭ дебютировали в среднем в три года (без значимых различий с НЭ) (pСЭ–ГЭ и pНЭ–СЭ 0,026).

Частота родственных браков, браков внутри изолята и наследственная отягощенность статистически значимо преобладали в группе ГЭ по сравнению с СЭ, но не отличались от аналогичных показателей в группе НЭ (табл. 2, рис. 3).

Другие факторы риска (неонатальные и фебрильные приступы, отягощенный акушерский анамнез, недоношенность, пороки развития мозга, желтуха новорожденных, нейроинфекции) выявлены у 127 (31,1%) детей. При сравнении групп получены статистически значимые различия между ГЭ и СЭ (p < 0,001). Для ГЭ наиболее частыми факторами риска были фебрильные приступы (37,3%) и отягощенный акушерский анамнез (13,4%). Пороки развития мозга (14,3%), нейроинфекции (8,2%), перинатальные поражения центральной нервной системы (ЦНС) (12,2%) и недоношенность (24,5%) статистически значимо чаще встречались при СЭ. Неонатальные судороги (33,3%) чаще наблюдались в группе НЭ.

По типам приступов в группе ГЭ значимо преобладали генерализованные приступы – 113 (44,0%) случаев. Фокальные и фокальные билатеральные тонико-клонические приступы были характерны для групп СЭ и НЭ, а комбинация фокальных и генерализованных приступов значимо пре­обладала в группе НЭ (p < 0,05). Сочетание различных типов приступов зафиксировано у 205 (50,5%) детей и встречалось с одинаковой частотой при всех формах эпилепсии.

Изменения в неврологическом статусе отсутствовали в группах ГЭ и НЭ – 85,2 и 75,9% соответственно. Очаговая симптоматика (спастические тетра‑ и гемипарезы) достоверно чаще (46,7%) встречалась при СЭ. Гиперкинезы и вялые тетрапарезы чаще регистрировались в группе ГЭ, а смешанные тетрапарезы и атаксия – с одинаковой частотой при всех формах эпилепсии. При ГЭ и НЭ чаще отмечалось общее снижение мышечного тонуса, тогда как при СЭ спастическое повышение тонуса и гипотония наблюдались почти с одинаковой частотой (p < 0,05; pГЭ–СЭ < 0,001; pСЭ–НЭ < 0,001).

При анализе электроэнцефалограммы региональная эпилептиформная активность (ЭА) и гипсаритмия достоверно чаще отмечались в группе СЭ (p < 0,05), генерализованная ЭА – преимущественно при ГЭ. Час­тота роландических комплексов при генетических возраст‑зависимых формах была сопоставима с таковой при СЭ – 17,1 и 15,6% соответственно. В группе НЭ выявлена высокая частота региональной ЭА, паттерна вторичной билатеральной синхронизации (ВБС) и спайк‑волновой активации во сне (СВАС).

Генетическое обследование (секвенирование клинического экзома, панель «Наследственные эпилепсии», полноэкзомное секвенирование) проведено 175 (68,1%) детям с ГЭ из 257. Патогенные варианты выявлены у 144 (82,3%) детей и подтверждены секвенированием по Сэнгеру. Преобладали аутосомно‑доминантный тип наследования (62% случаев) и мутации de novo (51,7%) (рис. 3). Аутосомно‑рецессивные варианты составили 30%, Х‑сцепленные – 8%. Около 24% детей унаследовали патологические варианты от обоих родителей, 15,4% – от отца, 9,1% – от матери (рис. 4).

В структуре ГЭ выявлены патогенные варианты генов, ответственных за различные генетичес­кие синдромы, включая возраст‑зависимые формы, идиопатические и генерализованные эпилепсии. Наиболее частые и тяжелые синдромы представлены в табл. 3. Чаще всего регистрировались мутации в генах SCN1A/SCN9A – 13 (9,0%) случаев, что подтвердило наличие синдрома Драве; нейрональный цероидный липофусциноз и туберозный склероз – по 5 (по 3,5%) случаев; прогрессирующая миоклонус‑эпилепсия – 4 (2,8%) случая (табл. 3). Выявлено 32 случая моногенных эпилептических энцефалопатий (ЭЭ) и ЭРЭ, что в сумме составило 22,2% (табл. 4).

Обсуждение

Полученные нами показатели заболеваемости и распространенности эпилепсии в детской популяции Дагестана втрое превышают данные официальной статистики. Это согласуется с данными литературы о возможной гиподиагностике эпилепсии либо ее неполном учете при кодировании в рамках других нозологий [12, 13]. Вероятно, часть эпилептических синдромов у детей не диагностируется либо включается в диагноз детского церебрального паралича, последствий перинатального поражения ЦНС, расстройств аутистического спектра и др.

В исследовании не выявлено гендерных и национальных различий ни в группе ГЭ, ни в группах СЭ и НЭ. Преобладание ГЭ среди детей основных народностей Дагестана связано с сохранением традиции инбредных браков, браков между выходцами из одного изолята и высокой частотой наследственной отягощенности по эпилепсии. Национальные обычаи (адаты) Дагестана и частота инбредных браков хорошо описаны в работах по популяционной генетике [17, 24, 25]. Строгое следование этим традициям, сохраняющимся до настоящего времени, уходит корнями в исторический уклад жизни горцев в труднодоступных высокогорных селах и обусловлено стремлением сохранить языковую и национальную самобытность, передать ремесленные навыки и материальные ценности. Заключение браков внутри одного села, рода и даже семьи делает республику регионом высокой гомозиготности, что приводит к накоплению рецессивных патологических вариантов генов и значимому повышению риска рождения детей с генетическими синдромами, включая эпилепсию. Данный факт подтверждается результатами генетического анализа в нашей работе: выявлена высокая доля (48,3%) унаследованных преимущественно рецессивных (30%) и Х‑сцепленных (8%) форм.

Наиболее значимым фактором риска для ГЭ в нашем исследовании являются фебрильные приступы, что отражает общее мнение исследователей [1, 18, 26]. Перинатальные поражения ЦНС, недоношенность, пороки развития головного мозга и нейроинфекции как факторы риска чаще встречались при СЭ. Для НЭ основными факторами риска были фебрильные и неонатальные приступы [26].

При сравнении СЭ и НЭ выявлен высокий процент фокальных форм, протекающих как ЭРЭ. Если для СЭ это объясняется тяжелым органическим поражением головного мозга и пороками развития, то для НЭ такое объяснение неприменимо. Частота комбинированных фокальных и генерализованных приступов, паттернов ВБС и СВАС в группе НЭ, по‑видимому, связана с большим удельным весом неизвестных ЭРЭ с фенотипом Леннокса – Гасто и спайк‑волновой активацией во сне [5, 26, 27].

Оценка неврологического статуса показала отсутствие статистически значимых различий между группами ГЭ и НЭ; при этом общее снижение мышечного тонуса, гиперкинезы и вялые тетрапарезы были характерны для группы ГЭ по сравнению с группой СЭ, что согласуется с данными литературы [1, 26–29]. Отсутствие значимых различий между группами ГЭ и НЭ по неврологическому статусу, наследственному анамнезу, возрасту дебюта, типам приступов и нейровизуализационным данным позволяет предположить высокую долю генетического вклада в развитие НЭ и требует дальнейшего изучения.

Важно отметить высокую частоту роландических комплексов, типичных для возраст‑зависимых ГЭ, в группе СЭ. Это может быть связано с высокой частотой структурных фокальных эпилепсий, описанных К.Ю. Мухиным как фокальные эпилепсии детства со структурными изменениями мозга и доброкачественными эпилептиформными паттернами детства на электроэнцефалограмме [31, 32].

Выводы

Проведение эпидемиологических исследований заболеваемости и распространенности эпилепсии у детей в Республике Дагестан является актуальной медикосоциальной задачей и требует создания единой системы учета и анализа данных.

Статистически значимых различий в частоте встречаемости эпилепсии у представителей различных национальностей не выявлено.

Высокий удельный вес генетических эпилепсий в детской популяции Дагестана, вероятно, обусловлен высокой частотой инбредных браков, браков внутри изолятов и накоплением патологических вариантов генов.

Отягощенный семейный анамнез, родство родителей или их происхождение из одного изолята, фебрильные судороги в дебюте или в анамнезе, снижение мышечного тонуса можно считать основными факторами риска развития генетических форм эпилепсии.

В настоящее время назрела необходимость проведения комплекса образовательных и профилактических мероприятий, направленных на повышение медицинской грамотности населения и уменьшение числа инбредных браков с целью профилактики генетических заболеваний в республике. 

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.