Трихогепатоэнтеральный синдром

Внешний вид ребенка

Распространенность
трихогепатоэнтерального синдрома

Трихогепатоэнтеральный синдром (синдромная, или фенотипическая, диарея) был впервые описан в 1982 г. L. Stankler и соавт. у двух сиблингов с низким весом при рождении, дисморфичными чертами лица, плоским широким носом, выступающим лбом, тяжелой диареей [1]. Значительная часть опубликованных в мировой литературе клинических случаев собрана и описана французскими врачами в 2007 и 2013 гг. [2, 3]. В настоящее время представлено всего около 80 случаев данного заболевания. Его распространенность составляет около 1:1 000 000 новорожденных [4, 5]. В 2015 г. были приведены первые два описания трихогепатоэнтерального синдрома в России [6].

Генетическое консультирование

Трихогепатоэнтеральный синдром – орфанное, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу генетическое заболевание, связанное с мутациями в двух генах: TTC37 (5q15) или SKIV2L (6p21.3) – компонентах гипотетического ответственного за экзосомопосредованный контроль РНК Ski-комплекса человека [7–10]. Синдром может проявляться широким спектром клинических симптомов в неонатальном периоде. С учетом этого секвенирование полного экзома считается единственным достоверным диагностическим инструментом в его определении [8, 10].

При зачатии между гетерозиготными носителями данной мутации каждый сибс имеет 25%-ную вероятность родиться с данным синдромом, 50%-ную вероятность – быть бессимптомным носителем и 25%-ную – быть незатронутым и не быть носителем. После того как патогенные варианты идентифицированы у пострадавшего члена семьи, возможны тестирование родственников, находящихся в группе риска, пренатальное тестирование на беременность с повышенным рис­ком и генетическое тестирование на предымплантацию [5].

Клинические характеристики

Трихогепатоэнтеральный синдром характеризуется следующими основными симптомами [6]:

• задержка внутриутробного развития плода;
• хроническая диарея, приводящая к значительным кишечным потерям и тяжелой гипотрофии;
• аномалия роста волос (сухие и ломкие, склонны к быстрому выпадению);
• лицевой дисморфизм (выступающие лоб и щеки, широкое основание носа, широкая переносица);
• вторичный иммунодефицит (снижение продукции иммуноглобулинов всех классов);
• задержка психомоторного развития как следствие тяжелой гипотрофии;
• кожные аномалии (гипо- и гиперпигментация) [7];
• тромбоцитоз (редко) [6, 8].

При эндоскопическом исследовании верхних отделов желудочно-кишечного тракта обнаруживают изменения, характерные для синдрома мальабсорбции [3, 6]. Редки случаи, когда заболевание имеет кроноподобное течение [6].

Дифференциальная диагностика

Дифференциальную диагностику следует проводить с другими синдромами врожденной хронической диареи, прежде всего врожденной тафтинговой энтеропатией, IPEX-синдромом (I – иммунная дисрегуляция, P – полиэндокринопатия, E – энтеропатия, X – сцепленная с X-хромосомой), первичными иммунодефицитами с кишечным синдромом [5].

Особое внимание уделяют синдрому мальабсорбции, вызванному непереносимостью глютена и лактозы [8].

Лечение

Лечение включает в себя парентеральное питание и в ряде случаев внутривенное введение человеческого иммуноглобулина [4].

Дети, не получающие парентерального питания, должны находиться под постоянным наблюдением педиатра-диетолога и гастроэнтеролога для обеспечения парентерального питания в случае, когда дефицит питательных веществ станет выраженным [4]. Кроме того, необходимо ежегодно проводить [5]:

• ультразвуковое исследование брюшной полос­ти и почек;
• измерение ферментов печени (аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза, гамма-глутамилтранспептидаза), общего билирубина;
• определение уровней иммуноглобулинов классов G, M, A в сыворотке крови;
• оценку когнитивного развития, речи, а также психосоциальных навыков в возрасте 2, 4, 8, 12 и 15 лет.

Поскольку эволюция дерматологических особенностей (в основном гипо- и гиперпигментных пятен и аномалий роста волос) неизвестна, целесообразна также ежегодная консультация дерматолога [5].

Клинический случай

Мальчик от третьей беременности, протекавшей на фоне заболеваний матери (хроническая артериальная гипертензия, миома матки). На 30-й неделе гестации выявлены врожденный порок сердца (ВПС) (коарктация аорты) и врожденный порок развития почек (гидронефроз). У ребенка отягощенный анамнез: старший сибс в семье – девочка страдает трихогепатоэнтеральным синд­ромом, имеет нуклеотидный вариант с.2164С>Т в гомозиготном состоянии в гене SKIV2L, родители пробанда – гетерозиготные носители варианта с.2164С>Т.

Роды на 36-й неделе с помощью операции экстренного кесарева сечения (преэклампсия у матери). Масса тела при рождении – 2140 г, длина тела – 47 см, окружность головы – 32 см, окружность грудной клетки – 26 см. Оценка по шкале Апгар – 7/8 баллов. Состояние ребенка с рождения оценивалось как тяжелое, обусловленное основным заболеванием, морфофункциональной незрелостью, ВПС. Через пять дней после стабилизации состояния ребенка перевели из областной больницы в Федеральный центр сердечно-сосудистой хирургии им. С.Г. Суханова (Пермь) для оперативного лечения – резекции коарктации аорты с расширенным анастомозом «конец в конец».

Через четыре дня после операции мальчик транспортирован в больницу по месту жительства для дальнейшего наблюдения.

При госпитализации состояние тяжелое из-за сердечной недостаточности 2-й степени, дыхательной недостаточности 2-й степени и стридора, кислородной зависимости, энтеропатии, выраженной неврологической симптоматики на фоне возбудимости. Ребенок на зондовом кормлении, срыгивает.

В анализах крови – тромбоцитопения, анемия, выраженное повышение уровня щелочной фосфатазы, умеренный цитолиз.

Данные кардиографии: состояние после коррекции ВПС.

Проведены инфузионная терапия, постепенное расширение энтерального питания под конт­ролем переносимости.

В Сеченовский центр материнства и детства ребенок поступил на втором месяце жизни для проведения обследования, постановки диагноза и расширения объема энтерального питания.

В объективном статусе – тяжесть состояния, низкая масса тела (2750 г), обильные срыгивания (до 15–20 мл) после каждого кормления, выраженный кишечный синдром (жидкий стул до 7–9 раз в сутки), живот при пальпации вздут, чувст­вителен по ходу кишечника. Фенотипически отмечались тонкие волосы на голове с участками гипертрихоза, гипоплазия надбровных дуг, длинный уплощенный фильтр.

При госпитализации состояние ребенка расценивалось как тяжелое: в анализе крови – умеренный метаболический ацидоз, гипопротеинемия, гипоальбуминемия, тромбоцитопения до 165 × 10⁹/л, анемия средней степени.

С учетом тяжести основного заболевания, выраженности гипопротеинемии и гипоальбуминемии, раннего возраста, недоношенности установлен периферический венозный катетер, затем введен человеческий иммуноглобулин. С целью коррекции волемического объема выполнена инфузионная терапия. В силу отягощенного анамнеза, раннего возраста, умеренного нарастания маркеров воспаления, вероятности врожденной энтеропатии в целях деконтаминации показано назначение антибактериальной (ванкомицин, амикацин), а также противогрибковой терапии (флуконазол).

На фоне сохранения кишечных потерь, нарастания анемии и интоксикации объем энтерального питания уменьшен до трофического, установлен центральный венозный катетер для налаживания частичного парентерального питания. Консультирован трансфузиологом (выполнена гемотрансфузия).

После проведенной терапии отмечалась стойкая положительная динамика: ребенок гемодинамически стабилен, купирована интоксикация, достигнута нормализация показателей анализа крови, уменьшились объемы кишечных потерь (стул до четырех-пяти раз в сутки, кашицеобразный). За шестинедельный период госпитализации вес увеличился на 1130 г.

Консультация генетика: с учетом отягощенного клинико-генеалогического анамнеза (старший сибс в семье – девочка страдает данным заболеванием, имеет нуклеотидный вариант с.2164С>Т в гомозиготном состоянии в гене SKIV2L), клинической картины (особенности лицевого фенотипа, поперечные ладонные борозды, ВПС, коарктация аорты, гидронефроз, кислородзависимость в анамнезе, энтеропатия) и результатов проведенного молекулярно-генетического исследования (выявлен нуклеотидный вариант chr63 1933752C>T (с.2164C>T, NM_000006.11) в гомозиготном состоянии в гене SKIV2L) у ребенка диагностирован трихогепатоэнтеральный синдром, тип 2 (OMIM 614602). Диагноз подтверж­ден результатами молекулярно-генетических исследований. Заболевание имеет аутосомно-рецессивный тип наследования. Риск повторного рождения у родителей ребенка с данным заболеванием – 25%. Рекомендовано проведение пренатального генетического тестирования.

В силу особенности течения трихогепатоэнтерального синдрома и потребности ребенка в час­тичном парентеральном питании в отделении стационара проводится обучение родителей по уходу и выхаживанию ребенка в домашних условиях. Состояние ребенка остается стабильным: мальчик гемодинамически стабилен, прибавляет в весе, объем энтерального питания увеличен до 40–45 мл каждые три часа, усваивает, находится на частичном парентеральном питании (фото).

Заключение

Прогноз при трихогепатоэнтеральном синдроме в целом неблагоприятный. Обычно смерть наступает в раннем возрасте в результате печеночной недостаточности, рецидивирующей инфекции или осложнений, связанных с длительным парентеральным питанием [2, 8]. Парентеральное питание и лечение рецидивирующей инфекции могут положительно повлиять на выживаемость детей с трихогепатоэнтеральным синдромом. Именно поэтому осведомленность врачей-пе­диатров, неонатологов, гастроэнтерологов об этом синдроме позволяет обеспечить его раннюю диа­гностику, выбор адекватной тактики ведения пациентов и надлежащее лечение на ранних стадиях. 

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Работа выполнена без спонсорской поддержки.

Соблюдение прав пациентов и правил биоэтики. Родители ребенка не возражают против публикации данных из истории болезни и фото ребенка.