Вопросы лечения заболеваний верхних дыхательных путей: актуальные подходы. IX Петербургский форум оториноларингологов России

Профессор, д.м.н. В.П. Вавилова

Профессор, д.м.н.  О.В. Карнеева

Гипертрофия аденоидов у детей

Среди заболеваний ЛОР-органов у детей значимая роль принадлежит аденоидным вегетациям и хроническому аденоидиту. Как отметила Вера Петровна ВАВИЛОВА, д.м.н., профессор кафедры подготовки врачей первичного звена Кемеровского государственного медицинского университета, персистирующие в аденоидной ткани патогенные бактерии и вирусы способствуют развитию воспалительных процессов в полости носа, околоносовых пазухах, глотке и среднем ухе, что приводит к хронизации процесса.

Одним из распространенных методов лечения аденоидных вегетаций является хирургический. Однако, как показывает практика, после хирургического вмешательства у многих детей сохраняются симптомы воспаления в полости носа, возникают осложнения, продолжаются частые простуды.

В когортном проспективном исследовании S.G. Byars и соавт. установлена связь отсроченного риска респираторных, аллергических и инфекционных заболеваний с удалением аденоидов и небных миндалин в детстве¹. В популяционном исследовании изучали большую когорту детей (1 189 061 ребенок), родившихся в Дании в период с 1979 по 1999 г. Исследование проводили с использованием национальных реестров до 2009 г. (период наблюдения за детьми – 10–30 лет). В частности, за указанный период 17 460 детей были подвергнуты аденоидоэктомии, 11 830 – тонзиллоэктомии, 31 377 – аденотонзиллоэктомии.

Аденоидоэктомия и тонзиллоэктомия были определены как причины увеличения в два-три раза числа заболеваний верхних дыхательных путей. Кроме того, аденотонзиллоэктомия ассоциировалась с повышенным риском инфекционных и аллергических заболеваний. Ученые сделали вывод, что хирургическая операция – причина отсроченного риска респираторных, инфекционных и аллергических заболеваний.

Таким образом, результаты исследования продемонстрировали, что в случае принятия решения о проведении тонзиллоэктомии или аденотонзиллоэктомии необходимо учитывать потенциальный отсроченный риск.

В справочнике Европейского респираторного общества (2013 г.) сказано, что у детей с хроническим тонзиллитом удаление миндалин (небных или глоточной) препятствует рецидиву тонзиллита, но не предотвращает повторное возникновение ангины².

Как показал метаанализ исследований, у детей с рецидивирующим тонзиллитом польза от адено- и тонзиллоэктомии незначительна: подобная процедура позволяет избежать лишь 0,6 эпизода боли в горле любого типа в течение первого года после операции по сравнению с нехирургическим лечением. Качественных данных для определения эффектов хирургического вмешательства во втором и последующих годах после операции не получено³.

В 2012 г. профессорами В.П. Вавиловой и Т.И. Гаращенко был разработан протокол консервативного лечения заболеваний лимфоидно-глоточного кольца. Он включает элиминационную, антимикробную (местную, реже системную), противовоспалительную (топические глюкокортикостероиды (ГКС)) и противоаллергическую терапию, иммунокорректоры (Полиоксидоний), вакцинацию и физические методы.

Почему выбор сделан в пользу препарата Полиоксидоний? Дело в том, что Полиоксидоний помимо иммуномодулирующего характеризуется детоксицирующим, антиоксидантным и умеренным противовоспалительным действием⁴. Препарат увеличивает резистентность организма к локальным и генерализованным инфекциям вирусной этиологии.

Уникальные свойства Полиоксидония позволяют значительно расширить границы его клинического применения. Препарат можно использовать в качестве профилактического средства при COVID-19. Профессор В.П. Вавилова перечислила основные факторы, способствующие этому:

Полиоксидоний повышает экспрессию рецептора, способного распознать проникновение коронавируса в клетку, MDA5 (рецептор системы врожденного иммунитета распознает вирусные молекулы РНК), раннее распознавание позволяет сдерживать инфекцию и элиминировать ее до появления симптомов;

• стимулирует антителообразование;
• используется как адъювант в вакцине Гриппол плюс, позволяя выработать иммунный ответ на дозу антигена, в три раза меньшую, чем в других вакцинах;
• характеризуется профилактическим эффектом у пожилых пациентов и взрослых с хроническими заболеваниями, у детей с гипертрофией миндалин и часто болеющих детей (ЧБД).

Кроме того, Полиоксидоний демонстрирует защитное действие у медицинских сотрудников, работающих в «красной зоне».

Препарат Полиоксидоний был создан в 1990 г. профессором А.В. Некрасовым на базе Института иммунологии путем направленного химического синтеза. С 1996 г. препарат разрешен к применению в России, с 2004 г. – в ряде стран СНГ и Евросоюза. На основании данных 20-летнего мониторинга Полиоксидоний отнесен к препаратам с высоким профилем безопасности.

Полиоксидоний не ингибирует изоферменты CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 цитохрома Р450, поэтому совместим со многими лекарственными средствами – противовирусными, антигистаминными, цитостатическими, антибактериальными, антимикотическими, ГКС и др.

Важно, что Полиоксидоний не несет в себе чужеродной антигенной нагрузки, растительных компонентов и может применяться даже у пациентов с аллергией. Не случайно президиум Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов (РААКИ) рекомендовал включение препарата в схемы лечения заболеваний, сопровождающихся развитием вторичных иммунодефицитных состояний. Он может назначаться без предварительного исследования иммунного статуса.

Эффективность Полиоксидония изучали в комплексном лечении детей с гистиоцитозом и лимфомой (Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина, Москва), при иерсиниозной инфекции (Научно-исследовательский институт детских инфекций, Санкт-Петербург), хроническом гингивите (Московский научно-исследовательский центр педиатрии и детской хирургии), патологии лимфоглоточного кольца (Кемеровская государственная медицинская академия, детская клиническая больница № 7).

Профессор В.П. Вавилова прокомментировала результаты собственного исследования эффективности Полиоксидония при патологии лимфоглоточного кольца у детей⁵. Участники исследования были разделены на две группы. Первую группу составили 140 пациентов в возрасте 3–6 лет с хронической носоглоточной инфекцией, получавших Полиоксидоний интраназально в дозе 0,15 мг/кг/сут ежедневно в течение десяти дней. Во вторую группу вошли 43 школьника с хронической носоглоточной инфекцией, которым назначали симптоматическую терапию (деконгестанты, промывание носоглотки физраствором).

На фоне применения Полиоксидония отмечались активация неспецифических факторов защиты слизистых оболочек и улучшение состояния гуморального иммунитета, уменьшение размеров гипертрофированной глоточной миндалины,  частоты и тяжести течения острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ). Применение Полиоксидония способствовало нормализации микробного пейзажа носоглотки и элиминации бета-гемолитического стрептококка.

Следует отметить, что после местного применения Полиоксидония восстановление функциональной активности нейтрофилов слизистой оболочки верхних дыхательных путей (ВДП) сохраняется более двух месяцев, а повышение содержания иммуноглобулина (Ig) А – свыше 3,5 месяца.

Полиоксидоний назначают при остром фарингите, хроническом тонзиллите, фарингомикозе, отомикозе, аденоидите, остром и хроническом среднем отите⁶.

Недавно были опубликованы результаты исследования влияния Полиоксидония на противомикробную защиту слизистых оболочек при гипертрофии небных миндалин у детей и симптоматику заболевания⁷. Полиоксидоний оказывал иммуномодулирующее действие на уровень экспрессии генов антимикробных пептидов бета-дефензинов HBD1 и HBD2, способствовал снижению частоты ОРВИ на 21% и выраженности нарушения носового дыхания. Доказано, что применение Полиоксидония в комплексном лечении гипертрофии небных миндалин эффективно и безопасно.

Полиоксидоний выпускается в разных формах, не имеет вкуса и запаха. Препарат в форме лиофилизата для приготовления раствора для инъекций и местного применения (3 и 6 мг) используется интраназально и сублингвально: по 1–3 капли раствора в один носовой вход или под язык ежедневно в течение десяти дней у детей с шести месяцев для лечения и профилактики инфекционно-воспалительных заболеваний ВДП. Полиоксидоний в таблетках 12 мг применяется у детей с трех лет: детям 3–9 лет назначают по 1/2 таблетки два раза в день в течение семи дней, детям от десяти лет и взрослым – по одной таблетке два раза в день в течение семи дней. Полиоксидоний в форме суппозиториев 6 мг назначают детям с шести лет с интоксикацией и рвотой на фоне ОРВИ, рецидивами и хронической инфекцией ежедневно. Курс – десять суппозиториев.

Полиоксидоний включен в методические рекомендации по лечению ОРВИ и гриппа в период эпидемии COVID-19.

В 2017 г. завершилось европейское многоцентровое проспективное открытое исследование безопасности Полиоксидония у 502 взрослых пациентов (18–85 лет) в рутинной практике⁸. Улучшение состояния отмечалось у 90% пациентов. Высокий профиль безопасности препарата Полиоксидоний подтвержден у всех категорий пациентов.

В настоящее время Полиоксидоний представлен на сайте FDA (Food and Drug Administration).

По словам профессора В.П. Вавиловой, Полиоксидоний занимает важное место в алгоритме подготовки и проведения вакцинации против пневмококковой инфекции детей с хроническими заболеваниями носоглотки с помощью пневмококковой конъюгированной вакцины Превенар-13. Полиоксидоний назначали пациентам по 0,15 мг/кг интраназально один раз в день за десять дней до вакцинации. Установлено, что предвакцинальная подготовка Полиоксидонием с последующей вакцинацией вакциной Превенар-13 способствует достоверному снижению частоты острых средних отитов (-85%), хронического аденоидита (-52,9%) и хронического тонзиллита (-92,7%) через 12 месяцев после вакцинации. В итоге назначение Полиоксидония перед иммунизацией пневмококковой конъюгированной вакциной Превенар-13 к концу года ассоциировалось с отсутствием случаев внебольничных пневмоний, уменьшением гипертрофии носоглоточной миндалины со второй до первой степени у детей с хроническими заболеваниями носоглотки.

Профессор В.П. Вавилова представила данные собственного исследования эффективности топического ГКС мометазона фуроата при сочетанной терапии с антилейкотриеновым препаратом (монтелукастом) у пациентов с аллергическим ринитом и хроническим аденоидитом. Показано, что применение мометазона фуроата в сочетании с антилейкотриеновым препаратом в течение месяца способствует уменьшению гипертрофии глоточной миндалины у 2/3 детей с хроническим аденоидитом и аллергическим ринитом.

Резюмируя сказанное, профессор В.П. Вавилова подчеркнула, что предлагаемые способы консервативного лечения позволяют ускорить развитие клинической ремиссии хронического аденоидита, достигнуть уменьшения выраженности гипертрофии глоточной и небных миндалин и в большинстве случаев избежать хирургического лечения.

Новые возможности повышения качества жизни часто болеющих детей

По словам Ольги Витальевны КАРНЕЕВОЙ, д.м.н., профессора, заместителя директора по учебной и научной работе Национального медицинского исследовательского центра оториноларингологии, ОРВИ и грипп, доля которых в структуре всех инфекционных заболеваний достигает 95%, представляют серьезную опасность для здоровья, особенно у детей, из-за высокого риска развития осложнений в любые сроки от начала заболевания⁹. На фоне часто возникающих острых респираторных инфекций (ОРИ) нарушается морфофункциональное состояние растущего организма и создаются условия для раннего развития хронической патологии.

Следует отметить, что в каждой возрастной группе имеются дети, отличающиеся от сверстников более высоким уровнем респираторной заболеваемости. Речь идет о ЧБД. По данным Всемирной организации здравоохранения, группу ЧБД составляют дети, которые болеют до 18 раз в год.

Высокий уровень заболеваемости респираторными инфекциями у детей дошкольного возраста обусловлен рядом причин, среди которых наиболее значимыми считаются особенности иммунитета. Незрелость иммунных механизмов лежит в основе недостаточности мукозального иммунитета у детей.

Незрелость иммунных механизмов проявляется в несовершенстве физико-химических свойств барьеров слизистых оболочек и кожи, сниженном синтезе секреторного IgA, незрелости фагоцитов, высокой супрессорной активности регуляторных Т-клеток. Кроме того, на большинство антигенов развивается первичный иммунный ответ с образованием IgM без формирования стойкой иммунной памяти. Недостаточность мукозального иммунитета ассоциируется с частыми заболеваниями ВДП и высоким риском развития аллергической патологии.

Инфекционные заболевания также усугубляют недостаточность иммунитета, поскольку многие вирусы поражают иммунокомпетентные клетки с соответствующими последствиями (нарушение эпителия респираторного тракта, уменьшение количества и функции Т-клеток, гиперактивация В-клеток и др.).

Респираторные вирусы, проникающие в слизистую оболочку ВДП, служат триггерами развития бронхоспазма, усиления выброса медиаторов воспаления. В то же время инфильтрация тканей при аллергическом воспалении эозинофилами и нейтрофилами приводит к активации межклеточных молекул адгезии (ICAM-1), являющихся рецептором для 90% риновирусов, использующих межклеточные молекулы адгезии для проникновения в эпителиальные клетки макроорганизма.

Частые респираторные инфекции у детей – фактор риска хронической патологии лимфоглоточного кольца. Дополнительным патологическим звеном гипертрофии миндалин у пациентов с ОРВИ считается гипоксия ткани, способствующая уменьшению эпителиального компонента слизистой оболочки и разрастанию соединительной ткани. Хроническое воспаление глоточной и небных миндалин сопровождается локальной иммуносупрессией, что приводит к частым респираторным инфекциям и гипертрофии миндалин.

Как осуществляется защита организма от респираторных инфекций? Макрофаги при контакте с патогеном синтезируют провоспалительные цитокины и хемокины, например интерлейкин 8. Под воздействием последнего к месту проникновения инфекции из сосудистого русла мигрируют нейтрофилы, которые осуществляют защитную функцию.

Сегодня выделяют три основных вида защитной стратегии нейтрофилов:

• фагоцитоз – поглощение патогена и его переваривание в фагосоме. При этом токсическое воздействие распространяется только на захваченный патоген, что приводит к быстрому разрешению воспаления;
• дегрануляцию – высвобождение протеолитических ферментов и антибактериальных пептидов во внеклеточное пространство, что характеризуется генерализацией воспалительного процесса;
• нетоз – формирование нейтрофильных внеклеточных ловушек (НВЛ).

При нетозе нейтрофилы выбрасывают во внеклеточное пространство сети, состоящие из ДНК, гистонов и содержимого секреторных гранул. Нейтрофильные ловушки способны захватывать бактерии, вирусы и другие патогены. Токсичные компоненты, содержащиеся в нейтрофильных ловушках, воздействуют не только на патогены, но и на собственные клетки организма. Уровень образования НВЛ коррелирует с тяжестью заболевания.

Формирование нейтрофильных ловушек негативно отражается на воспалительном процессе: усиливается выраженность симптомов воспаления ВДП, утяжеляется течение заболевания, возникает вероятность развития бактериальных осложнений. Между тем наиболее актуальные возбудители респираторных инфекций способны ускользать от НВЛ. В связи с этим особый интерес представляет препарат Полиоксидоний, который продемонстрировал в исследовании in vitro способность достоверно (p < 0,05) подавлять образование НВЛ¹⁰.

Полиоксидоний (азоксимера бромид) обладает комплексным фармакологическим действием: иммуномодулирующим, детоксицирующим/антиоксидантным, противовоспалительным.

Применение Полиоксидония не ассоциируется с гиперактивацией иммунной системы, поэтому препарат может назначаться без предварительного исследования иммунного статуса у ЧБД в острой фазе воспаления, стадии ремиссии и в целях профилактики заболевания. Препарат модулирует синтез интерферона (усиливает его синтез в случае недостаточности), оказывая противовирусное воздействие. Он стимулирует эффективное антителообразование, в том числе у детей с иммунопатологией, помогая снизить частоту ОРИ, провести вакцинацию и аллергенспецифическую иммунотерапию¹¹.

В рекомендациях РААКИ сказано, что включение Полиоксидония в схему комплексной терапии инфекционно-воспалительных заболеваний позволяет уменьшить количество назначений этиотропных и симптоматических препаратов и токсичность лечения. При острых заболеваниях его детоксицирующие свойства важны для ускорения регрессии признаков воспаления и купирования повышенной температуры. Препарат незаменим при хронических, вялотекущих, рецидивирующих заболеваниях вирусной, грибковой, бактериальной этиологии.

В исследовании профессора Б.В. Пинегина и соавт. (2010 г.) на фоне применения Полиоксидония отмечалось повышение фагоцитарного звена иммунитета¹². Полиоксидоний способствует созреванию дендритных клеток, увеличивает экспрессию маркеров созревания – ко-стимулирующих молекул CD80 и CD86, без которых невозможна продукция антител и клеток памяти. Препарат повышает продукцию интерферона гамма, активность Т-хелперов, продукцию иммуноглобулинов. Как следствие, эти изменения сопровождаются существенным улучшением клинической картины и снижением частоты рецидивов заболевания в три раза.

Кроме того, на фоне применения Полиоксидония достоверно уменьшается степень гипертрофии аденоидов¹³, в три раза снижается заболеваемость ОРВИ и гриппом у ЧБД¹⁴.

Недавно завершилось многоцентровое проспективное рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование эффективности и безопасности местного применения препарата Полиоксидоний у детей с ОРВИ¹⁵. В исследовании участвовали 155 детей в возрасте от года до 12 лет с ОРВИ, сопровождавшейся явлениями ринита или риносинусита средней степени тяжести. Основную группу составили 76 детей, которые в составе комплексной терапии получали Полиоксидоний интраназально или сублингвально в течение восьми дней. В группу сравнения вошли 79 детей, которым назначали комплексную терапию и плацебо.

Согласно полученным результатам, в отличие от группы сравнения в основной группе местное применение Полиоксидония позволило статистически значимо уменьшить выраженность симптомов, таких как выделения из носа и заложенность носа, к пятому дню терапии. Добавление Полиоксидония к схеме комплексной терапии способствовало снижению тяжести течения инфекционно-воспалительного процесса, что подтверждено данными осмотра пациентов и более низкими общими оценками по шкале симптомов на третий и пятый дни заболевания по сравнению с группой комплексной терапии и плацебо.

Высокий профиль безопасности Полиоксидония подтвержден результатами 21 клинического исследования и 18 научно-исследовательских работ с участием свыше 2600 пациентов.

В формировании иммунологической защиты организма особую роль играет лимфоидная ткань глотки. Не случайно показания к хирургическому лечению заболеваний небных и глоточной миндалин сегодня значительно сужены. Приоритетными в педиатрической практике считаются профилактика и консервативное лечение. Как отметила в заключение О.В. Карнеева, возможности терапии ЧБД, предотвращения хронизации воспаления, гипертрофии лимфаденоидной ткани с помощью Полиоксидония делают это направление особенно актуальным.

Заключение

В настоящее время целесообразность применения высокомолекулярного иммуномодулятора с широким спектром фармакологического действия Полиоксидония в целях профилактики и лечения инфекционно-воспалительного процесса при ОРИ и хронической патологии лимфоглоточного кольца в детском возрасте не вызывает сомнений.

Использование Полиоксидония в монорежиме или составе комплексного лечения позволяет в короткий срок добиться снижения выраженности интоксикационного  синдрома и симптомов воспаления ВДП. Препарат обеспечивает благоприятный исход обострения хронической патологии ЛОР-органов, улучшает показатели мукозального иммунитета, снижает частоту ОРИ у ЧБД и улучшает качество их жизни.

Применение Полиоксидония перед иммунизацией пневмококковой конъюгированной вакциной Превенар-13 повышает ее эффективность и переносимость.

Уникальные свойства Полиоксидония позволяют значительно расширить границы его клинического применения и использовать как профилактическое средство для предотвращения ОРИ и COVID-19.