Выбор терапии при обострении гнездной алопеции

Рис. 1. Дизайн исследования

Рис. 2. Гистометрия эпидермиса при гнездной алопеции, Me, мкм

Рис. 3. Патоморфологические изменения дермы при гнездной алопеции, %

Рис. 4. Гнездная алопеция у пациента 9 лет: А – при первичном осмотре; Б – через месяц после начала лечения; В – через шесть месяцев после начала лечения

Рис. 5. Гнездная алопеция у пациента 18 лет: А – обострение; Б – ремиссия

Рис. 6. Тотальная гнездная алопеция у пациентки 24 лет

Рис. 7. Гистологический срез кожи очага алопеции. Окраска по Ван-Гизону, об. 20×, ок. 60×

Рис. 8. Алгоритм ведения пациентов с гнездной алопецией

Введение

Гнездная алопеция, в основе которой лежит ауто­иммунная агрессия в отношении волосяных фолликулов, клинически проявляется очагами выпадения волос. Несмотря на то что рубцовых изменений в очагах нет, с увеличением продолжительности заболевания в ряде случаев теряется возможность полного восстановления волосяного покрова волосистой части головы. Удельный вес этого дерматоза среди кожных заболеваний составляет около 2%. Манифестация заболевания в молодом возрасте, вероятность рецидивов, разнообразие клинических вариантов, в основном тяжелое и торпидное течение способствуют развитию социальной и психологической дизадаптации, что в конечном итоге обусловливает значимость этой проблемы [1–4].

Результатом аутоиммунной агрессии в отношении волосяных фолликулов, реализуемой цитотоксическими CD8+-лимфоцитами и CD68+-макрофагами, является развитие воспалительной реакции и их разрушение [3]. Кроме того, продуцируемые цитокины интерлейкин (ИЛ) 2, фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α) и интерферон гамма (ИФН-γ) индуцируют переход из анагеновой в телогеновую фазу и блокируют возобновление анагена [4]. Влияние данных факторов не является необратимым, поскольку даже в результате спонтанных ремиссий возможно восстановление волосяного покрова, но только до формирования склероза в дерме, и именно склеротические изменения могут стать причиной отсутствия восстановления волос даже при условии проведения адекватного лечения.

Кроме того, гнездная алопеция не является процессом, исключительно развивающимся в коже волосистой части головы. Показано, что повышенная частота встречаемости генов HLA-B12 и -B18 при гнездной алопеции ассоциирована с холестазом и, как следствие, камнеобразованием и повышением активности трансаминаз [5–8].

Таким образом, для достижения положительного результата лечения гнездной алопеции, который заключается в полном восстановлении волосяного покрова в очагах поражения, необходим выбор терапии, основанный на клиническом проявлении, а также биохимических и патоморфологических изменениях.

Цель исследования – обоснование выбора терапии при обострении гнездной алопеции на основании клинических, биохимических и патоморфологических изменений.

Материал и методы

Под наблюдением находились 37 пациентов с диагнозом «гнездная алопеция» (двое пациентов в возрасте девяти и 15 лет, остальные 35 человек – в возрасте 18–45 лет) (рис. 1).

У девяти человек проведено исследование гистологичес­ких препаратов кожи волосистой части головы в зоне поражения. Кожу волосистой части головы забирали в зоне поражения после инфильтрационной анестезии 2%-ным раствором лидокаина с использованием панч-скальпеля № 5. Кусочек кожи фиксировали в забуференном 10%-ном растворе формалина. По стандартному методу готовили гистологический препарат толщиной 5 мкм, применяли окраску гематоксилин-эозином.

Критерии включения в группу исследования для клинического наблюдения: добровольное информированное согласие на участие в исследовании, наличие подтвержденного диагноза «гнездная алопеция», возраст от 9 до 45 лет; критерий включения для забора биоптатов кожи: возраст от 18 до 45 лет.

Критерии исключения из группы исследования: пациенты, имеющие в анамнезе сахарный диабет, прочие наследственные, системные и онкологические заболевания, острые и хронические инфекционные заболевания, ВИЧ-инфекцию, а также беременные и кормящие грудью.

Патоморфологические изменения в дерме оценивали по наличию лимфогистиоцитарных инфильтратов, мукоидного и фибриноидного набухания, склероза в сосочковой и сетчатой дерме.

Лечение проводили в соответствии с клиническими рекомендациями от 2017 г. [10]: ксантинола никотинат 0,15 г внутрь три раза в сутки, ретинол 33 000 МЕ в сутки. Топическая терапия включала назначение 0,05%-ного крема клобетазола пропионата два раза в сутки.

Применяли магистральную технику мезотерапии 2%-ным пентоксифиллином один раз в неделю курсом 10 процедур.

Внутрикожное введение в очаг поражения бетаметазона дипропионата из расчета 0,2 мл/см² каждые четыре недели. Профилактика заключалась в применении магистральной техники 2%-ным пентоксифиллином и мезотерапии наппажем волосистой части головы бетаметазона дипропионатом в количестве 1 мл один раз месяц [10].

Полученные результаты исследования обработаны с использованием пакета программ SPSS 17.0 for Windows. Поскольку регистрировали ненормальное распределение показателей, то выборочные совокупности описывали с использованием медианы (Мe) и межквартильного интервала (25-й и 75-й процентили). Вероятность различий оценивали по непараметрическим критериям Колмогорова – Смирнова (Z) и хи-квадрат (χ²).

Результаты и обсуждение

Под спонтанной ремиссией гнездной алопеции мы понимали случаи восстановления очагов облысения без применения каких-либо лекарственных препаратов и других методов лечения. Развитие спонтанной ремиссии при гнездной алопеции возможно только в первые месяцы заболевания, о чем свидетельствовали данные анамнеза обследуемых: ее частота составила 41,7%, у остальных 58,3% пациентов восстановления роста волос в очагах поражения без проводимого лечения не наблюдалось. Через год после манифестации заболевания случаев спонтанной ремиссии зарегистрировано не было.

Анализ течения алопеции показал: с увеличением длительности заболевания снижается возможность полного восстановления волос на фоне проводимой терапии. Если в первый год течения гнездной алопеции полное восстановление волос было у 100% пациентов, то при продолжительности заболевания от одного года до трех лет – у 82,3%, при давности более трех лет – у 16,7%.

Неполное восстановление выявлено у 17,7% обследуемых с длительностью заболевания от одного года до трех лет и у 33,4% – более трех лет. При давности изучаемой патологии более трех лет в 50% случаев практически не отмечали положительного результата лечения.         

Таким образом, результаты исследования указывают на необходимость достижения ремиссии, поскольку в случае ее отсутствия повышается риск, когда восстановление волос становится невозможным.

В соответствии с полученными результатами анализа гистологических препаратов волосистой части головы выявлено, что в отличие от размеров базального, зернистого и рогового слоев толщина шиповатого слоя эпидермиса имела тенденцию к уменьшению (с 292,43 мкм (265,21; 317,32) до 238,8 мкм (174,2; 331,6); Z = 1,18; p = 0,12), что, в свою очередь, повлекло снижение толщины всего эпидермиса в зоне поражения (с 348,25 мкм (319,72; 374,80) до 320,8 мкм (250,3; 384,3); Z = 0,94; p = 0,33). Если толщина базального слоя увеличивалась статистически значимо (с 12,71 мкм (10,4; 17,8) до 28,2 мкм (28,2 мкм (21,7; 30,6); Z = 2,12; p = 0,0001), то увеличение толщины зернистого и рогового слоев наблюдалось только в виде тенденции (с 17,1 мкм (14,9; 23,8) до 21,0 мкм (18,2; 28,2); Z = 0,94; p = 0,33 и с 21,0 мкм (16,9;24,9) до 27,8 мкм (18,7; 31,4); Z = 0,94; p = 0,33) (рис. 2).

Таким образом, общее уменьшение толщины эпидермиса при гнездной алопеции связано с уменьшением толщины шиповатого слоя, даже несмотря на то, что толщина базального, зернистого и рогового слоев увеличивалась.

Как известно, наличие лимфогистиоцитарных инфильтратов свидетельствует о воспалении [2]. В дерме локализация лимфогистиоцитарных инфильтратов связана в большей степени с сосочковым слоем дермы (88,89%; χ² = 10,89; р = 0,003), чем с сетчатым (44,45%; χ² = 5,14; р = 0,082). Дистрофические изменения межклеточного матрикса дерма, проявляющиеся в виде мукоидного набухания, регистрировали у 11,12% (χ² = 1,06; р = 1,0), а склеротические изменения – у 55,56% (χ² = 6,92; р = 0,029). Во всех гистологических препаратах выявляли разрушение волосяных фолликулов (χ² = 10,74; р = 0,001) (рис. 3).

Таким образом, развитие гнездной алопеции сопряжено с воспалительными изменениями, в том числе в сосочковом слое дермы, дистрофическими и склеротическими изменениями межклеточного матрикса, сопровождающимися в 100% случаев разрушением волосяных фолликулов.

Анализ эффективности проведения лечебных мероприятий в каждом конкретном случае показал, что полное восстановление волосяного покрова наблюдалось в случае отсутствия или минимальных проявлений склеротических изменений в сосочковой дерме.

Клинический случай 1

Мальчик 9 лет. Болен гнездной алопецией в течение трех лет (рис. 4). В первые три месяца заболевание прогрессировало, особенно в лобно-теменной области, после чего наступила стабилизация патологического процесса: площадь алопеции не увеличивалась, но и восстановления роста волос не было. Неоднократно проведенная стандартная терапия положительного эффекта не давала.

Объективно: отсутствие волос в лобно-теменной области, гиперемии кожи в зоне поражения нет, волосяные фолликулы едва визуализировались. В затылочной области кожа без патологии, волосы сохранны, что исключало диффузный вариант алопеции. Установлен диагноз «гнездная ало­пеция».

При обследовании: аланинаминотрансфераза (АЛТ) – 108 Ед/л, аспартатаминотрансфераза (АСТ) – 84 Ед/л, общий билирубин – 15,4 мкмоль/л, прямой билирубин – 2,8 мкмоль/л, щелочная фосфатаза – 184 Ед/л. При ультразвуковом исследовании печени и поджелудочной железы патологии не выявлено. Была нарушена эвакуация желчи, связанная с дискинезией желчевыводящих путей по гипокинетическому типу.

Наряду со стандартной терапией, включающей назначение ксантинола никотината 0,15 г внутрь три раза в сутки, ретинола 33 000 МЕ в сутки и местное применение 0,05%-го крема клобетазола пропионата два раза в сутки, назначали капсулы урсодезоксихолевой кислоты 250 мг на ночь в течение двух месяцев. Курс повторяли через месяц.

В результате проводимой терапии к концу первого месяца лечения стали наблюдать рост волос в области поражения, и к концу шестого месяца волосяной покров практически полностью восстановился.

При повторном обследовании активность трансаминаз была в пределах референсных значений. Проявлений дискинезии желчевыводящих путей не было.

Клинический случай 2

Подросток 15 лет. Очаг гнездной алопеции в лобно-теменной области в течение восьми месяцев (рис. 5). Ранее проведенное лечение с применением ксантинола никотината, ретинола и 0,05%-го крема клобетазола пропионата к восстановлению роста волос не привело.

При обследовании: АЛТ – 22 Ед/л, АСТ – 19 Ед/л, общий билирубин – 11,3 мкмоль/л, прямой билирубин – 1,9 мкмоль/л, щелочная фосфатаза – 89 Ед/л. При ультразвуковом исследовании печени, желчного пузыря и поджелудочной железы патологии не выявлено.

Методом наппаж с применением иглы 30G длиной 4 мм вводили раствор бетаметазона дипропионата (2 мг) с бетаметазоном динатрия сульфата (5 г) в очаг поражения с кратностью один раз в четыре недели. Всего выполнено пять процедур. Через шесть месяцев наблюдалось полное восстановление роста волос.

Клинический случай 3

Пациентка 24 лет. Гнездная алопеция манифестировала в 21 год с височных областей, затем распространилась на лобно-теменную и затылочную области. В результате проведенной стандартной терапии с внутриочаговым введением раствора бетаметазона дипропионата (2 мг) с бетаметазоном динатрия сульфата (5 г) достигались неполные ремиссии на три-четыре месяца, а затем вновь были обострения. В течение последних шести месяцев эффекта от проводимой терапии отмечено не было: рост волос наблюдался редкими очагами диаметром 1,5–3,5 см с длиной волос до 2 см.

При обследовании: АЛТ – 18 Ед/л, АСТ – 10 Ед/л, общий билирубин – 12,1 мкмоль/л, прямой билирубин – 1,3 мкмоль/л, щелочная фосфатаза – 110 Ед/л. При ультразвуковом исследовании печени, желчного пузыря и поджелудочной железы патологии не выявлено.

В гистологическом препарате на фоне выраженного склероза и гиалиноза дермы выявлены атрофия эпидермиса, отсутствие волосяных фолликулов, выраженный склероз сосочковой и сетчатой дермы (рис. 7).

Заключение

При наличии лимфогистиоцитарных инфильтратов (прежде всего в сосочковой дерме), свидетельствующих о развитии воспалительного процесса с последующими склеротическими изменениями в дерме, а также при выявлении холестаза и повышении активности трансаминаз необходим дифференцированный подход к лечению гнездной алопеции (рис. 8).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.