Актуальные проблемы лечения инфекций мочевыводящих путей. XIV Конгресс Российского общества урологов

Одна из главных проблем в лечении инфекций мочевых путей (ИМП) на современном этапе связана с высоким уровнем резистентности возбудителей к антибактериальным препаратам. Профессор кафедры урологии и хирургической андрологии РМАПО, д.м.н. Любовь Александровна СИНЯКОВА подчеркнула, что неправильное назначение антибиотиков, их бесконтрольное применение способствуют росту резистентности возбудителей и ведут к развитию рецидивов ИМП.

По данным Европейской системы наблюдения за резистентностью к антимикробным препаратам, в странах Европы с 2001 по 2009 г. зафиксирован резкий рост устойчивости главного возбудителя ИМП – Escherichia coli к препаратам пенициллинового ряда и цефалоспоринам третьего поколения, достигнуты критические значения в 15–25%¹. Согласно российским данным, чувствительность к цефалоспоринам третьего-четвертого поколений снизилась и у энтеробактерий, выделенных от пациентов в отделениях реанимации и интенсивной терапии. Так, резистентность энтеробактерий к цефепиму достигла 67%, к цефтазидиму – 68,4%, цефотаксиму – 82,7%². Следовательно, применение этих препаратов в отделениях интенсивной терапии и реанимации и тем более в качестве средств эмпирической терапии становится нецелесообразным.

Наблюдается значимый рост резистентности Escherichia coli и к фторхинолонам¹. Если в Испании и Италии этот показатель достигает уровня 25–50%, то в Турции уже превышает 50%-ную отметку. «Причина сложившейся ситуации такая же, что и в нашей стране, – безрецептурный отпуск этих препаратов», – пояснила профессор Л.А. Синякова.

Исследование GPIU, охватившее около 20 тыс. пациентов в 56  странах мира, также подтвердило очень высокий уровень резистентности кишечной палочки к фторхинолонам и ко-тримоксазолу³.

Существуют некоторые региональные особенности антибактериальной резистентности. Так, для Российской Федерации характерна высокая частота выделения БЛРС-продуцирующих энтеробактерий, которая, по данным исследования РеВАНШ, составляет 70,1% (причем этот феномен выявлен у 90% штаммов Klebsiella pneumoniae и 67,4% штаммов Escherichia coli)². Профессор Л.А. Синякова напомнила, что фактором риска развития инфекций, вызванных БЛРС-продуцирующими Klebsiella pneumoniae и Escherichia coli, является использование фторхинолонов (и аминогликозидов)⁴. Бесконтрольное применение антибиотиков стало причиной нанесения «параллельного ущерба»⁵ – селекции полирезистентных микроорганизмов не только и не столько среди штаммов возбудителей, на которых была направлена антимикробная терапия, сколько среди микроорганизмов, даже не входивших в спектр активности препарата.

Какие же антимикробные препараты можно с успехом использовать для лечения эпизодов острой ИМП? По данным исследования ARESC, наиболее эффективными препаратами по отношению к неосложненным ИМП во всех десяти странах, в которых проводилось исследование, были фосфомицин, макрокристаллический нитрофурантоин и мециллинам (последние два препарата в России не зарегистрированы)⁶. Эти же препараты рекомендуют для лечения острого неосложненного цистита Американская и Европейская ассоциации урологов. Фторхинолоны отнесены к альтернативным препаратам.

Основанные на результатах отечественных и международных исследований российские рекомендации 2014 г. в качестве препаратов выбора при неосложненных ИМП указывают фосфомицина трометамол и нитрофурантоин⁷. Это обусловлено сохранением чувствительности Escherichia coli к этим антибиотикам на протяжении многих лет применения.

Что касается лечения рецидивирующих ИМП, то оно должно быть комбинированным и персонализированным. Прежде всего необходимо устранить факторы риска или причины развития ИМП, в том числе анатомические особенности (эктопия наружного отверстия уретры или пролапс тазовых органов). У пациенток старшей возрастной группы надо учесть фактор гипоэстрогенемии. По имеющимся данным, эстрогены для местного применения снижают частоту ИМП (с 23,7 до 6%), а также частоту симптомов нарушений чувствительности мочевого пузыря (учащенное мочеиспускание, императивные позывы на мочеиспускание, никтурия) с 47,4 до 9,4%, уменьшают болезненность при мочеиспускании с 42,2 до 10,7%^8–10.

Еще одно важное направление терапии – восстановление гликозаминогликанового слоя. При длительном течении инфекции разрушается интактный гликозаминогликановый слой, который защищает эпителиальные клетки мочевого пузыря от патогенного воздействия мочи. Деструкция гликозаминогликанового слоя способствует адгезии возбудителей и запускает механизм развития воспаления. Таким образом, при рецидивирующей ИМП показано введение в мочевой пузырь препаратов гиалуроновой кислоты или гепарина.

Выбор антибактериальной терапии должен базироваться на результатах бактериологического исследования, результатах предшествующей антибактериальной терапии и аллергологического анамнеза. В российских рекомендациях для лечения обострений ИМП рекомендуется прием полными курсовыми дозами следующих антимикробных препаратов (2014)7:

• фосфомицина трометамол 3 г одна доза каждые десять дней в течение трех месяцев;
• фуразидина калиевая соль 
  в сочетании с магния карбонатом основным по 100 мг два раза в течение семи дней;
• норфлоксацин по 400 мг два раза в течение пяти дней;
• левофлоксацин по 500 мг один раз в течение пяти дней;
• ципрофлоксацин по 500 мг два раза в течение пяти дней;
• цефиксим по 400 мг один раз 
  в течение семи дней.

Почему помимо упомянутых выше фосфомицина и фторхинолонов в перечень рекомендованных препаратов включены также цефалоспорины третьего поколения? Прежде всего по причине высокой природной активности этих препаратов в отношении возбудителей ИМП – внебольничных штаммов Escherichia coli и низкого потенциала селекции резистентных штаммов. В отечественном многоцентровом сравнительном исследовании сравнивались эффективность и безопасность цефиксима и ципрофлоксацина у пациенток с циститом. Были выявлены достоверные преимущества цефиксима в отношении эрадикации возбудителя и клинического улучшения¹¹. Кроме того, цефалоспорины третьей генерации, в частности цефиксим, создают высокую концентрацию не только в моче, но и в паренхиме почек¹², что делает возможным их применение в тех случаях, когда требуется профилактика восходящего пиелонефрита. Следует отметить также пролонгированный эффект цефиксима (Супракс Солютаб принимается один раз в сутки) и возможность его применения со второго триместра беременности.

Немаловажно, что в определенных случаях цефалоспорины третьего поколения могут быть препаратами выбора (при выявлении чувствительных возбудителей, наличии в анамнезе таких факторов риска, как рецидивирующие ИМП, хронический пиелонефрит или пузырно-мочеточниковый рефлюкс с угрозой возникновения восходящего пиелонефрита).

В заключение профессор Л.А. Си- някова еще раз подчеркнула, что снижение резистентности невозможно без рационального применения антимикробных препаратов, в том числе циклического применения антибиотиков, исключения препаратов, резистентность к которым достигает 15% и более, а также соблюдения больничных протоколов и формуляров по клиническому использованию антибиотиков.

Проблема лечения и профилактики рецидивирующих инфекций нижних мочевых путей. Роль иммунопрофилактики

Согласно современным представлениям, в основе патогенеза ИМП лежит взаимодействие врожденного иммунитета слизистой, адаптивного иммунитета с вирулентными уропатогенами. Как отметила заведующая отделом инфекционно-воспалительных заболеваний с группами клинической фармакологии и эфферентных методов лечения НИИ урологии, д.м.н., профессор Тамара Сергеевна ПЕРЕПАНОВА, первой линией защиты от патогенных микроорганизмов, для которых слизистые оболочки являются входными воротами инфекции, служат врожденные факторы местного иммунитета. Чувствительность пациента к ИМП управляется генетическими механизмами, которые контролируют врожденный иммунный ответ.

Известно, что не все виды микробов в мочевых путях одинаково вирулентны. Важнейшим фактором вирулентности уропатогенных штаммов Escherichia coli, 98% которых присутствует в кале, и других микроорганизмов семейства Enterobacteriaceae считается их способность к адгезии к уротелию.

Воспалительная реакция запускается уропатогенной Escherichia coli через факторы вирулентности, включая фимбрии Р и 1-го типа, которые служат посредниками адгезии к уротелию. Хемокиновые рецепторы вовлекаются для распознавания бактериальных факторов вирулентности, TLR-рецепторы – для сигнализирования. Нейтрофилы, борющиеся с инфекцией Escherichia coli, привлекаются и активируются хемокинами и их рецепторами. Именно дисфункция хемокиновых рецепторов оказывает большое влияние на индивидуальную чувствительность к мочевой инфекции. Следует отметить, что TLR-рецепторы (TLR-2, TLR-4) также контролируют выраженность и активность воспалительной реакции¹³.

При персистирующей инфекции активизируется комплексная защита организма хозяина с постепенным переходом от неспецифического иммунитета к специфическому. Ведущая роль в активации врожденного и адаптивного иммунного ответа принадлежит антимикробным пептидам, которые вырабатываются лейкоцитами, эпителиальными клетками урогенитальных, дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта.

При рецидивирующих ИМП для распознавания структур, присутствующих на поверхности бактерий, и для инициации соответствующей иммунной реакции важны оба вида иммунного ответа, однако зачастую при рецидивирующих ИМП иммунная реакция бывает недостаточной. В проведенном в 2013 г. исследовании специалистами НИИ урологии по оценке состояния врожденного иммунитета слизистой оболочки при рецидивирующих ИМП приняли участие 38 женщин – 28 больных рецидивирующими ИМП и 10 здоровых женщин. Данные обследования показали наличие у пациенток с рецидивирующими ИМП повышенной экспрессии TLR-2-рецепторов (в 1,85 раза) и TLR-4-рецепторов (в 22 раза), а также снижение концентрации антимикробного пептида в 9,78 раза. Таким образом, у пациенток с рецидивирующими ИМП была выявлена несостоятельность врожденного иммунного ответа.

Доказано, что в 68–72% случаев причиной рецидивирующих ИМП является реинфекция уропатогенной Escherichia coli. Так, например, при бактериальном цистите штаммы уропатогенной кишечной палочки проникают в эпителиальные клетки стенки мочевого пузыря и внутри них образуют внутриклеточные бактериальные сообщества. Растущие колонии бактерий, окруженные матриксом биопленки, формируют в стенке мочевого пузыря скопления в виде «коконов», выпячивающихся в его просвет. Время от времени «коконы» разрываются, и бактерии, попадая в мочу, вызывают повторные ИМП¹⁴.

По мнению профессора Т.С. Перепановой, трудности лечения рецидивирующих ИМП также связаны с ростом резистентности уропатогенов, которые постоянно меняют свои свойства, вирулентность, активно защищаясь от антибиотиков, антисептиков. Одной из причин антимикробной устойчивости является бесконтрольное применение антибиотиков не только в медицине, но и в сельском хозяйстве, в животноводстве. В этой связи необходимо строго соблюдать рекомендуемые схемы введения и избегать избыточного применения антимикробных препаратов, не применять антибиотики без показаний (при бессимптомной бактериурии, бактериурии на фоне катетеров и дренажей). Кроме того, необходимо понимать, что цель лечения рецидивирующих ИМП – это не эрадикация возбудителя, а улучшение качества жизни пациентов путем удлинения безрецидивного периода. По этой причине стратегия ведения пациентов с рецидивирующими ИМП предусматривает не столько применение антимикробных препаратов, сколько изменение образа жизни и проведение неантимикробной профилактики. Среди альтернативных методов лечения – использование фитопрепаратов, пробиотиков, препаратов клюквы, местное применение эстрогенов, иммунотерапия.

Наиболее доказанным эффектом в отношении иммунопрофилактики рецидивирующих ИМП обладает Уро-Ваксом – лиофилизат 18 штаммов Escherichia coli. Препарат принимают по схеме: одна капсула утром натощак в течение трех месяцев, затем – перерыв в течение трех месяцев, после чего повторный прием по десять дней на протяжении не менее трех месяцев.

Уро-Ваксом стимулирует врожденный и приобретенный иммунитет как клеточного, так и гуморального звена. Препарат запускает процессы, которые приводят к активации TLR-2- и TLR-4-рецепторов в тонкой кишке, распознающих РАМР (сигнал опасности), стимуляции антигенпрезентирующих клеток в пейеровых бляшках, повышенному созреванию дендритных клеток, повышению фагоцитоза макрофагов, нейтрофилов и повышенной выработке уже противовоспалительных цитокинов и секреторного иммуноглобулина в органе-мишени – в мочевом пузыре. Так происходит активация врожденного иммунитета.

В эпителии кишечника РАМР в составе Уро-Ваксома распознаются дендритными клетками и инициируют различные реакции специфического иммунного ответа. Благодаря одной из таких реакций активированные дендритные клетки взаимодействуют с нативными Т-лимфоцитами, что приводит к активации Т- и В-лимфоцитов. Миграция последних в мочевые пути стимулирует продукцию секреторного иммуноглобулина в слизистой оболочке мочевого пузыря. Так активизируется приобретенный иммунитет. В результате в эпителии мочевыводящих путей накапливается большое количество секреторного иммуноглобулина A, что является важным фактором защиты от внедрения возбудителя и, соответственно, профилактики ИМП и их рецидивов.

Уро-Ваксом имеет солидную доказательную базу и является единственным препаратом, рекомендуемым в руководстве Европейской урологической ассоциации для иммунопрофилактики у женщин с неосложненными рецидивирующими ИМП.

Все основные рандомизированные плацебоконтролируемые клинические исследования, проводимые с участием больных рецидивирующей ИМП, продемонстрировали статистически значимое превосходство препарата Уро-Ваксом и достоверное снижение частоты рецидивов в течение шести месяцев или одного года по сравнению с плацебо. По данным метаанализа, на фоне приема препарата частота рецидивов ИМП снижается в среднем на 40%¹⁵. Кроме того, Уро-Ваксом уже через шесть месяцев способствовал существенному снижению дизурии на 52%, лейкоцитурии на 47%, бактериурии на 33% и хорошо переносился – все побочные эффекты на фоне препарата были сопоставимы с плацебо.

В многоцентровом исследовании PIREUS изучались преимущества применения Уро-Ваксома при рецидивирующих ИМП по сравнению с плацебо на протяжении 12 месяцев¹⁶. 231 пациентка получала Уро-Ваксом по так называемой бустерной схеме: по одной капсуле в день в течение трех месяцев, затем перерыв в течение трех месяцев, после чего повторный прием по одной капсуле в сутки на протяжении десяти дней в седьмой, восьмой, девятый месяц, затем следовали три месяца наблюдения. 220 пациенток вошли в группу плацебо. Было отмечено достоверное снижение средней частоты ИМП на 34% в группе Уро-Ваксома по сравнению с группой плацебо. Кроме того, в группе Уро-Ваксома отмечено достоверное снижение количества потребляемых антибиотиков (2,4 препарата по сравнению с 2,8 препарата на одного пациента в год, р < 0,005). Побочные реакции в группе Уро-Ваксома и группе плацебо возникали с одинаковой частотой (32,5% против 32,0% пациенток соответственно).

Открытое многоцентровое пилотное исследование было посвящено оценке эффективности и безопасности Уро-Ваксома у беременных женщин с рецидивирующими ИМП¹⁷. Уро-Ваксом снижал частоту рецидивов ИМП (с 53 до 19%) и потребление антибиотиков во время беременности (с 56 до 13%), хорошо переносился с незначительными побочными эффектами (в 3,2% случаев отмечались тошнота и изжога) и был безопасен как для матери, так и для плода (все дети родились здоровыми с нормальным баллом по шкале Апгар).

Таким образом, согласно проведенным клиническим исследованиям, иммуностимулирующая терапия с использованием препарата Уро-Ваксом позволяет предотвратить развитие рецидивов цистита на срок до 12 месяцев благодаря активизации собственных защитных сил организма. Кроме того, Уро-Ваксом хорошо переносится и имеет положительный опыт применения у беременных.

Макролиды и тетрациклины в лечении хронического простатита в рутинной клинической практике в России: предварительные итоги наблюдательной программы TAURUS

Как известно, наиболее частым урологическим заболеванием у мужчин молодого возраста является хронический простатит. Существует группа антибактериальных препаратов, которые, по словам профессора кафедры урологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, д.м.н. Андрея Зиновьевича ВИНАРОВА, хорошо проникают в предстательную железу – это фторхинолоны, триметоприм, макролиды и тетрациклины. Традиционно фторхинолоны считаются препаратами выбора в терапии бактериальных простатитов. Однако их широкое применение привело к росту устойчивости признанного патогена хронического бактериального простатита Escherichia coli и других представителей Enterobacteriaceae spp. Кроме того, все чаще у пациентов с хроническим простатитом обнаруживается атипичная флора, внутриклеточные бактерии. Согласно данным некоторых исследований, хламидии, уреаплазмы и микоплазмы вследствие трудностей их выявления в рутинной клинической практике могут быть истинной причиной развития так называемого абактериального простатита (синдрома хронической тазовой боли)¹⁸. Высокой эффективностью против данных возбудителей отличаются макролиды и тетрациклины, что подтверждается рекомендациями Европейской ассоциации урологов.

Для того чтобы оценить эффективность макролидов и тетрациклинов у мужчин с хроническим простатитом в повседневной клинической практике в России, была проведена наблюдательная программа TAURUS (2013–2014), первые эпидемиологические результаты которой были представлены участникам симпозиума.

Первичная цель данной программы заключалась в оценке эффективности макролидов и тетрациклинов у мужчин с хроническим простатитом в повседневной клинической практике, вторичная – в оценке их безопасности. Во время первого визита после получения согласия пациентов на исследование проводился сбор анамнеза, обследование и назначалось лечение. Обследование включало оценку состояния в соответствии со шкалой оценки симптомов хронического простатита (Chronic Prostatitis Symptom Index – CPSI), пальцевое ректальное исследование, ультразвуковое исследование, анализ мочи перед массажем предстательной железы и после него, анализ секрета предстательной железы. Во время второго визита проводилось контрольное обследование с оценкой эффективности и безопасности терапии.

Программа TAURUS охватила 23 центра РФ из Москвы, Санкт-Петербурга, Екатеринбурга, Челябинска, Омска, Нижнего Новгорода, Самары, Пензы, Саратова, Перми, Барнаула, Краснодара, Ростова, Воронежа. Всего приняли участие более 30 врачей-исследователей. Набор пациентов осуществлялся с декабря 2013 г. по май 2014 г., в результате чего в программу были включены 1268 больных хроническим простатитом, получающих терапию в амбулаторных условиях, из них в анализ вошли данные 1218 пациентов. Средний возраст участников составил 39,7 ± 12,7 лет, длительность хронического простатита в общей популяции  – порядка 46 месяцев. В течение предшествующих трех месяцев терапию хронического простатита получали 14,6% больных, соматические заболевания имели место у 28,2% пациентов.

Распределение терапии среди 1218 больных сложилось следующим образом: 304 (24,9%) пациента получали лечение макролидами, 393 (32,3%) – тетрациклинами, 521 (42,8%) больной находился на комбинированной терапии. Всего около 51% участников программы получали доксициклина моногидрат в дозе 100 мг два раза в сутки, 64,9% пациентов – джозамицин в дозе 500 мг три раза в сутки.

Эффективность оценивалась по клиническому заключению врачей, позиционирующих исход лечения как выздоровление, улучшение, неэффективность терапии. На этапе предварительного анализа данных до финализации итогового отчета результаты терапии не были озвучены, однако ожидаемые окончательные цифры эффективности, по утверждению А.З. Винарова, обещают быть высокими. Финальные результаты исследования будут доступны медицинскому сообществу в начале 2015 г.

То же касалось безопасности терапии хронического простатита макролидами и тетрациклинами. До получения точных цифр безопасности, оцениваемых по клиническому заключению врачей о переносимости препаратов и по количеству зарегистрированных побочных эффектов, А.З. Винаров упомянул о том, что общее число нежелательных явлений среди пациентов было незначительным и в целом соответствовало профилям безопасности обеих групп препаратов.

Таким образом, в РФ было впервые проведено широкомасштабное неинтервенционное исследование эффективности и безопасности макролидов и тетрациклинов в терапии хронического простатита в рутинной клинической практике (TAURUS) с участием 1268 пациентов. Предварительные итоги исследования позволили обозначить популяцию пациентов, которым может быть показана данная терапия, а также структуру монотерапии и комбинированной терапии макролидами и тетрациклинами. Ожидаемые в ближайшем времени результаты эффективности и безопасности позволят дать заключение о практической целесообразности использования этих антибиотиков в лечении хронического простатита и впоследствии оптимизировать современные рекомендации по лечению такой значимой патологии, как хронический простатит.

«На основании результатов программы TAURUS можно будет сделать вывод о клинической эффективности и безопасности макролидов и тетрациклинов, в частности джозамицина и доксициклина моногидрата. Это позволит обозначить место данных препаратов при лечении хронического простатита в рутинной клинической практике. Однако, безусловно, уже сейчас можно сказать, что потребуется дальнейшее углубленное изучение эффективности и безопасности макролидов и тетрациклинов при хроническом простатите, в том числе с учетом данных этиологии и резистентности возбудителей», – констатировал профессор А.З. Винаров, завершая выступление.