Перспективы антимикробной терапии урогенитальных инфекций. XII Всероссийская научно-практическая конференция «Рациональная фармакотерапия в урологии – 2018»

Открывая конференцию, директор НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина – филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, д.м.н., профессор, член-корреспондент РАН О.И. АПОЛИХИН приветствовал делегатов, гостей, докладчиков, представил иностранных гостей – председателя правления Европейской секции инфекций в урологии Европейской ассоциации урологов, президента урологического отделения Международного общества по химиотерапии, профессора Ф. Вагенленнера (F. Wagenlehner, Германия), члена правления Европейской секции инфекций в урологии Европейской ассоциации урологов, профессора Т. Кая (T. Cai, Италия), профессора Ф. Димитриадиса (F. Dimitriadis, Греция). Профессор О.И. Апо­лихин подчеркнул значимость конференции в свете растущей антибиотикорезистентности возбудителей мочевой инфекции.

С программным докладом «Современные подходы к ведению рецидивирующих инфекций мочевых путей» выступила заведующая отделом НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина, председатель МОО «Рациональная фармакотерапия в урологии», д.м.н., профессор Т.С. Перепанова. Она подчеркнула важность лечения рецидивирующих инфекций мочевых путей с учетом патогенеза. Основными факторами рецидивов неосложненной инфекции являются вирулентность возбудителей (уропатогенной кишечной палочки) на фоне несостоятельности мукозального иммунитета, разрушение защитного слоя слизистой оболочки мочевого пузыря из-за частых урогенитальных инфекций или гормональной недостаточности и персистенция возбудителей в поверхностном слое слизистой оболочки мочевого пузыря в виде покоящихся внутриклеточных резервуаров и внутриклеточных бактериальных сообществ. При осложненной инфекции частые рецидивы обусловлены формирующимися биопленками на слизистых оболочках мочевых путей, катетерах, дренажах, камнях, наличием мультирезистентных микроорганизмов. В такой ситуации необходимо прежде всего устранить предрасполагающий фактор – очаг инфекции (катетеры, дренажи, стенты, камни), а не проводить длительное антибактериальное лечение синдрома системной воспалительной реакции. Частые курсы антимикробной терапии приводят к селекции мультирезистентных штаммов микроорганизмов, дисбиозу кишечника и влагалища. Кроме того, при осложненной рецидивирующей инфекции мочевых путей на фоне постоянной нерациональной антибиотикотерапии отмечается быстрый рост мультирезистентных и панрезистентных микроорганизмов.

После отмены длительной антибактериальной профилактики симптомы нередко возвращаются. Они могут наблюдаться и без бактериурии по результатам посевов, или, наоборот, бессимптомная бактериурия может иметь место на фоне рецидивирующей инфекции мочевых путей. Поиск решений приводит к изменениям в уже имеющихся рекомендациях. Например, Федеральные российские клинические рекомендации не предлагают длительного приема антимикробных препаратов в субингибирующих дозах при неосложненном рецидивирующем цистите, несмотря на то что такой метод указывается в рекомендациях других стран. Лечение обострений инфекции мочевых путей рекомендуется проводить полными курсовыми дозами антимикробных препаратов. На первое место выходят альтернативные методы лечения в виде:

• иммунотерапии – препарат Уро-Ваксом показал шестимесячную эффективность при приеме в течение трех месяцев по одной капсуле утром;
• фитотерапии – растительный лекарственный препарат Канефрон эффективен и безопасен для профилактики рецидивов инфекции мочевых путей при трехмесячном назначении;
• внутрипузырных инстилляций препаратов гиалуроновой кислоты;
• бактериофаготерапии, которая позволяет увеличить безрецидивный период и повысить качество жизни пациентов, при этом не вызывая селекции антибиотикоустойчивых микроорганизмов.

Выступление и.о. ректора Смоленского государственного медицинского университета, главного внештатного специалиста по клинической микробиологии и антимикробной резистентности, д.м.н., профессора, члена-корреспондента РАН Р.С. КОЗЛОВА было посвящено стратегии предупреждения распространения антимикробной резистентности в Российской Федерации. Антимикробная резистентность несет биологические и экономические угрозы для всех стран без исключения, снижая эффективность мероприятий по профилактике и лечению инфекционных и паразитарных болезней человека, животных, растений и приводя к увеличению тяжести и длительности течения этих заболеваний. В качестве причин появления и развития антибиотикорезистент­ности профессор Р.С. Козлов назвал бесконтрольное применение антимикробных препаратов, химических и биологических средств в здравоохранении, сельском хозяйстве и пищевой промышленности. Эффект от внедрения новых антибиотиков ограничен, на что указывают результаты проведенных за последние 20 лет исследований, которые свидетельствуют о выявлении устойчивости микроорганизмов к новым антибиотикам в течение первого года. За десять лет разработка и производство новых антимикробных препаратов заметно снизились, в связи с чем США и страны Западной Европы оказывают большую государственную поддержку фарм­производителям. Это привело к тому, что на последних стадиях клинических испытаний находятся 19 соединений: десять активны в отношении грамположительных возбудителей, пять – в отношении грамотрицательных и четыре соединения широкого спектра действия. Помимо создания новых антибиотиков необходимо поддерживать работу по оптимизации режимов антибиотикотерапии и применению альтернативных средств профилактики и лечения инфекционных заболеваний. Недостаточное внимание к этой проблеме может привести к значительному снижению эффективности затрат на антибактериальную терапию, которые в настоящее время составляют в среднем более 30% бюджета медицинских организаций Российской Федерации. Для решения вопроса на государственном уровне 25 сентября 2017 г. Председатель Правительства РФ Д.А. Медведев распорядился принять Стратегию предупреждения распространения антимикробной резистентности в РФ на период до 2030 г. Реализация мероприятий по основным направлениям решения задач стратегии предусматривается в два этапа.

Первый этап (до 2020 г.):

• повышение осведомленности населения о рациональном применении противомикробных лекарственных препаратов, их адекватной замене, недопустимости самолечения, а также увеличение охвата населения пропагандой иммунопрофилактики и здорового образа жизни;
• профессиональная переподготовка 20% специалистов, ответственных за назначение противомикробных лекарственных препаратов и применение противомикробных химических и биологических средств, по вопросам предупреждения распространения антимикробной резистентности;
• повышение выявляемости резистентности к противомикробным препаратам, химическим и биологическим средствам форм возбудителей инфекционных болезней человека, животных и растений, установление базовых показателей, характеризующих распространенность антимикробной резистентности.

Второй этап (до 2030 г.):

• профессиональная переподготовка 100% специалистов, ответственных за назначение противомикробных лекарственных препаратов и применение противомикробных химических и биологических средств, по вопросам предупреждения распространения антимикробной резистентности;
• снижение числа случаев инфекционных заболеваний, связанных с оказанием медицинской помощи, вызванных микроорганизмами с множественной лекарственной устойчивостью.

Профессор Ф. ВАГЕНЛЕННЕР подчеркнул огромное социально-экономическое бремя рецидивирующих инфекций мочевых путей. Он представил механизм персистенции уропатогенной кишечной палочки в зонтичных клетках поверхностного слоя мочевого пузыря, указав на ее устойчивость к антибактериальным препаратам. Докладчик отметил клиническую эффективность иммунных препаратов в лечении пациентов с рецидивирующим циститом, заместительной эстрогенотерапии у женщин в постменопаузе с циститом, положительно оценил использование нового антибиотика цефтолозана/тазобактама при осложненном пиелонефрите.

Профессор Т. КАЙ предложил новый подход к лечению рецидивирующих инфекций мочевых путей. Во-первых, конкретный антибиотик должен выбираться с учетом не только активности в отношении возбудителя, но и низкого уровня резистентности к нему, а также фармакокинетических свойств (создание высокой концентрации в моче). Во-вторых, при назначении лечения необходимо принимать во внимание изменение микроорганизмов (возрастание вирулентности, антибиотикорезистентности) и самих пациентов (старение населения, увеличение числа сопутствующих заболеваний). В-третьих, длительное антибактериальное лечение ведет к дисбиозам, селекции резистентных штаммов. В-четвертых, антибиотикотерапия убивает микроорганизмы, но не предотвращает рецидив инфекции. В связи с этим акцент следует делать на фитотерапии рецидивирующих инфекций мочевых путей и оставлении без лечения бессимптомной бактериурии.

Стратегиям выбора при коморбидной патологии был посвящен доклад д.м.н., профессора Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, главного клинического фармаколога Департамента здравоохранения г. Москвы М.В. ЖУРАВЛЕВОЙ. В структуре коморбидной патологии традиционно лидируют артериальная гипертензия (80,1%), ишемическая болезнь сердца (78,1%) и болезни мочевой системы (77,7%). Анализ аутопсий, выполненных в период с 2008 по 2012 г., показал, что пик коморбидной патологии наблюдается в возрасте 61–75 лет, когда почти у 40% пациентов имеются две болезни, у 26,5% – три болезни. Все это заставляет больных принимать большое количество лекарственных препаратов. Уже известно, что одновременный прием четырех-пяти препаратов приводит к развитию неблагоприятных побочных реакций в 4,5% случаев. Частота неблагоприятных побочных реакций значительно возрастает при назначении от десяти до 20 лекарственных препаратов одновременно и достигает 40%.

Среди факторов риска развития неблагоприятных явлений – заболевания почек (вследствие замедления выведения препаратов), увеличение концентрации препарата в крови, сопутствующая патология, полипрагмазия. Одним из редко обсуждаемых неблагоприятных явлений является способность некоторых препаратов:

• индуцировать развитие инфекции Clostridium difficile – у цефалоспоринов третьего поколения, фторхинолонов, линкозамидов (линкомицина, клиндамицина), противоопухолевых антибиотиков (доксорубицина), препаратов платины (цисплатина), антиметаболитов (5-фторурацила, метотрексата), циклофосфамида;
• вызывать развитие антибиотик-ассоциированной диареи;
• становиться причиной псевдомембранозного колита – в США и Европе летальность от клостридиального колита составляет 6–30%.

Далее профессор М.В. Журавлева остановилась на органоспецифической токсичности, подробно описав влияние антимикробных препаратов на ту или иную систему. В заключение докладчик рассказала о стратегии контроля антимикробной терапии (СКАТ) в Москве. В более чем 15 стационарах созданы и внедрены внутренние протоколы эмпирической антибактериальной терапии с учетом стратификации риска пациентов для отделений хирургии, терапии, урологии, реанимации и интенсивной терапии. Пересмотр протоколов осуществляется каждые 6–12 месяцев.

Доклад заведующего кафедрой общей и клинической фармакологии РУДН, заместителя главного врача по терапии ГКБ № 24 (Москва), д.м.н., профессора С.К. ЗЫРЯНОВА был посвящен современным возможностям и перспективам лечения уроинфекций. Всемирная организация здравоохранения выделила 12 наиболее опасных возбудителей заболеваний и разделила их на три категории в зависимости от неотложности ситуации: критический, высокий и средний уровень приоритетности для научно-исследовательских и опытно-конструкторских работ по созданию новых антибиотиков.

Критически высокий уровень приоритетности:

• Acinetobacter baumannii, устойчивые к карбапенемам;
• Pseudomonas aeruginosa, устойчивые к карбапенемам;
• Enterobacteriaceae, устойчивые к карбапенемам, способные вырабатывать бета-лактамазы расширенного спектра.

Высокий уровень приоритетности:

• Enterococcus faecium, устойчивые к ванкомицину;
• Staphylococcus aureus, устойчивые к метициллину, умеренно чувствительные или устойчивые к ванкомицину;
• Helicobacter pylori, устойчивые к кларитромицину;
• Campylobacter spp., устойчивые к фторхинолонам;
• Salmonellae, устойчивые к фторхинолонам;
• Neisseria gonorrhoeae, устойчивые к цефалоспоринам, фторхинолонам.

Средний уровень приоритетности:

• Streptococcus pneumoniae, не чувствительные к пенициллину;
• Haemophilus influenzae, устойчивые к ампициллину;
• Shigella spp., устойчивые к фторхинолонам.

В настоящее время фазы II и III клинических исследований проходят несколько антибактериальных препаратов для лечения инфекций, вызванных резистентной грамотрицательной флорой:

• карбапенем – ингибитор бета-лактамаз (имипенем (MK-7655));
• тетрациклин (эравациклин (TP-434));
• аминогликозид (плазомицин (ACHN-490));
• карбапенем + боронатный ингибитор бета-лактамаз (меропенем + RPX7009).

В докладе отмечалась эффективность нового комбинированного препарата цефтолозана/тазобактама, который среди прочих препаратов активен в отношении Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter baumannii. Большие надежды связаны с режимом двойной терапии карбапенемами при лечении инфекций, вызванных продуцирующими карбапенемазу Klebsiella pneumoniae. Предшествующая терапия, включавшая колистин, признана неэффективной. Эртапенем с дорипенемом или меропенемом назначались в течение 10–20 дней, и у всех пациентов отмечалось клиническое выздоровление без рецидива.

Невозможно правильно подобрать лечение без знания и понимания современных микробиологических методов диагностики. Как отметил заведующий лабораторией клинической микробиологии и антимикробной терапии Национального медицинского исследовательского центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева д.м.н. Д.А. ПОПОВ, основным трендом клинической микробиологии в настоящее время можно назвать ускорение получения результатов. Остальные задачи микробиологической лаборатории остаются прежними – исследование материалов от пациентов, помощь лечащим врачам в интерпретации результатов исследований и выборе антибиотикотерапии, расшифровка механизмов резистентности, микробиологический мониторинг, участие в формировании формуляра лекарственных средств, санитарная бактериология. Установление этиологического диагноза можно ускорить при использовании молекулярно-генетических методов диагностики: полимеразной цепной реакции, флуоресцентной гибридизации, полимеразной цепной реакции + времяпролетной масс-спектрометрии с иони­зацией электрораспылением (ESI-TOF MS), матричной лазерной десорбционной ионизационной времяпролетной масс-спектрометрии (MALDI-TOF MS), полимеразной цепной реакции в реальном времени. К новым методам «быстрой» микробиологии относят мультиплексную флюоресцентную гибридизацию in situ и анализ микроскопических изображений, позволяющий отслеживать гибель микробных клеток в присутствии антибиотиков в режиме реального времени. При использовании этих методов результат идентификации возбудителей доступен в среднем через один-полтора часа, а результат определения чувствительности к антибиотикам – через пять часов, причем нижний предел детекции составляет 10⁴ КОЕ/мл.

В рамках конференции был проведен круглый стол с главными урологами стран СНГ из Беларуси, Узбекистана, Кыргызстана, Казах­стана, Молдовы, Турк­менистана, Азербайджана, а также Мон­голии. Обсуждались вопросы антибиотикорезистентности возбудителей урологической инфекции в разных странах. Была принята резолюция Экспертного совета урологов стран СНГ по вопросам подходов к диагностике и лечению доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

На конференции рассматривались также частные вопросы рациональной фармакотерапии во всех областях урологии – мочекаменной болезни, детской урологии, андрологии, урогинекологии. Были проведены школы по рациональной фармакотерапии андрологических заболеваний (модераторы д.м.н. Е.А. Ефре­мов, д.м.н., профессор В.А. Бо­жедомов, д.м.н., профессор Н.Д. Ахвле­диани), антимикробной профилактике инфекционно-воспалительных осложнений и заболеваний (д.м.н., профессор Т.С. Пере­панова, д.м.н., профессор Л.А. Синякова), уродинамическим методам диагностики (д.м.н., профессор А.Г. Мартов, д.м.н., профессор З.К. Гаджиева), мочекаменной болезни (д.м.н., профессор В.С. Саенко, д.м.н. О.В. Констан­тинова, к.м.н. М.Ю. Про­­сянников).

В работе конференции приняли участие 827 человек (560 в зале и 267 онлайн) из 84 городов России, а также из стран СНГ и ближнего зарубежья (Украины, Беларуси, Казах­стана, Турк­менистана, Узбе­кистана, Кыргыз­стана, Азербайджана, Молдовы, Германии, Италии, Греции, Монголии). При регистрации (организационного взноса на конференции нет) все делегаты бесплатно получали сборник тезисов конференции, информационные материалы по лекарственным препаратам. Всем участникам выданы сертификаты и свидетельства о присвоении зачетных единиц (кредитно-балльный учет в рамках системы непрерывного медицинского образования). На выставочной экспозиции продукцию представили 27 отечественных и иностранных фармацевтических фирм.