количество статей
2727
Практика

Применение препаратов клюквы в урологической практике: взгляд клинического фармаколога

Сычев Д,А, (д.м.н., проф.)
Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, кафедра клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Урология и Нефрология" №2 | 2011
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
Клюква с древних времен применялась при различных урологических проблемах. Однако только в последние годы начались исследования по изучению клинико-фармакологических аспектов применения препаратов клюквы для профилактики инфекций мочевых путей. 

Основным действующим компонентом клюквы являются проантоцианидины, которые, не обладая собственной антимикробной активностью, угнетают адгезию уропатогенных штаммов E. coli за счет блокады P-фимбрий, что также препятствует образованию биофильмов. При приеме препаратов клюквы внутрь проантоцианидины в высоких концентрациях накапливаются в моче. 

Эффективность препаратов клюквы для профилактики рецидивов инфекции мочевых путей продемонстрирована в рандомизированных клинических исследованиях, анализ которых был проведен в систематическом обзоре Кохрановского сотрудничества. На этом основании применение стандартизированных препаратов клюквы, таких как Монурель, которые содержат не менее 36 мг проантоцианидинов, рекомендовано Европейской урологической ассоциацией (EUA). 

Препараты клюквы хорошо переносятся – при приеме капсул частота отказа от лечения была минимальной, в отличие от употребления сока. Однако препараты клюквы могут способствовать прогрессированию нефролитиаза, а также повышать антикоагулянтное действие непрямых антикоагулянтов (варфарин и др.).
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: инфекции мочевыводящих путей, заболевания мочевыводящих путей, клюква, урология
Клюква с древних времен применялась при различных урологических проблемах. Однако только в последние годы начались исследования по изучению клинико-фармакологических аспектов применения препаратов клюквы для профилактики инфекций мочевых путей. 

Основным действующим компонентом клюквы являются проантоцианидины, которые, не обладая собственной антимикробной активностью, угнетают адгезию уропатогенных штаммов E. coli за счет блокады P-фимбрий, что также препятствует образованию биофильмов. При приеме препаратов клюквы внутрь проантоцианидины в высоких концентрациях накапливаются в моче. 

Эффективность препаратов клюквы для профилактики рецидивов инфекции мочевых путей продемонстрирована в рандомизированных клинических исследованиях, анализ которых был проведен в систематическом обзоре Кохрановского сотрудничества. На этом основании применение стандартизированных препаратов клюквы, таких как Монурель, которые содержат не менее 36 мг проантоцианидинов, рекомендовано Европейской урологической ассоциацией (EUA). 

Препараты клюквы хорошо переносятся – при приеме капсул частота отказа от лечения была минимальной, в отличие от употребления сока. Однако препараты клюквы могут способствовать прогрессированию нефролитиаза, а также повышать антикоагулянтное действие непрямых антикоагулянтов (варфарин и др.).
Клюква (Va c c i n ium macrocarpon, V. oxycocus и V. eruthrocarpum) представляет собой растение семейства вересковых, плоды которого тысячелетиями использовались нашими предками в качестве лечебного средства от «мочевых проблем». Плоды клюквы, которые собирают в сентябре-октябре, а также препараты на ее основе являются одними из самых часто применяемых растительных средств во всем мире. Так, в 1997 г. клюква вошла в первую десятку растительных средств, продаваемых в США [3]. Обычно используются свежие цельные ягоды, желатинизированные продукты, соки (как правило, 10–25% в объемном отношении натурального сока) и капсулы (Монурель). Следует отметить, что натуральный сок обладает плохими органолептическими свойствами: он очень кислый (pH ? 2,5) и горький, даже в сочетании с традиционными подслащивающими средствами [3].


Фармакодинамика препаратов клюквы 

В состав клюквы входит огромное количество различных соединений: органических кислот, флавоноидов, иридоидных гликозидов, антоцианидинов (табл. 1). Однако результаты многочисленных экспериментальных исследований говорят о том, что активными компонентами клюквы являются антоцианидины и, в частности, проантоцианидины (ПАЦ) [4]. ПАЦ относятся к группе танинов и выполняют в растениях защитную функцию. 
 
Следует отметить, что анализ многочисленных исследований in vitro показал, что ни клюквенный сок, ни выделенные из него ПАЦ не обладают собственной антибактериальной активностью в отношении широкого спектра бактерий, в том числе E. coli [5]. Однако, по данным 15 экспериментальных исследований, препараты клюквы вызывали ингибирование адгезии бактерий, включая E. coli, на различных поверхностях in vitro, в том числе и клеточных: препараты клюквы блокировали бактериальное прикрепление к клеткам яичника китайского хомячка, клеткам эпителия полости рта, гидроксиапатиту, поверхности, покрытой коллагеном I типа / фибриногеном / сывороткой человека, и искусственно созданным моделям из боросиликатного стекла, ПВХ [5]. 

При этом большинство исследований изучали уропатогенные штаммы E. сoli с фимбриями I и P типов: было показано, что клюква вызывает ингибирование адгезии этих бактерий. Наряду с этим адгезия мочевых изолятов Proteus spp. и P. aeruginosa, как и изолятов S. aureus, S. typhimurium и E. Faecalis, на поверхностях может также ингибироваться клюквой. Следует отметить, что в большинстве подобных исследований в качестве поверхностей использовались клетки эпителия мочевыводящих путей человека [5]. Способность препаратов клюквы ингибировать уропатогенные штаммы E. сoli на уротелии продемонстрирована в 13 клинических исследованиях [5]. 

В настоящее время стало известно, что основным механизмом данного феномена является способность ПАЦ дозозависимо ингибировать адгезию патогенов на различных поверхностях за счет связывания и блокады бактериальных фимбрий I и Р типов (рис. 1) [6]. Это приводит к тому, что ПАЦ угнетают продукцию биопленок на поверхности уротелия (так называемых биофильмов), но очень селективно. Биофильмы, продуцируемые патогенами полости рта и уропатогенными штаммами E. сoli, повидимому, чувствительны к ПАЦ, в то время как биофильмы, продуцируемые P. mirabilis, – нет [6]. При этом из всех ПАЦ клюквы наиболее выраженной антиадгезивной активностью обладает тримерный А-тип ПАЦ [7].
 
Таким образом, механизм профилактического и лечебного действия ПАЦ клюквы при инфекциях мочевых путей (ИМП) заключается в следующем [8]:
  • ингибирование связывания уропатогенов с фимбриями Р-типа посредством маннозоспецифичных, лектиноподобных структур с маннозоподобными остатками на клетках слизистой оболочки (ингибирование Р-фимбрий обратимо);
  • по некоторым данным, ПАЦ способствуют отделению Р-фимбрий от бактерий. В то же время другие исследователи утверждают, что плотность Р-фимбрий не меняется;
  • один из возможных механизмов – ингибирование ПАЦ I-фимбрий.
Следует отметить, что существует устаревшее представление: действие клюквенного сока обусловлено изменением состава мочи. Однако применение однократных доз (от 1200 до 4000 мл смеси клюквенного сока и 100–305 г свежей клюквы) и многократного режима дозирования (1200 мг/сут сухой клюквы в течение 2,5 дней, 22–54 г/сут свежей клюквы в течение 1–3 дней и 1200–4000 мл/сут смеси клюквенного сока в течение 1–6 дней) не оказывали клинически значимого влияния на pH мочи [5].
Общеизвестно, что клюква традиционно используется в урологической практике. Однако имеются экспериментальные данные, свидетельствующие и о других ее фармакологических эффектах:
  • кардиопротективное действие [9];
  • онкопротективное действие (активность в отношении клеточных линий рака молочной железы, прямой кишки, предстательной железы, легких, шейки матки, поджелудочной железы, полости рта, меланомы и лейкоза) [10];
  • защита от кариозного поражения зубов [11];
  • профилактика заболеваний ЖКТ, ассоциирующихся с инфекцией Helicobacter pylori [12];
  • противовирусная активность (в отношении реовирусов, ротавирусов и вируса гриппа) [13].

Фармакокинетика 
 
препаратов клюквы После приема добровольцами 480 мл клюквенного сока (94,47 мг ПАЦ) максимальная концентрация ПАЦ в плазме крови достигалась через 1–4 часа и составляла 0,56–4,64 нмоль/л [14]. При этом 6 из 12 антоцианидинов, идентифицированных в клюкве, обнаруживаются и в моче. После приема добровольцами 200 мл клюквенного сока максимальная концентрация ПАЦ в моче наблюдалась через 3–6 ч после приема сока, и почечная экскреция была практически полной в течение первых 12 часов [15]. Однако ферменты биотрансформации и транспортеры ПАЦ неизвестны. Изучена фармакокинетика и других компонентов клюквы: феноловых кислот, флавоноидов, салициловой кислоты. Так, о флавоноидах клюквы известно, что они могут являться субстратами транспортеров (SGLT1, MRP2, MRP3) и цитохромов Р-450 [16].


Клиническая эффективность препаратов клюквы 

В настоящее время клиническая эффективность любого фармакологического препарата должна быть оценена в клинических исследованиях (КИ), выполненных в соответствии с принципами доказательной медицины. При этом доказательная медицина подразумевает добросовестное, точное и осмысленное использование результатов клинических исследований для выбора лечения конкретного больного [17]. Это положение касается и оценки клинической эффективности препаратов клюквы в урологической практике. 

В настоящее время отсутствуют опубликованные данные относительно применения продуктов из клюквы самостоятельно или в комбинации с противомикробными препаратами для лечения ИМП, все выполненные КИ оценивают эффективность препаратов клюквы для профилактики рецидивов ИМП. Проведено несколько подобных клинических исследований, в которых участвовали различные категории пациентов: женщины молодого и среднего возраста, пожилые люди и старики, беременные, дети, пациенты с неврологической патологией. Однако следует отметить, что эти КИ имели ряд недостатков [5]:
  • малое количество пациентов;
  • неадекватная рандомизация;
  • небольшая продолжительность исследований (менее 6 месяцев);
  • не оценивалась адгезия патогенов на фоне терапии с точки зрения объективных параметров (например, путем измерения выведения с мочой проантоцианидинов или других однозначно определяемых маркеров клюквы);
  • частота выхода пациентов из исследования была высокой – 47%, особенно у детей: главной причиной прекращения лечения был вкус клюквы;
  • дозы клюквенного сока или порошкообразных экстрактов в капсулах были разными, в ряде КИ применялись нестандартизированные продукты;
  • не оценивалась взаимосвязь «доза – эффект».
В связи с этим эксперты Кохрановского содружества, выполнившие в 2004 г. систематический обзор клинических исследований по эффективности применения клюквы для профилактики рецидивов ИМП, не рекомендовали клюкву для профилактики ИМП [18]. Однако за последние годы качество КИ, посвященных этой проблеме, значительно увеличилось: к 2009 г. были проведены рандомизированные клинические исследования клюквы (в среднем 36 мг ПАЦ в сутки) по профилактике ИМП. Авторы нового Кохрановского обзора [19] проанализировали 10 исследований, в которых участвовали 1049 пациентов, рандомизированных в группы контроля или лечения (применения препаратов клюквы). 

Лекарственная форма в виде сока использовалась в 7 исследованиях, таблетки – в 4 (в одном КИ оценивались обе лекарственные формы). Оказалось, что препараты клюквы значительно снижали частоту ИМП у женщин за 12 месяцев (ОР 0,65; 95% ДИ 0,46–0,90) по сравнению с плацебо/контролем. При этом убедительная эффективность у пожилых мужчин и женщин, а также у пациентов, нуждавшихся в периодической катетеризации, не продемонстрирована [19]. В одном из исследований пациенты, перенесшие ИМП, были рандомизированы в 3 группы (по 50 пациентов), которые получали клюкву, лактобактерии или плацебо. Пациенты наблюдались в течение 12 месяцев. Оказалось, что в группе пациентов, получавших клюкву, ИМП рецидивировали только у 16% пациентов, в то время как в группах плацебо или лактобактерий – у 36% и 39% пациентов соответственно, различия были статистически значимыми [20]. 
 
Проведено только одно рандомизированное клиническое исследование, в котором профилактическое действие клюквы в отношении рецидивов ИМП сравнивалось с эффективностью антибактериального препарата (триметоприм). В исследование были включены женщины с рецидивирующей ИМП не моложе 45 лет. 68 пациенток получали триметоприм в дозе 100 мг/сут, 69 пациенток – экстракт клюквы (36 мг ПАЦ в сутки); лечение продолжалось в течение 6 месяцев. В результате рецидивы ИМП наблюдались у 14 женщин, принимавших триметоприм, и у 25 – получавших клюкву (различия были статистически не значимы, р = 0,084). Не было различий по времени развития первого рецидива с момента начала применения триметоприма/клюквы. Частота отказа от лечения составила 16% для триметоприма и 9% для клюквы (р = 0,205), частота НПР была сопоставима в группах [21]. 
 
Результаты исследований последних лет, а также Кохрановского систематического обзора позволили экспертам EUA включить в 2010 г. препараты клюквы в Рекомендации EUA по профилактике ИМП [22]:
  • «…имеются доказательства, позволяющие считать, что применение клюквы (Vaccinium macrocarpon) целесообразно для уменьшения частоты инфекции нижних мочевых путей у женщин;
  • для повседневной практики рекомендуется ежедневное употребление продуктов клюквы, содержащих как минимум 36 мг/день ПАЦ А (активного компонента клюквы);
  • лучше всего применять те продукты клюквы, которые продемонстрировали достоверную биологическую активность в моче…»
В настоящее время на российском рынке представлен стандартизированный препарат клюквы Монурель (зарегистрирован как БАД), содержащий 36 мг ПАЦ. Препарат показан для профилактики развития рецидивирующих ИМП при неблагоприятных условиях (женщины молодого и среднего возраста) по 1 капсуле 1 раз в сутки в течение всего неблагоприятного периода. При часто рецидивирующих циститах (более 3 эпизодов в год) у женщин молодого и среднего возраста в качестве средства профилактики Монурель применяется по 1 капсуле 1 раз в сутки до 3 месяцев.


Безопасность препаратов клюквы 
 
Согласно определению экспертов ВОЗ, нежелательная лекарственная реакция (НЛР) – любая непреднамеренная и вредная для организма человека реакция, которая возникает при использовании лекарственных средств (ЛС) в обычной дозировке с целью профилактики, лечения и диагностики [2]. Информация о частоте и структуре НЛР при применении препаратов клюквы была получена в клинических исследованиях, а также из описания отдельных случаев. Так, частота отказа от лечения клюквой у детей колебалась от 5% до 47% и была наибольшей при применении сока (из-за вкуса), наименьшей – при использовании капсул (Монурель) [23]. Документально подтвержден один случай иммуноопосредованной тромбоцитопении у 68-летнего мужчины, который употреблял в пищу неизвестное количество клюквенного сока для облегчения симптомов дискомфорта вследствие установленного мочевого катетера за 10 дней до госпитализации [24]. Однако в большинстве случаев препараты хорошо переносятся и не вызывают серьезных НЛР. 
 
Что касается безопасности препаратов клюквы у беременных, в систематическом обзоре литературы не найдено прямых доказательств безопасности или вреда для матери или плода в случае употребления клюквы во время беременности [25]. В период лактации безопасность или вред клюквенного сока не изучены, поэтому данные препараты не следует назначать беременным и кормящим женщинам.
Есть данные о возможном влиянии клюквы и ее препаратов на риск развития нефролитиаза. В одном клиническом исследовании продемонстрировано, что клюквенный сок может повышать риск образования уратных камней, но при этом оказывает положительный эффект при лечении апатитного, брушитного и струвитного нефролитиаза [26]. Еще в одном КИ клюквенный сок продемонстрировал антилитогенные свойства в отношении кальциево-оксалатного нефролитиаза [27]. Однако в другом КИ клюквенный сок повышал риск кальциево-оксалатного и уратного нефролитиаза, но снижал риск развития брушитного нефролитиаза [28]. Существуют данные клинического исследования, в котором также было выявлено, что концентрат клюквы может повышать риск образования оксалатных камней [29]. На основании результатов приведенных исследований можно сделать вывод: следует избегать лечения клюквой у пациентов с установленным нефролитиазом.


Возможные межлекарственные взаимодействия препаратов клюквы

В клинической практике врачу часто приходится сталкиваться с ситуациями, когда пациенту необходимо назначать одновременно несколько ЛС. Предпосылками к этому является наличие нескольких заболеваний, а также недостаточная эффективность и/или безопасность монотерапии (при необходимости коррекции НЛР). При этом ЛС могут взаимодействовать между собой. Под взаимодействием ЛС понимается изменение эффективности и безопасности одного ЛС приодновременном или последовательном его применении с другим ЛС. В клинической практике встречается фармакокинетическое и фармакодинамическое взаимодействие ЛС [2]. Наиболее изученным является возможное фармакокинетическое взаимодействие препаратов клюквы с другими ЛС. П

оказано, что клюквенный сок не влияет на всасывание амоксициллина и цефаклора: биодоступность данных ЛС не изменялась при употреблении клюквенного сока [30]. С другой стороны, не было обнаружено влияния употребления клюквенного сока в течение 14 дней по 200 мл в сутки на фармакокинетику циклоспорина (субстрат CYP3A4) [31]. Прием клюквенного сока в течение 14 дней не влиял на фармакокинетические параметры флурбипрофена (субстрат CYP2C9) [32]. Под влиянием клюквенного сока отмечалась тенденция к снижению AUC S-варфарина (р = 0,051), при этом различий в динамике международного нормализованного отношения (МНО) по сравнению с плацебо обнаружено не было [33]. Исходя из результатов проведенных исследований можно считать, что фармакокинетическое взаимодействие клюквенного сока с ЛС-субстратами маловероятно: CYP3A4 (антагонисты кальция–нифедипин, верапамил, дилтиазем, амлодипин, фелодипин; статины – ловастатин, симвастатин, аторвастатин; антигистаминные ЛС – лоратадин; иммуносупрессоры – циклоспорин), CYP2C9 (пероральные гипогликемические ЛС – производные сульфонилмочевины). 
 
Предполагается возможность фармакодинамического взаимодействия клюквенного сока с непрямыми антикоагулянтами, в частности, с варфарином. Существует описание случая чрезмерной гипокоагуляции (повышение МНО до 4,8) при употреблении клюквы (около 100 г в день) у пациента с постоянной формой мерцательной аритмии, который в течение 10 месяцев принимал варфарин (недельная доза 22,5 мг) [34]. У пожилого пациента с постоянной формой мерцательной аритмии, принимавшего в течение длительного времени постоянную дозу варфарина (недельная доза 45 мг), также была зафиксирована чрезмерная гипокоагуляция через 1 неделю приема клюквенного сока по 0,5 л в сутки [35]. Описан случай развития фатального гемоперикарда у пациента, принимавшего варфарин, который в течение 2 недель в качестве жидкости употреблял только клюквенный сок [36].
 
В клиническом исследовании с участием 12 здоровых добровольцев было показано, что применение клюквенного сока в течение 2 недель увеличивает площадь под кривой МНО «время» после однократного приема варфарина в дозе 25 мг, при этом клюквенный сок не влиял на фармакокинетику R-варфарина и S-варфарина [37]. В КИ участвовали 7 пациентов с постоянной формой мерцательной аритмии, которые в течение как минимум 3 месяцев принимали подобранную дозу варфарина, затем в течение 7 дней употребляли клюквенный сок по 250 мл в сутки, затем 7 дней – плацебо. Оказалось, что статистически значимых различий в показателях МНО на фоне клюквенного сока или плацебо не отмечалось [38]. 
 
В клиническом исследовании по изучению взаимодействия варфарина и клюквенного сока участвовало 30 стабильных пациентов, принимавших подобранную дозу варфарина (МНО 1,7–3,3). В результате рандомизации 14 пациентов вошли в основную группу (варфарин + клюквенный сок) и 16 пациентов – в контрольную группу (варфарин + плацебо). Наблюдение длилось 2 недели. К 12 дню исследования были выявлены статистически значимые различия в значениях МНО: показатели были выше в группе клюквенного сока. Однако различий в частоте эпизодов чрезмерной гипокоагуляции (повышение МНО более 3,5) в группах не отмечено: эпизоды чрезмерной гипокоагуляции отмечались у 4 пациентов в группе клюквенного сока и у 4 пациентов в группе контроля. Различий в значениях равновесной концентрации S-варфарина и R-варфарина в плазме крови не отмечалось [39]. Однако больным, принимающим непрямые антикоагулянты, следует воздерживаться от употребления клюквенного сока и продуктов, содержащих клюкву. Именно поэтому в инструкции по применению варфарина в разделе «Взаимодействие» содержится предупреждение о недопустимости применения данного ЛС с клюквенным соком в связи с опасностью кровотечений.


Заключение

В настоящее время клиникофармакологические аспекты применения клюквы и ее препаратов изучены. Отсутствуют данные, подтверждающие эффективность клюквы для лечения ИМП. В эксперименте клюква предотвращает рецидивы ИМП за счет ингибирования бактериальных Р-фимбрий (в том числе уропатогенных штаммов E. coli) и угнетения адгезии бактерий к клеткам уротелия. Действующим компонентом клюквы является ПАЦ. Экстракт клюквы в капсулах хорошо переносится. Прием препаратов клюквы увеличивает риск развития нефролитиаза, применение их при этом заболевании не рекомендуется. 

Клюква может взаимодействовать с антикоагулянтом варфарином (совместное применение не рекомендуется). Прием препаратов клюквы (содержание антоцианидинов не менее 36 мг) снижает частоту рецидивов ИМП в течение года у женщин молодого и среднего возраста до 16%. Применение препаратов клюквы для профилактики рецидивов ИМП сопоставимо по эффективности и безопасности с антибактериальными ЛС. Кохрановский обзор (2010) и EAU (2010) рекомендуют применение клюквы (содержание антоцианидинов не менее 36 мг) для профилактики рецидивов ИМП у женщин молодого и среднего возраста. Стандартизированным препаратом клюквы является Монурель, он может рассматриваться как альтернатива антибактериальным ЛС в случае их плохой переносимости или нежелания пациентов их длительно применять.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: инфекции мочевыводящих путей, заболевания мочевыводящих путей, клюква, урология

1. Клиническая фармакология. Википедия // http://ru.wikipedia.org.
2. Сычев Д.А., Долженкова Л.С., Прозорова В.К. Общие вопросы клинической фармакологии // Клиническая фармакология. Практикум: Учебное пособие / Под ред. В.Г. Кукеса. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. 224 с.
3. Miller J.L., Krieger J.N. Urinary tract infections: cranberry juice, underwear, and probiotics in the 21st century // Urol. Clin. North. Am. 2002. Vol. 29. P. 695–699.
4. Vvedenskaya I.O., Rosen R.T., Guido J.E. et al. Characterization of flavonols in cranberry (Vaccinium macrocarpon) powder // J. Agric. Food Chem. 2004. Vol. 52. P. 188–195.
5. Guay D. Cranberry and urinary tract infections // Drugs. 2009. Vol. 69 (7). P. 775–807.
6. Foo L.Y., Lu Y., Howell A.B. et al. The structure of cranberry proanthocyanidins which inhibit adherence of uropathogenic P-fimbriated Escherichia coli in vitro // Phytochemistry. 2000. Vol. 54. P. 173–181.
7. Howell A.B., Reed J.D., Krueger C.G. et al. A-type cranberry proanthocyanidins and uropathogenic bacterial antiadhesion activity // Phytochemistry. 2005. Vol. 66. P. 2281–2291.
8. Gupta K., Chou M.Y., Howell A. et al. Cranberry products inhibit adherence of p-fimbriated Escherichia coli to primary cultured bladder and vaginal epithelial cells // J. Urol. 2007. Vol. 177. P. 2357–2360.
9. Ruel G., Couillard C. Evidence of the cardioprotective potential of fruits: the case of cranberries // Mol. Nutr. Food Res. 2007. Vol. 51. P. 692–701.
10. Neto C.C. Cranberry and blueberry: evidence for protective effects against cancer and vascular diseases // Mol. Nutr. Food Res. 2007. Vol. 51. P. 652–664.
11. Yamanaka A., Kouchi T., Kasai K. et al. Inhibitory effect of cranberry polyphenol on biofilm formation and cysteine proteases of Porphyromonas gingivalis // J. Periodont. Res. 2007. Vol. 42. P. 589–592.
12. Vattem D.A., Ghaedian R., Shetty K. Enhancing health benefits of berries through phenolic antioxidant enrichment: focus on cranberry // Asia Pac. J. Clin. Nutr. 2005. Vol. 14. P. 120–130.
13. Lipson S.M., Sethi L., Cohen P. et al. Antiviral effects on bacteriophages and rotavirus by cranberry juice // Phytomedicine. 2007. Vol. 14. P. 23–30.
14. Milbury P.E., Vita J.A., Blumberg J.B. Anthocyanins are bioavailable in humans following an acute dose of cranberry juice // J. Nutr. 2010. Vol. 140 (6). P. 1099–1104.
15. Ohnishi R., Ito H., Kasajima N. et al. Urinary excretion of anthocyanins in humans after cranberry juice ingestion // Biosci. Biotechnol. Biochem. 2006. Vol. 70. P. 1681–1687.
16. Ruel G., Couillard C. Evidence of the cardioprotective potential of fruits: the case of cranberries // Mol. Nutr. Food Res. 2007. Vol. 51. P. 692–701.
17. Власов В.В. Введение в доказательную медицину. М.: Медиа Сфера, 2001. 392 с.
18. Jepson R.G., Mihaljevic L., Craig J. Cranberries for preventing urinary tract infections // Cochrane Database Syst. Rev. 2004. Vol. 2. CD001321.
19. Jepson R.G., Craig J. Cranberries for preventing urinary tract infections // Cochrane Database Syst. Rev. 2009. Vol. 1. CD001321.
20. Kontiokari T., Sundqvist K., Nuutinen M., Pokka T., Koskela M., Uhari M. // BMJ. 2001. Vol. 322 (7302). P. 1571.
21. McMurdo M.T., Argo I., Phillips G. et al. Cranberry or trimethoprim for the prevention of recurrent urinary tract infections? A randomized controlled trial in older women // J. Antimicrob. Chemother. 2009. Vol. 63. P. 389–395.
22. EUA, 2010.
23. Valentova K., Stejskal D., Bednar P. et al. Biosafety, antioxidant status, and metabolites in urine after consumption of dried cranberry juice in healthy women: a pilot double-blind placebo-controlled trial // J. Agric. Food Chem. 2007. Vol. 55. P. 3217–3224.
24. Crews Jr W.D., Harrison D.W., Griffin M.L. et al. A doubleblind, placebo-controlled, randomized trial of the neuropsychologic efficacy of cranberry juice in a sample of cognitively intact older adults: pilot study finding // J. Altern. Compl. Med. 2005. Vol. 11. P. 305–309.
25. Dugoua J.-J., Seely D., Perri D. et al. Safety and efficacy of cranberry (Vaccinium macrocarpon) during pregnancy and lactation // Can. J. Clin. Pharmacol. 2008. Vol. 15. P. e80–e101.
26. Kessler T., Jansen B., Hesse A. Effect of black currant-, cranberry-, and plum juice consumption on risk factors associated with kidney stone formation // Eur. J. Clin. Nutr. 2002. Vol. 56. P. 1020–1023.
27. McHarg T., Rodgers A., Charlton K. Influence of cranberry juice on the urinary risk factors for calcium oxalate kidney stone formation // BJU Int. 2003. Vol. 92. P. 765–768.
28. Gettman M.T., Ogan K., Brinkley L.J. et al. Effect of cranberry juice consumption on urinary stone risk factors // J. Urol. 2005. Vol. 174. P. 590–594.
29. Terris M.K., Issa M.M., Tacker J.R. Dietary supplementation with cranberry concentrate tablets may increase the risk of nephrolithiasis // Urology. 2001. Vol. 57. P. 26–29.
30. Li M., Andrew M.A., Wang J., Salinger D.H., Vicini P., Grady R.W., Phillips B., Shen D.D., Anderson G.D. Effects of cranberry juice on pharmacokinetics of beta-lactam antibiotics following oral administration // Antimicrob. Agents Chemother. 2009. Vol. 53 (7). P. 2725–2732.
31. Grenier J., Fradette C., Morelli G., Merritt G.J., Vranderick M., Ducharme M.P. Pomelo juice, but not cranberry juice, affects the pharmacokinetics of cyclosporine in humans // Clin. Pharmacol. Ther. 2006. Vol. 79 (3). P. 255–262.
32. Greenblatt D.J., von Moltke L.L., Perloff E.S., Luo Y., Harmatz J.S., Zinny M.A. Interaction of flurbiprofen with cranberry juice, grape juice, tea, and fluconazole: in vitro and clinical studies // Clin. Pharmacol. Ther. 2006. Vol. 79 (1). P. 125–133.
33. Lilja J.J., Backman J.T., Neuvonen P.J. Effects of daily ingestion of cranberry juice on the pharmacokinetics of warfarin, tizanidine, and midazolam-probes of CYP2C9, CYP1A2, and CYP3A4 // Clin. Pharmacol. Ther. 2007. Vol. 81 (6). P. 833–839.
34. Mergenhagen K.A., Sherman O. Elevated International Normalized Ratio after concurrent ingestion of cranberry sauce and warfarin // Am. J. Health Syst. Pharm. 2008. Vol. 65 (22). P. 2113–2116.
35. Paeng C.H., Sprague M., Jackevicius C.A. Interaction between warfarin and cranberry juice // Clin. Ther. 2007. Vol. 29 (8). P. 1730–1735.
36. Griffiths A.P., Beddall A., Pegler S. Fatal haemopericardium and gastrointestinal haemorrhage due to possible interaction of cranberry juice with warfarin // J. R. Soc. Promot. Health. 2008. Vol. 128 (6). P. 324–326.
37. Mohammed Abdul M.I., Jiang X., Williams K.M., Day R.O., Roufogalis B.D., Liauw W.S., Xu H., McLachlan A.J. Pharmacodynamic interaction of warfarin with cranberry but not with garlic in healthy subjects // Br. J. Pharmacol. 2008. Vol. 154 (8). P. 1691–1700.
38. Li Z., Seeram N.P., Carpenter C.L., Thames G., Minutti C., Bowerman S. Cranberry does not affect prothrombin time in male subjects on warfarin // J. Am. Diet. Assoc. 2006. Vol. 106 (12). P. 2057–2061.
39. Li Z., Seeram N.P., Carpenter C.L., Thames G., Minutti C., Bowerman S. Cranberry does not affect prothrombin time in male subjects on warfarin // J. Am. Diet. Assoc. 2006. Vol. 106 (12). P. 2057–2061.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?