количество статей
4374
вход
Медицинский форум

Актуальные возможности отечественной фармакотерапии и медицинской реабилитации при ведении пациентов с респираторными обструктивными заболеваниями. XXVII Национальный конгресс по болезням органов дыхания. Сателлитный симпозиум компании «Натива»

Медфорум
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Пульмонология и оториноларингология" № 1 (10) | 2018
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
Заболевания органов дыхания, приводящие к нарушению проходимости дыхательных путей, в частности хроническая обструктивная болезнь легких и бронхиальная астма, представляют одну из наиболее социально значимых медицинских проблем, с которыми в рутинной практике сталкиваются врачи разных специальностей. Не случайно симпозиум компании «Натива», посвященный тактике ведения пациентов с респираторными обструктивными заболеваниями, вызвал огромный интерес не только у пульмонологов, но и у терапевтов, аллергологов, врачей-реабилитологов. Ведущие российские эксперты проанализировали эффективность импортозаместительной терапии у пульмонологических больных и опыт применения методов медицинской реабилитации. 
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: медицинская реабилитация, респираторные заболевания, бронхообструкция, патология легких, одышка, Салтиказон-натив, Формисонид-натив
Заболевания органов дыхания, приводящие к нарушению проходимости дыхательных путей, в частности хроническая обструктивная болезнь легких и бронхиальная астма, представляют одну из наиболее социально значимых медицинских проблем, с которыми в рутинной практике сталкиваются врачи разных специальностей. Не случайно симпозиум компании «Натива», посвященный тактике ведения пациентов с респираторными обструктивными заболеваниями, вызвал огромный интерес не только у пульмонологов, но и у терапевтов, аллергологов, врачей-реабилитологов. Ведущие российские эксперты проанализировали эффективность импортозаместительной терапии у пульмонологических больных и опыт применения методов медицинской реабилитации. 
Профессор, д.м.н. В.А. Казанцев
Профессор, д.м.н. В.А. Казанцев
Профессор, д.м.н. М.В. Антонюк
Профессор, д.м.н. М.В. Антонюк
К.м.н. Н.Н. Мещерякова 
К.м.н. Н.Н. Мещерякова 
Профессор, д.м.н. А.А. Визель
Профессор, д.м.н. А.А. Визель
Таблица 1. Динамика ОФВ1 после использования разных бронхолитиков среди пациентов с ХОБЛ, БА и ХОБЛ/БА (M ± m)
Таблица 1. Динамика ОФВ1 после использования разных бронхолитиков среди пациентов с ХОБЛ, БА и ХОБЛ/БА (M ± m)
Таблица 2. Динамика ОФВ1 у пациентов с ХОБЛ, БА и ХОБЛ/БА на фоне применения бронхолитиков (M ± m)
Таблица 2. Динамика ОФВ1 у пациентов с ХОБЛ, БА и ХОБЛ/БА на фоне применения бронхолитиков (M ± m)

Влияние бронхообструкции на прогноз у пациентов с инфекционной патологией легких

Легочная бронхообструкция часто обусловлена хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) и бронхиальной астмой (БА). По словам Виктора Александровича КАЗАНЦЕВА, главного пульмонолога Комитета по здравоохранению Ленинградской области, профессора кафедры ТУВ-1 Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, д.м.н., заболеваемость ХОБЛ и БА не снижается, а смертность от ХОБЛ растет. Согласно прогнозу, к 2020 г. ХОБЛ займет третье месте в перечне наиболее значимых причин летальных исходов.

По оценкам, ХОБЛ страдают 11 млн россиян, причем официально зарегистрированы только 1 млн пациентов. Кроме того, в российской популяции высока распространенность табакокурения (60% мужчин и около 16% женщин). Между тем табакокурение ускоряет снижение легочной функции, приводит к старению легких и смерти. Ежегодное снижение объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) у «чувствительных» курильщиков достигает 60–80 мл по сравнению с 20 мл у некурящих1. В то же время между исходами заболевания и параметрами ОФВ1 прослеживается незначительная корреляция. Не случайно в разделе «Терапия стабильной ХОБЛ» обновленных рекомендаций GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung) 2017 г. функция легких не включена в классификацию (квадрат GOLD). Тем не менее оценка ограничений ОФВ1, равно как симптомов и риска обострения, учитывается при выборе терапии у больных ХОБЛ.

Именно исходы обострений влияют на показатели смертности при ХОБЛ. Установлено, что госпитальная летальность среди пациентов с обострением ХОБЛ составляет 8%, отсроченная через год после выписки из стационара – 43–59%. В исследовании ECLIPSE показано, что у пациентов с обострениями в прошлом году риск двух обострений в текущем году возрастает в шесть раз (р = 0,001)2.

Терапия, на фоне которой снижается количество обострений, способна замедлять прогрессирование заболевания. В связи с этим предотвращение прогрессирования заболевания, согласно GOLD, – основная цель лечения. Известны три составляющие ХОБЛ: хронический бронхит, обструктивный бронхиолит и эмфизема легких. Именно на них направлено действие карбоцистеина, антибиотиков, ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС), холинолитиков, бета-агонистов.

Оптимальная базисная терапия ХОБЛ предусматривает прежде всего отказ от курения, физическую активность, вакцинацию против гриппа и пневмококковой инфекции, применение противовоспалительных препаратов, муколитиков, бета-2-агонистов короткого (КДБА) и длительного действия (ДДБА). Большинству пациентов с клинически значимыми симптомами показана комбинация ДДБА с длительно действующими антихолинергическими препаратами (ДДАХП)3.

Лечение стабильной ХОБЛ зависит от типа заболевания и частоты обострений4. При нетяжелой форме обструкции с легкими симптомами (ОФВ1 > 50% должного значения, САТ < 10) назначается монотерапия ДДБА или ДДАХП, при тяжелой обструкции и выраженных симптомах (ОФВ1 < 50% должного значения, САТ > 10) – комбинация «ДДБА + ДДАХП» или «ДДБА + ДДАХП + теофиллин». В случае недостаточной эффективности терапии и частых обострений проводится фенотипирование заболевания. Например, малоклеточный фенотип ХОБЛ предполагает усиление бронхолегочной терапии. При эозинофильном фенотипе в схему терапии включают ИГКС. При нейтрофильном применяют рофлумиласт, мукоактивные препараты, макролиды. С учетом возрастающей антибиотикорезистентности пневмококков названные препараты следует назначать с осторожностью.

Применение азитромицина и эритромицина при стабильной ХОБЛ ассоциируется с ростом антибиотикорезистентности, что нашло отражение в обновленных рекомендациях GОLD-2017. Кроме того, на фоне азитромицина возможно повышение желудочковых аритмий. Причем аналогичный риск иногда наблюдается при использовании эритромицина, кларитромицина, моксифлоксацина, устойчивость к которым все чаще демонстрируют патогены.

Последнее время отмечается тенденция к использованию таблетированных форм ГКС при обострениях ХОБЛ. В обновленных рекомендациях GОLD сказано, что при обострениях ХОБЛ пероральные ГКС снижают симптомы легочной функции и вероятность неэффективности терапии. Системные ГКС способны снижать частоту госпитализаций из-за повторных обострений. Рекомендуемая длительность приема системных ГКС сократилась с 14 до пяти дней, а доза увеличилась до 40 мг в пересчете на таблетированный преднизолон (восемь таблеток в сутки).

В документе также предусмотрено, что кашель и продукция мокроты ассоциированы с увеличением смертности среди пациентов с легкой и среднетяжелой формой ХОБЛ. Результатами микробиологических исследований подтверждена корреляция между цветом мокроты и наличием в ней патогенов. Так, в мокроте желтоватого цвета содержится 45% патогенов, в мокроте зеленого цвета – почти 60%, что требует применения антимикробной терапии. В подавляющем большинстве случаев этиология инфекционная (80%), но свою лепту вносят и бактерии. Согласно Федеральным клиническим рекомендациям по диагностике и лечению ХОБЛ (2013–2016 гг.), при ХОБЛ легкого и среднетяжелого течения назначают амоксициллин, макролиды, цефалоспорины третьего поколения.

В настоящее время в реальной клинической практике во всех регионах России для льготного лекарственного обеспечения пациентов с ХОБЛ, лечения на стационарном этапе и в аптеках все больше появляется различных генерических препаратов (антибиотики, противокашлевые и др.). По данным независимых исследований аналитических компаний SynovateComcon и DSM Group, опубликованным в 2017 г., до 64% пациентов приобретают в аптеках генерики, причем 60% из них отечественного производства. Арсенал лекарственных средств для лечения пациентов с респираторными заболеваниями, в том числе ХОБЛ и БА, существенно расширился с появлением ряда генерических препаратов.

Постановлением Правительства РФ от 30.11.2015 № 1289 закреплены ограничения и условия допуска происходящих из иностранных государств лекарственных препаратов, включенных в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) для обеспечения государственных лечебно-профилактических учреждений (ЛПУ). Постановлением Правительства РФ на 2018 г. установлен норматив финансовых затрат в месяц на одного пациента для обеспечения льготными лекарственными препаратами – 823,4 руб. Это ограничивает возможность выбора пациента и врача при назначении терапии и делает актуальным вопрос обеспечения пациента эффективными и качественными лекарственными препаратами по невысокой стоимости. По итогам проведенного в 2015 г. Общероссийским народным фронтом мониторинга (опрошено свыше 1000 пациентов в аптеках в девяти городах России), более 70% пациентов нашли замену импортным препаратам благодаря отечественным аналогам, производимым российскими компаниями. При этом 70% респондентов считают, что качество отечественных препаратов не уступает качеству импортных аналогов.

В последние годы в клинической практике для лечения бронхиальной астмы и ХОБЛ все больше стало появляться препаратов отечественной компании «Натива». На примере Ленинградской области можно констатировать, что если три года назад еще имела место определенная настороженность к новым в то время препаратам, то теперь большой практический опыт во всех ЛПУ, включая областную больницу, где последние 1,5–2 года лечение ХОБЛ и БА на 99% осуществляется препаратами компании «Натива», показал эффективность и безопасность всех лекарственных препаратов компании (вторая часть названий всех препаратов заканчивается на «натив», что позволяет врачам и пациентам легко их идентифицировать). Уже доступны 14 лекарственных препаратов компании «Натива», включая ДДАХП (тиотропия бромид, Тиотропиум-натив), комбинации ДДБА + ИГКС (формотерол + будесонид, Формисонид-натив; салметерол + флутиказон, Салтиказон-натив) и т.д.

Препараты компании «Натива», производимые в соответствии со стандартами GMP, практически полностью способны обеспечить любые схемы терапии БА и ХОБЛ от легкой до тяжелой степени тяжести с обострениями и без них. К тому же «Натива» выпускает все три необходимые формы: дозированный порошковый ингалятор (ДПИ), дозированный аэрозольный ингалятор (ДАИ) и растворы для ингаляций.

Профессор В.А. Казанцев представил данные клинических исследований наиболее актуальных для пациентов и врачей препаратов для терапии ХОБЛ и БА: тиотропия бромида, известного под торговым названием Тиотропиум-натив, формотерола – Формотерол-натив и двух бронхолитиков, представленных комбинациями «формотерол + будесонид» и «салметерол + флутиказон», – Формисонид-натив и Салтиказон-натив соответственно. Препараты выпускаются в комплекте с простым, надежным и удобным в применении ингалятором Инхалер CDM (ингалятор является оригинальным и разработан немецким и английским инженерами в 2006 г.). Следует отметить, что все препараты компании «Натива», в том числе указанные, включены в Перечень ЖНВЛП.

Формотерол-натив (формотерол 12 мкг капсула с порошком для ингаляций № 30 и № 60) успешно применяется для профилактики и лечения нарушений бронхиальной проходимости у больных ХОБЛ и БА. Препарат удобен в применении, а его стоимость на 34% ниже стоимости швейцарского аналогичного препарата Форадил.

Тиотропиум-натив – единственный российский препарат тиотропия бромида. Как и Спирива (тиотропия бромид), Тиотропиум-натив (тиотропия бромид) уменьшает одышку и повышает физическую работоспособность больных ХОБЛ5. При этом стоимость препарата Тиотропиум-натив (капсулы с порошком для ингаляций 18 мкг № 30) на 14% меньше стоимости иностранного аналога.

Компания «Натива» в 2016 г. выпустила препарат Салтиказон-натив (салметерол + флутиказон), аналогичный оригинальному препарату Серетид Мультидиск. Результаты многоцентрового клинического исследования, проведенного, в частности, в НИИ иммунологии, Ярославской областной клинической больнице, подтвердили эквивалентность и безопасность препаратов. При этом стоимость отечественного препарата на 20% ниже стоимости иностранного.

Сказанное относится и к выпускаемому с 2016 г. компанией «Натива» препарату Формисонид-натив (формотерол + будесонид, 160 + 4,5 и 320 + 4,5 мкг/доза, № 60 и № 120). Согласно результатам многоцентрового клинического исследования, проведенного в НИИ иммунологии, Федеральном научно-клиническом центре ФМБА России, городской больнице им. Давыдовского Департамента здравоохранения г. Москвы, эффективность, безопасность и переносимость препарата Формисонид-натив сопоставимы с таковыми оригинального препарата Симбикорт Турбухалер6. Формисонид-натив в отличие от иностранного аналога характеризуется 100%-ным контролем приема дозы (прозрачная, эластичная капсула позволяет видеть, весь ли препарат ингалирован пациентом. При необходимости можно сделать повторный вдох. За счет лактозы при вдохе во рту появляется слабо сладкий привкус. При вдохе воздух, проходя по спиральной траектории через капсулу, заставляет ее вибрировать, пациент слышит это). При этом Формисонид-натив более доступен для пациентов, поскольку его стоимость на 22–26% ниже стоимости импортного аналога.

В заключение профессор В.А. Ка­­занцев акцентировал внимание аудитории на отличительных особенностях препарата Будесонид-натив (будесонид). Будесонид-натив – единственный в России раствор будесонида (не суспензия) для ингаляций. Раствор будесонида был разработан в 1992–1995 гг. во Всероссийском научном центре биологически активных веществ (Московская область) при активном участии академика А.Г. Чу­чалина. Будесонид-натив можно использовать с небулайзерами любого типа (компрессорными, ультразвуковыми, mesh), что очень удобно для врача и пациента. При этом опыт Ленинградской областной клинической больницы показал, что Будесонид-натив наиболее оптимален для пациентов с ХОБЛ (режим приема: разведение одного флакона Будесонид-натив 0,5 мг/мл или 0,25 мг/мл до 5 мл физраствором и выполнение пациентом в начале ингаляции двух первых неглубоких вдохов). Кроме того, Будесонид-натив выпускается в упаковках по десять флаконов (для сравнения: у иностранных производителей – по 20). Это удобно, поскольку позволяет стационару и пациенту не покупать лишних доз. Разный цвет упаковок с дозами 0,5 и 0,25 мг/мл также предотвращает возможные ошибки при использовании лекарственного препарата. Стоимость препарата Будесонид-натив в отличие от иностранных препаратов Пульмикорт и Буденит Стери неб значительно ниже: разница в стоимости до 47% для пациентов и стационаров – существенный экономический фактор.

Таким образом, препараты компании «Натива», эффективность и безопасность которых соответствуют таковым оригинальных препаратов, эквивалентны иностранным аналогам и даже имеют ряд преимуществ, в частности они  более доступны по цене и являются предпочтительным выбором у пациентов с ХОБЛ и БА.

Медицинская реабилитация пульмонологических пациентов: современный взгляд на проблему и возможности санаторно-курортного лечения

По словам Марины Вла­димировны АНТОНЮК, заведующей лабораторией восстановительного лечения Владивостокского филиала ФТБНУ «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания» – НИИ медицинской климатологии и восстановительного лечения, профессора, д.м.н., медицинская реабилитация и санаторно-курортное лечение являются важными составляющими комплексного подхода к лечению пульмонологических пациентов, что нашло отражение в Федеральном законе от 21.11.2011 № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан Российской Федерации». Например, в статье 40 закона сказано, что медицинская реабилитация представляет собой комплекс мероприятий медицинского, психологического характера, который направлен на полное или частичное восстановление нарушенных и компенсацию утраченных функций. Реабилитация проводится в медицинских организациях и включает в себя комплексное применение природных лечебных факторов, лекарственной, немедикаментозной терапии и других методов.

Термин «медицинская реабилитация» не новый. Он применяется с начала 1980-х гг. Именно тогда в документах Всемирной организации здравоохранения были определены основные принципы реабилитации: реабилитация должна осуществляться с начала возникновения болезни, быть комплексной, доступной нуждающимся в ней и приспосабливаться к постоянно меняющейся структуре болезней с учетом новых знаний о развитии патологического процесса и технического про­гресса.

В соответствии с приказом Минздрава России от 29.12.2012 № 1705н «О порядке организации медицинской реабилитации», первый этап медицинской реабилитационной помощи при остром течении заболевания осуществляется в отделениях реанимации и интенсивной терапии, второй – в стационарных условиях либо реабилитационных центрах. Третий этап, так называемый поздний период реабилитации, осуществляется в рамках амбулаторно-поликлинической помощи, а также санаторно-курортной помощи.

Согласно определению Евро­пейского респираторного общества (European Respiratory Society) (2006 г.), пульмонологическая реабилитация – это мультидисциплинарная, основанная на доказательной базе система мероприятий для пациентов с хроническими заболеваниями органов дыхания. Она призвана уменьшить проявления болезни, оптимизировать функциональный статус и должна быть интегрирована в схему ежедневного лечения.

В Федеральных клинических рекомендациях по диагностике и лечению ХОБЛ (2017 г.) предусмотрено, что реабилитация, эффективность которой имеет высокий уровень доказательности, является неотъемлемой частью ведения пациентов с ХОБЛ. Полноценная реабилитационная программа включает базисную медикаментозную терапию, отказ от курения, физическую нагрузку и консультацию по питанию и обучению.

Эффекты легочной реабилитации при ХОБЛ с высоким уровнем доказательности характеризуются прежде всего повышением физической активности. Они способствуют улучшению переносимости физической нагрузки, снижению одышки, количества и длительности госпитализаций, тревожности и депрессии, связанных с обострениями ХОБЛ, повышению качества жизни.

Специалисты НИИ медицинской реабилитологии и восстановительного лечения (г. Владивосток) оценивали клиническую и фармакоэкономическую эффективность разных схем ведения пациентов с ХОБЛ: схема A включала только базисную медикаментозную терапию, схема B – медикаментозную терапию в комплексе со специальным обучением и физиолечением, схема C – организацию комплексной санаторно-курортной реабилитации в Приморском крае. Мониторинг продолжался 12 месяцев.

Анализ данных выявил преимущество комплексного поэтапного реабилитационного подхода. Так, максимальная продолжительность ремиссии отмечалась в группе реабилитации по схеме C (11,2 месяца). В группах реабилитации по схеме B и схеме A аналогичные показатели составили 7, 8 и 4,6 месяца соответственно. При этом фармакоэкономический анализ показал, что схемы C и B менее затратны, чем схема А7.

Профессор М.В. Антонюк привела пример из клинической практики.

Пациент Н., 50 лет: ХОБЛ средней степени тяжести, категория B, стабильное течение. Поступил в дневной стационар НИИ медицинской реабилитологии и восстановительного лечения после прохождения лечения по месту жительства с жалобами на одышку экспираторного характера при значительной физической нагрузке и кашель с трудноотделяемой слизистой мокротой в утренние часы.

Из анамнеза: курит (20 сигарет в сутки, индекс курящего человека – 30 пачко-лет), получает базисное лечение препаратом Тиотропиум-натив 18 мкг/сут (один раз в день).

Результаты обследования: ОФВ1 – 62% должного значения, САТ – 15 баллов, mMRC – 1 балл.

Пациенту Н. к базисной терапии препаратом Тиотропиум-натив 18 мкг/сут добавили небулайзерную терапию по схеме: Ипратерол-натив 2,0 мл + Будесонид-натив 0,25 мг/мл, 2,0 мл № 5. Кроме того, реабилитационные мероприятия предусматривали индивидуальную дыхательную гимнастику, магнитотерапию по локальной методике на область грудной клетки по 10–20 минут № 10 ежедневно, а также массаж грудной клетки на кровати «Ортомед-релакс» ежедневно в течение десяти дней.

После двухнедельного курса медицинской реабилитации у пациента Н. отмечалась положительная динамика: уменьшилась одышка, повысилась толерантность к физической нагрузке, показатели САТ-теста снизились до 11 баллов, mMRC – до 0 баллов. Пациенту были рекомендованы диспансерное наблюдение у пульмонолога, отказ от курения, продолжение терапии препаратом Тиотропиум-натив 18 мкг/сут и ежедневная дыхательная гимнастика. Дальнейшее наблюдение в амбулаторном режиме показало, что у пациента после выполнения всех назначений врача улучшились показатели качества жизни, исчезли  одышка и обострения.

Как правило, в таких случаях показано санаторно-курортное лечение, но оно доступно далеко не всем. Не случайно в Государственной программе РФ по развитию здравоохранения выделена подпрограмма по развитию медицинской реабилитации и санаторно-курортного лечения, результаты которой позволят к 2020 г. увеличить до 20% долю пациентов, получающих санаторно-курортное лечение.

Санаторно-курортное лечение направлено на активизацию защитно-приспособительных реакций организма, восстановление или компенсацию функций, нарушенных вследствие хронических заболеваний. Порядок организации санаторно-курортного лечения утверждается уполномоченным федеральным органом исполнительной власти. В частности, в приказе Минздрава России от 05.05.2016 № 281н «Об утверждении перечней медицинских показаний и противопоказаний для санаторно-курортного лечения» определены медицинские показания для санаторно-курортного лечения пациентов с болезнями органов дыхания, в том числе с хроническим бронхитом, ХОБЛ и астмой.

Пациентам с заболеваниями органов дыхания рекомендуется посещать климатические курорты (приморские, лесные, горные), климатогрязевые, климатобальнеологические и бальнеогрязевые курорты. У пульмонологических больных ведущим лечебно-профилактическим действием обладает климатотерапия, которая подразделяется на аэротерапию, талассотерапию, гелиотерапию и спелеотерапию. Климатотерапия оказывает противовоспалительный, метаболический, седативный, актопротективный и тонизирующий эффекты8.

На этапе санаторно-курортного лечения используется пелоидотерапия: грязевые аппликации, грязелечение в сочетании с электротерапией, ультразвуковой терапией, грязеиндуктотермия, гальваногрязелечение и т.д. Лечебные эффекты пелоидотерапии заключаются в противовоспалительном, метаболическом, иммуномодулирующем и десенсибилизирующем действии9.

Хорошим лечебным эффектом при болезнях легких обладает бальнеотерапия: углекислые, хлоридно-натриевые, радоновые, йодобромные ванны, ингаляции минеральной водой, питье минеральной воды. Бальнеотерапия оказывает противовоспалительный, антисептический, метаболический, иммуномодулирующий и десенсибилизирующий эф­фекты.

Алгоритмы лечения и реабилитации пульмонологических больных на санаторно-курортном этапе помимо широкого спектра немедикаментозных методов включают базисную медикаментозную терапию, респираторную физиотерапию, представляющую собой совокупность лечебных физических факторов, воздействующих на легкие и дыхательные пути, а также на грудную клетку с ее мышечным аппаратом. Одним из востребованных методов считается небулайзерная терапия бронхолитиками (ипратропия бромид, фенотерол, ипратропия бромид + фенотерол), муколитиками и секретолитиками, противовоспалительными гормональными препаратами (будесонид раствор и др.), антибио­тиками10.

Значение санаторно-курортного этапа в реабилитации пульмонологических больных профессор М.В. Антонюк продемонстрировала еще на одном клиническом  примере.

Пациентка М., 42 года: частично контролируемая бронхиальная астма средней степени тяжести. Принимала Салтиказон-натив 250 + 50 мкг по одной дозе два раза в сутки, имели место пропуски доз, периодический прием сальбутамола (ДАИ) «по требованию».

Результаты обследования, проведенного при поступлении пациентки в Океанский военный санаторий: ОФВ1 – 77% должного значения, ОФВ1/ФЖЕЛ (форсированная жизненная емкость легких) – 0,70, пиковая скорость выдоха – 340 л/мин, ACQ-тест – 1,2 балла.

В дополнение к базисной терапии (Салтиказон-натив 250 + 50 мкг по одной дозе утром и вечером; после беседы с лечащим врачом о недопустимости пропуска доз) пациентке назначили небулайзерную терапию препаратами Ипратерол-натив по 1 мл четыре раза в сутки и Будесонид-натив по 0,25 мг/мл 2 мл утром и вечером, а также индивидуальную дыхательную гимнастику, дозированные физические нагрузки на территории санатория, спелеотерапию, КВЧ-терапию по биологически активным точкам (экспозиция 9–15 минут № 10).

Через три недели санаторно-курортного лечения зафиксирована положительная динамика: купирование приступов удушья, снижение одышки, увеличение толерантности к физической нагрузке – показатели ACQ-теста уменьшились до 0,7 балла, пиковая скорость выдоха увеличилась до 420 л/мин и достигла «зеленой зоны» (85% должного значения).

Пациентке рекомендованы диспансерное наблюдение у пульмонолога, ежедневная пикфлоуметрия с ведением дневника, продолжение базисной терапии препаратом Салтиказон-натив 250 + 50 мкг по одной дозе два раза в сутки, ежедневная дыхательная гимнастика, Ипратерол-аэронатив при приступах бронхообструкции, корректировка терапии при необходи­мости.

Данные о лечении взрослых пациентов с различной хронической патологией, обобщенные специалистами Пятигорского НИИ курортологии и физиотерапии, продемонстрировали преимущество санаторно-курортного этапа реабилитации в сочетании именно физических методов (дыхательная гимнастика и проч.) и регулярной базисной терапии. Это взаимодополняющее сочетание обеспечило длительный комплексный эффект – снижение обострения заболевания (в 2,5–3 раза), частоты госпитализаций (в 1,5–2 раза), средней продолжительности случаев госпитализации (на 30%), удлинение периода ремиссии (в 1,5–2 раза). При этом в два раза уменьшился риск инвалидизации, улучшилось качество жизни11. Особо следует отметить повышение комплаенса и кооперативности у пациентов при выполнении рекомендаций врача, касающихся  регулярной базисной терапии, повышении доступности лекарственных препаратов (наглядный пример – препараты компании «Натива», которые на 15–47% доступнее иностранных аналогов) и удобстве их использования (и Тиотропиум-натив, и Салтиказон-натив применяются с простым,  понятным и надежным ингалятором Инхалер CDM).

Завершая выступление, профессор М.В. Антонюк констатировала, что, несмотря на успехи, достигнутые в санаторно-курортном лечении и респираторной реабилитации, остается нерешенным ряд проблем. Речь идет о приведении методологической базы отечественной курортологии в соответствие с международными стандартами, внедрении принципов доказательной медицины при оценке эффективности физиотерапевтических технологий, а также осуществлении персонализированного восстановительного лечения с учетом реабилитационного диагноза и реабилитационного потенциала.

Системные проявления заболеваний легких и влияние на них методов легочной реабилитации

По мнению Натальи Нико­лаевны МЕЩЕРЯКОВОЙ, научного сотрудника НИИ пульмонологии, доцента кафедры пульмонологии факультета дополнительного профессионального образования Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова, к.м.н., легочная реабилитация, сопровождающая основное лечение, предполагает образование, изменение образа жизни, направлена на улучшение физического и психического состояния больных хроническими респираторными заболеваниями и способствует улучшению здоровья в долгосрочной перспективе. Основные методы легочной реабилитации включают анализ жалоб пациента, психологическую помощь, улучшение нутритивного статуса, обучение и физическую тренировку.

Снижение физической толерантности при легочной патологии, в частности при ХОБЛ, обусловлено гиперинфляцией легких, вызванной сужением просвета воздухоносных путей, увеличением времени выдоха и сопротивлением дыхательных путей.

Гиперинфляция легких как следствие легочной недостаточности приводит к уплощению диафрагмы – снижается радиус ее кривизны, уменьшается зона аппозиции, укорачиваются мышечные волокна. Все медикаментозные препараты направлены на уменьшение воспаления, обструкции и гиперинфляции легких. Например, у больных ХОБЛ через 21 день от начала терапии М-холиноблокатором (ДДАХП) емкость вдоха увеличивается на 200 мл, при использовании тиотропия бромида – на 140 мл. Более выраженное снижение гиперинфляции легких наблюдается при использовании двойной бронходилатации тиотропия бромидом в комбинации с бета-2-адреномиметиком.

Наиболее назначаемым ДДАХП в настоящее время признан тиотропия бромид, являющийся золотым стандартом терапии пациентов с ХОБЛ. В России уже почти два года доступны два препарата тиотропия бромида – Тиотропиум-натив (отечественный препарат компании «Натива») и Спирива (давно известный иностранный препарат).

В многоцентровом открытом исследовании сравнивали эффективность и безопасность отечественного препарата Тиотропиум-натив и оригинального препарата Спирива. В ходе исследования препарат Тиотропиум-натив продемонстрировал высокую эффективность и хороший профиль безопасности в отношении ОФВ1, достоверного прироста ФЖЕЛ, среднесуточной потребности в бета-адреномиметиках длительного действия, положительной динамики MRC и других показателей. Эти показатели полностью соответствовали таковым оригинального препарата, что свидетельствует о терапевтической эквивалентности препарата Тиотропиум-натив препарату Спирива5. Кроме того, иногда пациенты с ХОБЛ тяжелого течения, согласно Федеральным клиническим рекомендациям,  применяют комбинированные препараты, например комбинацию «формотерол + будесонид» (ДПИ). В России уже почти два года доступны несколько препаратов с названными  действующими веществами. В частности, наибольший интерес вызывают  препараты Симбикорт Турбухалер и Формисонид-натив.

В российском многоцентровом исследовании, результаты которого были опубликованы в 2017 г., сравнивали эффективность и безопасность препарата Формисонид-натив (формотерол + будесонид) и его иностранного аналога Симбикорт Турбухалер у больных БА (среднетяжелая и тяжелая степени тяжести, частично контролируемые или неконтролируемые). Анализ конечной динамики показателей продемонстрировал совпадение профилей клинической эффективности, безопасности и переносимости исследуемого препарата Формисонид-натив и препарата Симбикорт Турбухалер6.

Н.Н. Мещерякова привела несколько клинических примеров успешной терапии пациентов в НИИ пульмонологии, в алгоритм которой были включены препараты компании «Натива».

Клинический случай 1. Пациент М., 34 года. В 2014 г. диагностирована смешанная БА (атопическая и эндогенная), средней тяжести, неконтролируемая. Имели место аллергический ринит с аллергической реакцией на бытовые, эпидермальные и пыльцевые аллергены, ларингофарингеальный рефлюкс на фоне гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), подтвержденной результатами эзофагогастродуоденоскопии.

Данные спирометрии показали нарушение бронхиальной проходимости по обструктивному типу тяжелой степени, ОФВ1 – 46% должного значения, бронходилатация при использовании бронхолитика – 23%. Общий иммуноглобулин E – 254 МЕ/мл.

В мае 2016 г. пациенту назначили терапию Симбикортом 160 + 4,5 мкг/доза по две дозы два раза в день. При оценке функции легких в декабре 2016 г. отмечалось улучшение: ОФВ1 – 91%, ФЖЕЛ – 110%, МОС – 25/75–45%.

С января 2017 г. пациент М. принимает Формисонид-натив (160 + 4,5 мкг/доза по две дозы два раза в день). Негативных изменений в показателях при переходе на отечественный препарат не зарегистрировано. Пациент оценил удобство использования ингалятора Инхалер CDM («при выполнении ингаляций все видно и слышно»). Согласно результатам обследования, проведенного в сентябре 2017 г., ОФВ1 составил 92%, ФЖЕЛ – 114%, ОФВ1/ФЖЕЛ – 71%, МОС – 25/75–46%. На фоне ГЭРБ сохраняются симптомы ринита.

Клинический случай 2. Пациентка П., 69 лет. В 2015 г. диагностирована ХОБЛ средней тяжести, преимущественно бронхитический тип с эозинофильным воспалением. Наличие коморбидных состояний: синдром ожирения – гиповентиляции (индекс массы тела (ИМТ) – 50,2 кг/м2), хроническое легочное сердце, хроническая дыхательная недостаточность, гипоксическая, артериальная гипертензия, сахарный диабет 2-го типа, субкомпенсированный, маниакально-депрессивный психоз, медикаментозная стойкая ремиссия, хроническая венозная недостаточность нижних конечностей.

Функция внешнего дыхания: ОФВ1 – 52% должного значения, ФЖЕЛ – 76%, ОФВ1/ФЖЕЛ – 62%, МОС – 25/75–20%. Пациентка испытывала сильную одышку при ходьбе и трудности при передвижении по квартире. Схема терапии включала препараты Симбикорт 160 + 4,5 мкг/доза по одной ингаляционной дозе два раза в день и Спирива 18 мкг/сут в комплексе с физической тренировкой нижних и верхних групп мышц, инспираторным тренингом.

В марте 2017 г. больная была переведена на терапию препаратом Формисонид-натив 160 + 4,5 мкг/доза по одной дозе два раза в день и Тиотропиум-натив 18 мкг/доза по одной дозе один раз в день.

Оценка функции дыхания за сентябрь 2017 г. продемонстрировала существенное улучшение состояния: ОФВ1 – 69%, ФЖЕЛ – 81%, ОФВ1/ФЖЕЛ – 71%, МОС – 25/75–38%.

В настоящий момент пациентка свободно передвигается по квартире, активно двигается во время ежедневных двухчасовых прогулок, ей удалось снизить вес (ИМТ – 48,2 кг/м2).

По словам Н.Н. Мещеряковой, это лишний раз подтверждает, что сегодня российские пульмонологи и терапевты имеют в своем арсенале широкий спектр лекарственных средств, которые не только эффективны, но и доступны пульмонологическим больным. У пациентов с ХОБЛ и БА базисная терапия в сочетании  с методами физической реабилитации  более эффективна.

ХОБЛ характеризуется системными проявлениями, такими как дисфункция дыхательной и скелетной мускулатуры, снижение нутритивного статуса, депрессивные изменения, эндокринные нарушения, остеопороз, сердечно-сосудистые нарушения. Дисфункция дыхательных мышц связана также с увеличением в мышцах маркеров воспаления – интерлейкинов 1-бета, 6, 4, 10, фактора некроза опухоли альфа и ряда других медиаторов воспаления. В результате развивается синдром утомления дыхательной мускулатуры в виде обратимого снижения функции респираторной мускулатуры на фоне чрезмерных нагрузок. Единственный метод, который может воздействовать на дыхательные мышцы, – неинвазивная вентиляция легких.

Особую роль в лечении больных ХОБЛ играет физическая тренировка, включающая упражнения, направленные на укрепление дыхательной мускулатуры, верхних и нижних групп мышц.

Как правило, больные БА в отличие от пациентов с ХОБЛ меньше нуждаются в специальных тренировках, они могут заниматься теми физическими упражнениями или видами спорта, которые им нравятся. Но для улучшения паттерна дыхания следует использовать тренажеры, укрепляющие инспираторные мышцы. Дыхательная гимнастика Бу­тейко – единственный метод дыхательной гимнастики с высоким уровнем доказательности B, который показан пациентам с гипервентиляцией легких.

Выбирая схему физической нагрузки и терапии для пациентов с БА и сопутствующими заболеваниями, такими как ишемическая болезнь сердца, стенокардия напряжения 2-го функционального класса, артериальная гипертензия, ожирение 2-й степени, необходимо исходить из сердечно-сосудистой патологии. Тип физических нагрузок для пациентов с синдромом ожирения – гиповентиляции подбирается также с учетом сердечно-сосудистых проблем. В таких случаях целесообразны инспираторный тренинг и изменение нутритивного ста­туса.

Как показывает практика, депрессивные изменения характерны для 50% пациентов с ХОБЛ. Одной из форм воздействия на проявления депрессии является физическая тренировка нижних и верхних групп мышц и суставов. Результаты собственного исследования Н.Н. Мещеряковой показали достоверное снижение у больных ХОБЛ уровня депрессии по вопроснику CES-D (The Center for Epidemiologic Studies Depression Scale) на фоне физической тренировки12.

Тренировка инспираторных и диафрагмальных мышц с помощью дыхательных тренажеров с дозированной, ступенчато возрастающей нагрузкой меняет привычный для больного паттерн дыхания.

При когнитивных нарушениях выполняются упражнения, направленные на улучшение и развитие мелкой моторики. Наличие у пациентов с ХОБЛ кахексии предполагает назначение богатой белками диеты или белковых препаратов, электромио­стимуляции трехглавой мышцы.

В заключение Н.Н. Мещерякова отметила, что эффективная и доступная медикаментозная терапия (яркий пример доступности – препараты компании «Натива»), нормализация нутритивного статуса, образование пациентов и физическая активность купируют воспаление, предотвращают обострение заболевания, повышают комплаенс и кооперативность, способствуют более длительному безрецидивному течению ХОБЛ и БА, а следовательно, повышают качество жизни пульмонологических больных.

Терапия бронхообструктивной патологии: как лечат пульмонологи и терапевты

Не одно десятилетие в лечении пациентов с ХОБЛ и БА применяются бронхолитики короткого действия – сальбутамол, ипратропия бромид, фенотерол, комбинация ипратропия бромида и фенотерола, ипратропия бромида и сальбутамола. Как отметил Александр Андреевич ВИЗЕЛЬ, главный внештатный специалист-пульмонолог Республики Татарстан, заведующий кафедрой фтизиопульмонологии Казанского государственного медицинского университета, профессор, д.м.н., российская компания «Натива» воспроизвела и уже не первый год выпускает генерики вышеперечисленных бронхолитиков, сделав лечение более доступным для пациентов.

Несомненно, более полно и достоверно изучаемые препараты характеризует оценка их эффективности в реальной клинической практике. Сравнению оригинального и воспроизведенных бронхолитиков в отношении ОФВ1 при выполнении проб в рутинной практике было посвящено собственное многоцентровое исследование, проведенное в лечебных учреждениях Казани, Санкт-Петербурга и Москвы. В представленный докладчиком анализ были включены результаты проб, взятых у  238 пациентов (160 мужчин, 78 женщин, 92 больных ХОБЛ, 104 – БА, 42 – ХОБЛ и БА).

Пробы проводились с оригинальным импортным препаратом Беродуал, раствор (фенотерол/ипратропия бромид), отечественными воспроизведенными препаратами Ипратерол-натив (раствор фенотерол/ипратропия бромид) и Сальбутамол-натив (раствор сальбутамол). ОФВ1 рассчитывали в литрах и процентах от должного значения. Всем пациентам измеряли ОФВ1 в исходном состоянии и через 30 минут после применения каждого бронхолитика.

Максимальный ответ на каждый препарат отмечался у пациентов с БА. За ними следовали пациенты с ХОБЛ/БА и ХОБЛ (табл. 1).

При сопоставлении прироста ОФВ1 по нозологиям было установлено, что при ХОБЛ максимальный ответ получен на сальбутамол (Сальбутамол-натив), далее по степени выраженности эффективности был Ипратерол-натив, минимальный – на раствор Беродуала. Средний прирост ОФВ1 на фоне применения всех трех препаратов не превышал 200 мл. При БА подобное распределение по приросту ОФВ1 выглядело следующим образом: Сальбутамол-натив, раствор Беродуала, Ипратерол-натив. Во всех трех подгруппах средний прирост ОФВ1 превысил 200 мл. При сочетании ХОБЛ/БА распределение было таким: раствор Беродуала, Ипратерол-натив, Сальбутамол-натив (табл. 2).

У пациентов с ХОБЛ средний прирост ОФВ1 после небулизации препаратом Ипратерол-натив составил 149 мл, Беродуалом – 108 мл. Бронхолитический эффект препарата Ипратерол-натив несколько уступал Беродуалу по приросту ОФВ1, но был более устойчив (на фоне применения препарата Ипратерол-натив отмечался положительный эффект у всех пациентов, в то время как у ряда пациентов при использовании Беродуала практически не наблюдалось никакой динамики).

У пациентов с БА средний прирост ОФВ1 после небулизации препаратом Ипратерол-натив составил 353 мл, Беродуалом – 413 мл. При БА бронхолитический эффект препарата Ипратерол-натив статистически значимо не отличался от такового Беродуала, но был более устойчив. Эффект обоих препаратов статистически достоверен.

Таим образом, полученные в ходе исследования результаты подтвердили клиническую эквивалентность оригинального иностранного препарата Беродуал (раствор) и первого воспроизведенного отечественного препарата Ипратерол-натив при исследовании в реальной клинической практике13.

В Республике Татарстан уже не первый год во всех ЛПУ, включая МСЧ УВД Республики Татарстан, успешно и массово применяются Ипратерол-натив и Ипратерол-аэронатив (ДАИ). В отношении этих препаратов накоплен большой положительный практический опыт.

Алгоритм современной терапии ХОБЛ и БА предполагает использование бронхолитиков длительного действия. Его классическим представителем является тиотропия бромид. Бронходилатационный 24-часовой эффект тиотропия бромида связан с его способностью блокировать М3-рецепторы.

Сравнительные контролируемые исследования эффективности тиотропия бромида в течение 6, 12 и 36 месяцев показали его эффективность и безопасность. В настоящее время в PubMed насчитывается 1360 оригинальных статей, посвященных изучению тиотропия бромида, а на сайте ClinicalTrials.gov размещено 328 клинических исследований препарата, из которых наиболее масштабным считается UPLIFT.

Достойным и пока единственным в нашей стране аналогом оригинального препарата является Тиотропиум-натив в виде порошка для ингаляций по 18 мкг. Тиотропиум-натив характеризуется схожей с оригинальным препаратом Спирива эффективностью и безопасностью.

Капсулы препарата Тиотропиум-натив, состоящие из гипромеллозы – современного вещества – производного целлюлозы, на основе целлюлозы, характеризуются рядом уникальных свойств5:

  • прозрачны (визуализация содержимого прозрачной капсулы позволяет оценить полноту принятой дозировки);
  • нерастворимы при температуре 50 °С или выше, не слипаются летом или в условиях повышенной температуры;
  • нетоксичны;
  • неабсорбционны – не впитывают примеси из воздуха;
  • эластичны, нехрупкие;
  • хорошие связывающие свойства структуры – равномерный аккуратный прокол в ингаляторе Инхалер CDM;
  • химически стабильны.

Все это делает прием препарата максимально удобным и понятным для пациента, так как обеспечивает 100%-ный контроль принятия дозы препарата и способствует повышению безопасности применения за счет целостности капсул (в отличие от иностранного аналога).

Оригинальные фиксированные комбинации флутиказона и салметерола (Серетид) и будесонида и формотерола (Симбикорт) демонстрируют сравнительную эффективность и примерно одинаково снижают количество обострений при ХОБЛ14. Компания «Натива» разработала аналогичные фиксированные комбинации Салтиказон-натив (салметерол + флутиказон) и Формисонид-натив (формотерол + будесонид). В отечественном многоцентровом рандомизированном исследовании под руководством заместителя главного клинического фармаколога Минздрава России профессора С.В. Недогоды Формисонид-натив продемонстрировал сопоставимые с оригинальным препаратом Симбикорт результаты по всем показателям (ОФВ1, ФЖЕЛ, ПСВ и проч.), а также сопоставимую оценку пациентами качества жизни6.

В исследовании профессора Н.И. Иль­иной и соавт.15, посвященном сравнительной оценке препаратов Салтиказон-натив и Серетид Мультидиск у больных с неконтролируемой и частично контролируемой БА, был продемонстрирован сопоставимый профиль их клинической эффективности и безопасности. Салтиказон-натив – единственный российский комбинированный препарат для базисной терапии БА и ХОБЛ, разрешенный к применению у детей с четырех лет.

Салтиказон-натив, Формисонид-натив, Тиотропиум-бромид и Формотерол-натив выпускаются в виде капсул с порошком для ингаляций. Оригинальный однодозовый ингалятор Инхалер CDM, запатентованный и разработанный в 2007 г. английским и немецким инженерами, позволяет удобно дозировать и вдыхать препарат в очень малых дозах.

Между тем анализ реальной клинической практики свидетельствует о недостаточной приверженности врачей в своих назначениях принятым стандартам ведения пациентов с ХОБЛ и БА. Переход пациентов на самообеспечение приводит к снижению приверженности лечению, нерегулярному использованию препаратов. Одно из решений проблемы может состоять в повышении доступности лекарственного обеспечения больных и обязательном обучении врачами пациентов правильному использованию ингаляторов (ДАИ и ДПИ).

Резюмируя сказанное, профессор А.А. Визель подчеркнул, что проведенные клинические исследования, в том числе в условиях реальной клинической практики, убедительно доказывают эквивалентность отечественных воспроизводимых пульмонологических препаратов иностранным и свидетельствуют, что оригинальным импортным аналогам пришла достойная замена.

Заключение

Медицинская реабилитация является важной частью ведения пульмонологических больных, способствуя более быстрому полному или частичному восстановлению нарушенных функций. Ее неотъемлемой составляющей считается рациональная фармакотерапия в строгом соответствии с Федеральными клиническими рекомендациями.

Разработки российской фармацевтической компании «Натива» позволили обеспечить пациентов качественными и доступными лекарственными препаратами. Пульмонологический портфель компании представлен коротко- и длительнодействующими бронхолитиками разных групп, ИГКС и их комбинациями.

Препараты компании «Натива», аналогичные по эффективности и безопасности оригинальным, но более доступные по цене, являются предпочтительным выбором у больных ХОБЛ и БА.

Все пульмонологические препараты компании «Натива» включены в стандарты медицинской помощи, федеральные клинические рекомендации и Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: медицинская реабилитация, респираторные заболевания, бронхообструкция, патология легких, одышка, Салтиказон-натив, Формисонид-натив

1. Ito K., Barnes P.J. COPD as a disease of accelerated lung aging // Chest. 2009. Vol. 135. № 1. P. 173–180.
2. Hurst J.R., Vestbo J., Anzueto A. et al. Susceptibility to exacerbation in chronic obstructive pulmonary disease // N. Engl. J. Med. 2010. Vol. 363. № 12. P. 1128–1138.
3. Авдеев А.С., Айсанов З.Р., Белевский А.С. и др. Место фиксированной комбинации бронходилататоров длительного действия тиотропий/олодатерол в стартовой терапии хронической обструктивной болезни легких. Заключение совета экспертов Российского респираторного общества // Пульмонология. 2016. Т. 26. № 4. С. 505–513.
4. Зыков К.А., Овчаренко С.И. Подходы к лекарственной терапии больных ХОБЛ стабильного течения: предлагаемый алгоритм лечения // Медицинский совет. 2015. № 17. С. 24–31.
5. Недогода С.В., Цома В.В., Ледяева А.А., Хрипаева В.Ю. Современные возможности терапии ХОБЛ в России: от клинических рекомендаций к реальной практике // Эффективная фармакотерапия. 2017. Вып. 14. Пульмонология и оториноларингология. № 2. С. 24–32.
6. Лусс Л.В., Белоусов Ю.Б., Сидорович О.И., Глушкова Е.Ф. Новые возможности в лечении бронхиальной астмы // Эффективная фармакотерапия. 2017. Вып. 3. Пульмонология и оториноларингология. № 1. С. 10–16.
7. Гвозденко Т.А., Черпак Н.А., Кривелевич Е.Б. Анализ организации восстановительного лечения и реабилитации в учреждениях здравоохранения Приморского края // Курортная медицина. 2013. № 3. С. 94–99.
8. Клячкин Л.М., Щегольков А.М., Клячкина И.Л. Принципы современной климатотерапии и ее значение в пульмонологии // Пульмонология. 2000. № 4. C. 88–92.
9. Зарипова Т.Н., Антипова И.И., Смирнова И.Н. Пелоиды в терапии воспалительных заболеваний легких. Томск, 2011.
10. Мухарлямов Ф.Ю., Сычева М.Г., Рассулова М.А., Разумов А.Н. Пульмонологическая реабилитация: современные программы и перспективы // Пульмонология. 2013. № 6. C. 99–105.
11. Глухов А.Н., Ефименко Н.В., Кайсинова А.С., Чалая Е.Н. Актуальные вопросы медицинской, социальной и экономической эффективности санаторно-курортного лечения // Курортная медицина. 2014. № 1. C. 2–15.
12. Мещерякова Н.Н., Белевский А.С. Депрессивные изменения у больных хронической обструктивной болезнью легких и влияние на них методов легочной реабилитации // Пульмонология. 2015. Т. 25. № 1. С. 64–67.
13. Визель А.А., Ермолова С.О., Бердникова Н.Г. и др. Бронхолитическая терапия в реальной клинической практике: сравнение оригинального иностранного и отечественного воспроизведенного препаратов // РМЖ. Пульмонология. 2017. Т. 25. № 18. С. 1275–1280.
14. Calverley P.M., Anderson J.A., Celli B. et al. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease // N. Engl. J. Med. 2007. Vol. 356. № 8. P. 775–789.
15. Ильина Н.И., Шартанова Н.В., Латышева Т.А., Денисов М.Л. Новые возможности терапии неконтролируемой бронхиальной астмы для российского врача // Российский аллергологический журнал. 2015. № 5. С. 51–56.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?