количество статей
2709
Обзоры

Альфа-липоевая кислота в лечении диабетической полинейропатии

Строков И.А. (д.м.н., проф.), ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава РФ, кафедра нервных болезней;
Фоскина А.С., ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава РФ, кафедра эндокринологии;
Головачева В.А., ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава РФ, кафедра нервных болезней;
Федорова О.С., 3 ФГБУ «Федеральное бюро медико- социальной экспертизы», г. Москва
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Эндокринология" Спецвыпуск | 2013
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
Почти половина больных сахарным диабетом (СД) страдают дистальной симметричной сенсомоторной полинейропатией (ДПН). Для профилактики и лечения ДПН наиболее широко используются антиоксиданты – препараты, воздействующие на основное звено патогенеза поздних осложнений СД. 

В обзоре рассматривается доказательная база клинического применения инъекционных и таблетированных форм препаратов альфа-липоевой (тиоктовой) кислоты у пациентов с СД и ДПН, приводится алгоритм лечения таких пациентов.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: диабетическая полинейропатия, альфа-липоевая кислота, эндокринология
Почти половина больных сахарным диабетом (СД) страдают дистальной симметричной сенсомоторной полинейропатией (ДПН). Для профилактики и лечения ДПН наиболее широко используются антиоксиданты – препараты, воздействующие на основное звено патогенеза поздних осложнений СД. 

В обзоре рассматривается доказательная база клинического применения инъекционных и таблетированных форм препаратов альфа-липоевой (тиоктовой) кислоты у пациентов с СД и ДПН, приводится алгоритм лечения таких пациентов.
Число больных сахарным диабетом (СД) быстро увеличивается во всех странах мира и, по прогнозам экспертов, к 2030 г. составит 439 млн человек [1]. Различные варианты диабетического поражения периферических нервов и ЦНС являются типичными осложнениями СД [2, 3]. По данным различных исследований, около 50% популяции больных СД имеют дистальную симметричную сенсорно-моторную полинейропатию (ДПН), которая является самым частым вариантом диабетической нейропатии и приводит к развитию болевого синдрома, нарушениям чувствительности, формированию язв стопы, снижению трудоспособности, ухудшению качества жизни и увеличению смертности [2, 4–7]. Это заболевание характеризуется прогрессирующей гибелью чувствительных, двигательных и автономных нервных волокон периферических нервов и определяется как симптомная или субклиническая доказуемая нейропатия, которая развивается при наличии СД в отсутствие других причин для развития периферической нейропатии. К факторам риска развития ДПН относятся плохой контроль гликемии, 1 тип и длительность СД, избыточный вес. Определенную роль в развитии ДПН играют артериальная гипертония, возраст, курение, дислипидемия, низкий уровень инсулина и С-пептида [7–9].

Усиление контроля гликемии у больных СД может уменьшить риск развития сосудистых нарушений и вероятность развития ДПН, хотя не в состоянии полностью исключить ее возникновение или привести к серьезному регрессу симптоматики [10–12]. Показано, что у больных СД 2 типа компенсация углеводного обмена приводит к увеличению активности антиоксидантных ферментов и уменьшению выраженности окислительного стресса [13]. В обзоре проспективных исследований влияния уровня гликемии на ДПН подчеркнуто, что длительное поддержание нормогликемии у больных СД способно улучшить функцию соматических и автономных нервов [14]. В обзоре, основанном на анализе результатов представленных в Кохрановской базе данных исследований по изучению влияния усиления контроля СД на ДПН, сделан вывод, что больные с 1 и 2 типами СД по-разному отвечают на хороший контроль гликемии [15]. При 1 типе СД (1228 больных) хороший контроль гликемии достоверно уменьшал риск развития ДПН, в то время как у больных 2 типом СД (6669 больных) не отмечено достоверного изменения вероятности развития ДПН. Авторы особо подчеркивают, что усиление контроля гликемии чревато развитием гипогликемических состояний и при назначении интенсивной терапии инсулином необходимо взвешивать отношение «риск/польза». Это особенно важно, если учитывать результаты исследования ACCORD (Action to Control CardiOvascular Risk in Diabetes), в ходе которого была показана возможность увеличения смертности при использовании у больных СД 2 типа интенсивной терапии инсулином, при отсутствии существенного влияния на риск развития микрососудистых нарушений [16]. Тем не менее не вызывает сомнения, что хороший контроль СД является приоритетным в профилактике развития ДПН, лечение ДПН должно быть основано также на использовании препаратов, действующих на патогенетические механизмы формирования патологии нервных клеток.

Развитие клеточной патологии при СД связано с окислительным стрессом, обусловленным развитием при гипергликемии метаболических и сосудистых нарушений. Согласно современным представлениям, в формировании патологического процесса в эндотелии, сосудистой стенке и нервных волокнах ведущую роль играет блокада гексозоаминового пути утилизации глюкозы с накоплением промежуточных продуктов обмена глюкозы, в частности глюкозо-6-фосфата и глицеральдегид-3-фосфата. Повышение концентрации промежуточных продуктов обмена запускает активацию протеинкиназы С и образование большого числа конечных продуктов гликирования (AGEs), что приводит к нарушению эндотелий-зависимых реакций и функции структур нервных клеток. Причиной блокады обмена глюкозы является активизация специальных полимераз (PARP), возникающая в ответ на разрушение митохондриальной ДНК одним из наиболее активных свободных радикалов – супероксидом. Именно окислительный стресс, причиной развития которого при СД является образование большого числа свободных радикалов на фоне слабости собственной антиоксидантной системы (антиоксидантных ферментов), ответственен за нарушение обмена глюкозы [17–19]. В определенной мере эту теорию подтверждают факты, свидетельствующие о наличии зависимости сроков развития ДПН у больных СД от полиморфизма определенных генов. Обнаружена связь между сроками развития ДПН и полиморфизмом генов митохондриальной и эндотелиальной супероксиддисмутазы и гена PARP, что хорошо согласуется с представлением о ведущей роли митохондриального супероксида в формировании поздних осложнений СД [20–22].

Патогенетическая терапия ДПН определяется современными представлениями о механизмах формирования поздних осложнений СД, подчеркивающих взаимосвязь метаболических и сосудистых факторов, что неоднократно рассматривалось в литературе [4, 23]. Детальный анализ многочисленных исследований, посвященных использованию различных методов фармакологического лечения ДПН, показывает: наиболее доказанной является эффективность антиоксидантной терапии [24, 25]. Антиоксиданты – препараты, способные уменьшать окислительный стресс, действующие на основное звено патогенеза и осуществляющие таким образом профилактику и лечение поздних осложнений СД, – наиболее широко используются для лечения ДПН во всем мире. Среди разнообразных препаратов, обладающих антиоксидантным эффектом, наиболее изученной, с подтвержденным в экспериментальных и клинических исследованиях действием, является альфа-липоевая (тиоктовая) кислота (АЛК). Возможность АЛК уменьшать позитивную и негативную нейропатическую симптоматику при ДПН многократно подтверждена в контролируемых исследованиях [26, 27].

АЛК – естественный коэнзим митохондриального мультиэнзимного комплекса, катализирующего окислительное декарбоксилирование альфа-кетокислот, таких как пируват и альфа-кетоглюторат. АЛК является мощным липофильным антиоксидантом, что определяет возможность ее терапевтического использования [28]. АЛК представляет собой рацемическую смесь R(+)- и S(-)-изомеров, плохо растворяющихся в воде и хорошо – в липофильных растворителях. Вводимая в организм АЛК восстанавливается преимущественно из R(+)-изоформы до дигидролипоевой кислоты, которая и обеспечивает главные терапевтические эффекты, в частности за счет действия в качестве «ловушки» основного свободного радикала – супероксида. Экспериментальные исследования на крысах со стрептозотоциновым и наследственным СД показали, что восстановленная АЛК снижает содержание свободных радикалов, в том числе супероксида, уменьшает активность перекисного окисления липидов, увеличивает активность супероксиддисмутазы и каталазы, улучшает эндоневральный кровоток и скорость распространения возбуждения (СРВ) в седалищном нерве, снижает выраженность апоптоза в шванновских клетках, увеличивает утилизацию глюкозы в кардиомиоцитах, ингибирует развитие катаракты, предотвращает поражение гломерулярного аппарата почек [29–33]. В клинических исследованиях с применением АЛК у больных СД отмечено улучшение состояния системы микроциркуляции, уменьшение перекисного окисления липидов, нормализация содержания оксида азота и стресс-белков, улучшение эндотелий-зависимых реакций сосудистой стенки, уменьшение активации транскрипционного ядерного фактора каппа-B (NF-κB), улучшение фильтрационной функции почек и утилизации глюкозы [34–37].

Клиническая фармакокинетика АЛК детально изучена у здоровых добровольцев и больных СД [38]. Фармакокинетические характеристики АЛК при внутривенном введении не отличались у здоровых людей и больных СД, наблюдалась линейная зависимость между концентрацией АЛК в плазме и дозой вводимого внутривенно препарата от 200 до 1200 мг. При приеме таблеток у здоровых людей линейная зависимость концентрации АЛК в плазме от дозы препарата находилась в границах 50–600 мг. При использовании таблетированной формы АЛК быстро абсорбируется и достигает максимальной концентрации через 40–90 минут, причем концентрация АЛК в плазме может иметь двойной пик. Биодоступность АЛК при приеме в виде таблеток варьирует, по данным разных авторов, от 27 до 55%. АЛК быстро элиминируется из плазмы, откуда поступает в ткани, в том числе периферические нервы, где аккумулируется, особенно после многократных приемов препарата. Только небольшое количество АЛК в неизмененном виде выводится почками, в основном же она подвергается бета-окислительной деградации и выводится с мочой в виде различных метаболитов.

Клиническое применение АЛК для лечения ДПН началось в 50-е годы прошлого столетия, а первым исследованием эффективности внутривенного введения АЛК, выполненным с соблюдением требований доказательной медицины (рандомизированное, двойное слепое, плацебоконтролируемое), можно считать проведенное в Германии исследование ALADIN (Alpha-Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy) [39]. В этом исследовании у 328 амбулаторных пациентов с СД 2 типа проведена оценка эффективности и безопасности внутривенного введения АЛК. Больные были разделены на 4 группы: пациенты трех групп получали инфузии АЛК в дозе 100, 600 или 1200 мг в сутки, пациенты четвертой группы получали плацебо (14 инфузий в течение 3 недель). Основным критерием оценки ДПН служила шкала общей симптоматики (Total Symptom Score, TSS), которая позволяла оценить интенсивность и частоту в течение последних 24 часов основных позитивных нейропатических симптомов, таких как стреляющая боль, жжение, онемение и парестезии [40]. 

В качестве дополнительных критериев использовали Гамбургский опросник по болевому синдрому (Hamburg Pain Adjective List, HPAL) и результаты осмотра больного врачом с подсчетом баллов по шкале нейропатического дисфункционального счета (Neuropathy Disability Score, NDS) для оценки негативной нейропатической симптоматики (рефлексы, чувствительность различных модальностей). Счет по шкале TSS при использовании АЛК в дозах 600 и 1200 мг достоверно снижался через 3 недели по сравнению с группой, получавшей 100 мг препарата или плацебо (р < 0,002). Показатель по опроснику HPAL достовeрно снижался через 3 недели при введении 600 и 1200 мг по сравнению с плацебо (p < 0,01). Число баллов по шкале NDS значительно, но не достоверно уменьшалось только в группе больных, получавших 1200 мг АЛК, по сравнению с плацебо. Исследование ALADIN позволило сделать несколько важных заключений. Признаны адекватными использовавшиеся в исследовании критерии оценки ДПН, затем они применялись в последующих работах, особенно это относится к шкале TSS. Доказана дозозависимая эффективность АЛК, причем доза 600 мг признана оптимальной, так как доза 1200 мг не увеличивала эффективность лечения и сопровождалась бóльшим числом побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. Наконец, впервые в контролируемом исследовании показаны достоверная эффективность и высокий профиль безопасности лечения ДПН внутривенным введением АЛК.

В проведенном в Германии исследовании ALADIN III у двух амбулаторных групп больных СД 2 типа (167 и 174 пациентов соответственно) на первой стадии применялось внутривенное введение 600 мг АЛК или плацебо в течение 3 недель [27]. Однако различие между группой больных, получавших АЛК, и группой плацебо было существенно менее значительным (p = 0,033). Возможно, это связано с техническими ошибками при подсчете баллов по шкале TSS (в исследовании принимало участие большое количество – 70 – медицинских центров). Значительно бóльшая эффективность плацебо в этом исследовании по сравнению с ALADIN подтверждает это предположение. В исследовании ALADIN III для анализа динамики силы мышц, рефлексов и порогов чувствительности использована шкала «нейропатических повреждений» (Neuropathy Impairment Score, NIS), более подробная, чем шкала NDS. Баллы по шкале NIS снижались через 3 недели лечения внутривенным введением АЛК более значительно, чем в группе, получавшей плацебо (p = 0,02). Исследование ALADIN III подтвердило уменьшение позитивной нейропатической симптоматики и показало возможность уменьшения неврологического дефицита у больных СД 2 типа с ДПН.

Рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование SYDNEY (Symptomatic Diabetic NEuropathY trial) проводилось в России с той же целью, что и исследование ALADIN, но имело целый ряд особенностей дизайна [41, 42]. Обследовали, с тестированием по шкалам TSS (ежедневно) и NIS (до и после лечения), 120 больных СД 1 и 2 типов с симптомной ДПН, которые были разделены на две группы. В течение 3 недель пациенты первой группы получали внутривенно АЛК в дозе 600 мг, а второй – внутривенно плацебо (0,04 мг рибофлавина). Отметим следующие важные особенности исследования: 1) госпитализация больных на месяц, что обеспечило постоянный контроль гликемии, соблюдение диеты, стандартные физические нагрузки и, таким образом, хороший контроль СД; 2) высокий исходный уровень баллов по шкале TSS (не менее 7,5 балла) (в предыдущих исследованиях исходный уровень был от 5 баллов), что обеспечивало гораздо больший возможный диапазон изменений шкалы TSS; 3) предварительное обучение эндокринологов и неврологов, принимавших участие в исследовании, что обеспечило стандартную оценку шкал TSS и NIS в процессе лечения, причем тестирование в одно и то же время дня в ходе всего исследования проводил один врач-невролог; 4) в течение первой недели пациенты обеих групп получали плацебо (период «отмывки»); за этот период счет баллов по шкале TSS не должен был снижаться более чем на 3 балла или достигать величины меньшей, чем 5 баллов, что позволило исключить плацебо-респондеров. Из дополнительных показателей оценивали электромиографические (ЭМГ) характеристики, пороги вибрационной, болевой и температурной чувствительности и вариабельность сердечного ритма при глубоком дыхании с использованием аппарата CASE IV в начале и по окончании исследования. 

Среднее значение баллов по шкале TSS уменьшилось на 5,72 ± 1,53 в группе, получавшей АЛК, и лишь на 1,82 ± 1,92 в группе плацебо (p < 0,001). Достоверное различие между группами по среднему количеству баллов шкалы TSS появилось только на четвертой неделе лечения. Анализ динамики баллов по каждому отдельному симптому (боль, жжение, онемение, парестезии) в процессе лечения показал достоверное уменьшение выраженности всех симптомов на четвертой неделе в группе, получавшей АЛК, по сравнению с группой плацебо (p < 0,001). Счет баллов по шкале нейропатических нарушений в ногах (Neuropathy Impairment Score Low Limb, NISLL) уменьшился на 2,70 ± 3,37 балла в группе, получавшей АЛК, и только на 1,20 ± 4,14 в группе плацебо (p < 0,05). Из ЭМГ-показателей отмечено достоверное улучшение (уменьшение) только дистальной латенции при стимуляции n. suralis (p < 0,05). Не выявлено статистически достоверных изменений порогов вибрационной, болевой и температурной чувствительности, а также вариабельности сердечного ритма. Изучение эффективности амбулаторного трехнедельного внутривенного введения АЛК больным СД (n = 241) в сравнении с внутривенным введением плацебо (n = 236) с тестированием по шкалам TSS и NIS в 33 диабетологических центрах США, Канады и Европы выполнено в исследовании NATHAN II (Neurological Assessment of THioctic Acid in Neuropathy II), результаты которого подтвердили высокую эффективность АЛК при ДПН [25, 26].

Стандартный метод и сроки введения АЛК в 4 исследованиях (ALADIN, ALADIN III, SYDNEY, NATHAN II) позволили провести метаанализ полученных в них результатов, сравнив данные 716 больных ДПН, получавших АЛК, и 542 больных, получавших плацебо [26]. Эффективность применения АЛК, оцененная по шкале TSS, была статистически достоверно выше, чем на фоне плацебо (p < 0,05). Снижение баллов по шкале TSS более чем на 50% отмечено у 52,7% больных, получавших АЛК, и у 36,9% пациентов в группе плацебо (p < 0,05). Среди отдельных симптомов шкалы TSS в наибольшей степени уменьшалось жжение. Метаанализ динамики симптомов по шкале NIS проводился только для 3 исследований, так как в исследовании ALADIN шкала NIS не использовалась. Разница в счете баллов по шкале NIS между группами АЛК и плацебо не достигла уровня статистической значимости. Что касается отдельных симптомов, включенных в шкалу NIS, достоверная разница была получена в отношении болевой и тактильной чувствительности и ахилловых рефлексов. Различий в побочных эффектах лечения между группами не выявлено. Результаты метаанализа свидетельствуют, что при ДПН внутривенное введение АЛК в течение 3 недель (14 инфузий) имеет низкую вероятность развития побочных эффектов и приводит к значительному улучшению в отношении позитивной нейропатической симптоматики и неврологического дефицита.

Важным представляется вопрос о длительности действия стандартного курса 14–15 инфузий АЛК на позитивную нейропатическую симптоматику. В исследовании, проведенном в России, показано, что в течение первого месяца после окончания трехнедельного внутривенного введения АЛК наблюдается дальнейшее улучшение состояния, при этом эффект лечения существенно уменьшается только через 6 месяцев [43]. Направления исследования эффекта таблетированных форм АЛК при ДПН можно разбить на 3 группы: 1) изучение эффекта непродолжительного приема таблеток АЛК (недели – месяцы); 2) изучение эффекта таблеток АЛК (в течение нескольких месяцев), принимаемых после внутривенного введения препарата в течение 3 недель; 3) изучение эффекта длительного приема таблеток АЛК (годы) на течение ДПН. В исследовании ORPIL (Oral Pilot) изучали эффективность перорального приема АЛК 3 раза в день в течение 3 недель (суммарная суточная доза 1800 мг) в группе из 12 больных СД 2 типа с ДПН, в сравнении с эффектом плацебо в аналогичной группе из 12 пациентов [25, 27]. При назначении максимальной дозы 1800 мг исходили из того, что уровень АЛК в плазме при приеме 1800 мг перорально соответствовал уровню АЛК в плазме при внутривенном введении 600 мг препарата. Отмечено статистически значимое более выраженное снижение баллов по шкале TSS в группе АЛК по сравнению с группой плацебо (p = 0,021). Баллы по опроснику HPAL изменялись в обеих группах без достоверных различий. Счет по шкале NDS достоверно уменьшался в группе АЛК по сравнению с группой плацебо (p = 0,025). Различий в частоте побочных эффектов между группами не отмечено. Основным недостатком работы можно считать небольшое число обследованных больных, что затрудняет статистическую обработку. Основной вывод исследования заключался в том, что уменьшение симптомов ДПН можно получить не только при начальном введении АЛК внутривенно, но и при лечении ДПН сразу назначением АЛК в таблетках в дозе 1800 мг в сутки. 

В исследовании DEKAN (DEutsche Kardiale Autonome Neuropathie) в течение 4 месяцев у 73 больных СД 2 типа с нарушением вариабельности сердечного ритма использовали либо АЛК в таблетках (200 мг 4 раза в день, суммарная суточная доза 800 мг), либо плацебо. Выявлено достоверное увеличение вариабельности сердечного ритма в группе АЛК по сравнению с группой плацебо (p < 0,05). Частота побочных эффектов в группах достоверно не отличалась [27]. Целесообразность длительного приема таблетированных форм АЛК с целью лечения и замедления прогрессирования ДПН изучалась в исследовании ALADIN II [27]. В течение 2 лет таблетки АЛК получали две группы больных СД 1 и 2 типа: одна группа (n = 18) получала АЛК в дозе 600 мг 2 раза в день, вторая (n = 27) – в дозе 600 мг один раз в день. Третья группа исследования (n = 20) получала таблетки плацебо. Результаты исследования показали увеличение СРВ по чувствительному нерву (n. suralis) у пациентов обеих групп, принимавших таблетки АЛК, по сравнению с плацебо-контролем. Потенциал действия n. suralis достоверно увеличился только в группе больных, получавших 600 мг АЛК (p < 0,05), а СРВ по двигательному нерву (n. tibialis) достоверно возросла по сравнению с плацебо только в группе больных, получавших 1200 мг АЛК. Через 2 года терапии не отмечено различий между группами по шкале NDS.

В многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании SYDNEY II принимал участие 181 пациент из России и Израиля. В течение 5 недель после недельного периода «отмывки» 45 пациентов получали один раз в день АЛК 600 мг (1-я группа), 47 человек – 1200 мг (2-я группа), 46 больных – 1800 мг (3-я группа) и 43 пациента получали плацебо (оценивали стабильность баллов по шкале TSS) [44]. Проведен анализ динамики неврологической симптоматики по шкалам TSS, NSC (Neuropathy Symptoms and Change – шкала нейропатических симптомов и изменений) и NIS. Общая сумма баллов по шкале TSS уменьшилась в 1-й группе на 4,9 балла (51%), во 2-й группе – на 4,5 балла (48%) и в 3-й группе – на 4,7 балла (52%). В группе плацебо-контроля отмечено снижение суммы баллов на 2,9 балла (32%), что достоверно меньше (р < 0,05) по отношению ко всем группам лечения. Полученные данные свидетельствуют: улучшение при приеме АЛК в таблетированной форме не является дозозависимым, суточная доза 600 мг АЛК оптимальна с точки зрения соотношения «риск/улучшение». Следует обратить внимание на то, что в исследовании ORPIL АЛК в суммарной суточной дозе 1800 мг назначалась в виде трехкратного приема по 600 мг, а в исследовании SYDNEY II препарат назначали в виде однократного приема, следовательно, достижение и поддержание концентрации АЛК в плазме и тканях могли быть различными в этих двух исследованиях.

Длительность клинического эффекта курса лечения таблетированной формой АЛК не изучена. В выполненном в России исследовании (дизайн исследования не соответствует принципам доказательной медицины) показано, что эффект после проведения курса лечения таблетированной формой АЛК сохраняется в течение 3 месяцев [45]. В исследовании ISLAND (IrbeSartan and Lipoic Acid in eNdotelial Dysfunction) пероральный прием АЛК в дозе 300 мг в течение 4 недель в качестве монотерапии у больных с метаболическим синдромом приводил к увеличению эндотелий-зависимой вазодилатации брахиальной артерии, что сопровождалось уменьшением содержания в плазме интерлейкина-6 и активатора плазминогена-1. Таким образом, показано действие АЛК на эндотелиальную дисфункцию, реализующееся через влияние на противовоспалительные и антитромботические механизмы [46]. Побочные эффекты АЛК обычно не являются тяжелыми, и их частота дозозависима. При внутривенном введении АЛК в исследовании ALADIN I побочные эффекты (головная боль, тошнота, рвота) чаще отмечались при дозировке 1200 мг (32,6%), чем при дозировке 600 мг (19,8%) и введении плацебо (20,7%). В исследовании SYDNEY II побочные явления (тошнота, диарея и головокружение; наиболее часто – тошнота) отмечены при дозе АЛК 600 мг – в 13% случаев, при дозе 1200 мг – в 21% случаев и при дозе 1800 мг – в 48% случаев. Предположительно, столь высокая частота побочных эффектов при дозе АЛК 1800 мг объясняется однократным приемом препарата. Описано несколько случаев развития у больных СД на фоне приема АЛК аутоиммунного инсулинового синдрома, который характеризовался частыми гипогликемиями в условиях наличия аутоантител к инсулину. Возможность появления аутоиммунного инсулинового синдрома определяется наличием у пациентов гаплотипов HLA-DRB1*0406 и HLA-DRB1*0403 [47, 48].

Результаты проведенных клинических исследований позволили разработать алгоритм лечения больных СД, имеющих ДПН, препаратами альфа-липоевой кислоты. Лечение начинают с внутривенного введения АЛК в разовой дозе 600 мг в течение 14–15 дней. Учитывая возможности введения препарата в стационаре или амбулаторно (нерабочие дни у медицинского персонала), инфузии АЛК обычно проводят в течение 5 дней подряд, затем следуют 2 дня перерыва; такие циклы повторяются 3 раза. Использование большей дозы при внутривенном введении нецелесообразно, так как результаты применения доз 600 мг и 1200 мг оказались аналогичными. Вместе с тем использование более коротких курсов внутривенного введения АЛК (до 10 инфузий) не позволяет добиться существенного улучшения состояния больных в подавляющем большинстве случаев. При инфузиях АЛК не следует забывать о необходимости затемнения емкости с раствором (АЛК легко окисляется на свету и теряет свою эффективность), для этого обычно используется стандартное обертывание флакона с раствором АЛК фольгой. Некоторые фирмы выпускают АЛК в виде уже готового для введения раствора во флаконах из темного стекла.

Одним из широко используемых и хорошо зарекомендовавших себя препаратов АЛК (тиоктовой кислоты) является Берлитион®, представленный на российском рынке компанией «Берлин-Хеми/А.Менарини». До настоящего времени Берлитион® отличался от других препаратов тем, что производился в дозировке 300 мг. Однако с марта 2013 г. Берлитион® будет выпускаться в ампулах в дозировке 600 мг. Таким образом, рекомендованная при выраженной парестезии суточная доза 600 мг будет содержаться в 1 ампуле, что повысит удобство применения препарата в клинической практике. Полученные к настоящему времени экспериментальные и клинические данные об эффективности внутривенного введения и приема таблетированной формы АЛК позволяют считать, что альфа-липоевая кислота действует на патогенетические механизмы формирования ДПН, а клиническое улучшение состояния больных с ДПН при лечении АЛК является доказанным.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: диабетическая полинейропатия, альфа-липоевая кислота, эндокринология

1. Shaw J.E., Sicree R.A., Zimmet P.Z. Global estimates of the prevalence of diabetes for 2010 and 2030 // Diabetes Res. Clin. Pract. 2010. Vol. 87. № 1. P. 4–14.
2. Котов С.В., Калинин А.П., Рудакова И.Г. Диабетическая нейропатия. М.: МИА, 2011. 438 с.
3. Строков И.А., Захаров В.В., Строков К.И. Диабетическая энцефалопатия // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2012. Спецвыпуск № 2. С. 30–40.
4. Прихожан В.М. Поражение нервной системы при сахарном диабете. М.: Медицина, 1981. 220 с.
5. Строков И.А., Аметов А.С., Козлова Н.А. и др. Клиника диабетической невропатии // РМЖ. 1998. Т. 6. № 12. С. 797–801.
6. Строков И.А. Диабетическая невропатия // Аметов А.С. Сахарный диабет 2 типа. Проблемы и решения. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. С. 506–529.
7. Строков И.А., Мельниченко Г.А., Альбекова Ж.С. и др. Распространенность и факторы риска развития диабетической полиневропатии у стационарных больных сахарным диабетом 1-го типа // Нервно-мышечные болезни. 2012. № 1. С. 25–31.
8. Shaw J.E., Zimmer P.Z., Greis F.A. et al. Epidemiology of diabetic neuropathy // Textbook of diabetic neuropathy / Ed. by F.A. Gries, N.E. Cameron, P.A. Low et al. New York: Thieme, 2002. P. 64–82.
9. Tesfaye S., Selvarajah D. Advances in the epidemiology, pathogenesis and management of diabetic peripheral neuropathy // Diabetes Metab. Res. Rev. 2012. Vol. 28. Suppl. 1. P. 8–14.
10. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive diabetes therapy on the development and progression of neuropathy // Ann. Intern. Med. 1995. Vol. 122. № 8. P. 561–568.
11. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group // N. Engl. J. Med. 1993. Vol. 329. № 14. P. 977–986.
12. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group // Lancet. 1998. Vol. 352. № 9131. P. 837–853.
13. Антонова К.В., Недосугова Л.В., Балаболкин М.И. и др. Влияние компенсации углеводного обмена на свободнорадикальное окисление липопротеидов низкой плотности и активности ферментативной антиоксидантной системы при сахарном диабете типа 2 // Проблемы эндокринологии. 2003. Т. 49. № 2. С. 1–4.
14. Ziegler D. Glycemic control // Textbook of diabetic neuropathy / Ed. by F.A. Gries, N.E. Cameron, P.A. Low et al. New York: Thieme, 2003. P. 91–96.
15. Callaghan B.C., Little A.A., Feldman E.L. et al. Enhanced glucose control for preventing and treating diabetic neuropathy // Cochrane Database Syst. Rev. 2012. № 6. CD007543.
16. Ismail-Beigi F., Craven T., Banerji M.A. et al. Effect of intensive treatment of hyperglycaemia on microvascular outcomes in type 2 diabetes: an analysis of the ACCORD randomised trial // Lancet. 2010. Vol. 376. № 9739. P. 419–430.
17. Лаврова И.Н. Роль сосудистых и метаболических нарушений в развитии диабетической полиневропатии. Клинико-генетическое исследование: Автореферат дисс. … канд. мед. наук. М., 2005.
18. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications // Nature. 2001. Vol. 414. № 6865. P. 813–820.
19. Brownlee M. The pathobiology of diabetic complications: a unifying mechanism // Diabetes. 2005. Vol. 54. № 6. P. 1615–1625.
20. Зотова Е.В., Чистяков Д.А., Савостьянов К.В. и др. Изучение ассоциации полиморфных маркеров Ala(-9) Val гена SOD2 и Arg213Gly гена SOD3 с диабетической полинейропатией у больных сахарным диабетом типа 1 // Молекулярная биология. 2003. № 3. С. 345–348.
21. Nikitin A.G., Chudakova D.A., Strokov I.A. et al. Leu54Phe and Val762Ala polymorphisms in the poly(ADP-ribose)polymerase-1 gene are associated with diabetic polyneuropathy in Russian type 1 diabetic patients // Diabetes Res. Clin. Pract. 2008. Vol. 79. № 3. P. 446–452.
22. Strokov I.A., Bursa T.R., Drepa O.I. et al. Predisposing genetic factors for diabetic polyneuropathy in patients with type 1 diabetes: a population-based case-control study // Acta Diabetol. 2003. Vol. 40. Suppl. 2. P. S375–S379.
23. Cameron N.E., Cotter M.A. Metabolic and vascular factors in the pathogenesis of diabetic neuropathy // Diabetes. 1997. Vol. 46. Suppl. 2. P. S31–S37.
24. Ziegler D. Thioctic acid for patients with symptomatic diabetic polyneuropathy: a critical review // Treat. Endocrinol. 2004. Vol. 3. № 3. P. 173–189.
25. Ziegler D. Current concepts in the management of diabetic polyneuropathy // Curr. Diabetes Rev. 2011. Vol. 7. № 3. P. 208–220.
26. Ziegler D., Nowak H., Kempler P. et al. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant alpha-lipoic acid: a meta-analysis // Diabet. Med. 2004. Vol. 21. № 2. P. 114–121.
27. Ziegler D., Reljanovic M., Mehnert H. et al. Alpha-lipoic acid in the treatment of diabetic polyneuropathy in Germany: current evidence from clinical trials // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 1999. Vol. 107. № 7. P. 421–430.
28. Packer L., Witt E.H., Tritschler H.J. Alpha-lipoic acid as a biological antioxidant // Free Radic. Biol. Med. 1995. Vol. 19. № 2. P. 227–250.
29. Melhem M.F., Craven P.A., Liachenko J. et al. Alpha-lipoic acid attenuates hyperglycemia and prevents glomerular mesangial matrix expansion in diabetes // J. Am. Soc. Nephrol. 2002. Vol. 13. № 1. P. 108–116.
30. Nagamatsu M., Nickander K.K., Schmelzer J.D. et al. Lipoic acid improves nerve blood flow, reduces oxidative stress, and improves distal nerve conduction in experimental diabetic neuropathy // Diabetes Care. 1995. Vol. 18. № 8. P. 1160–1167.
31. Ramrath S., Tritschler H.J., Eckel J. Stimulation of cardiac glucose transport by thioctic acid and insulin // Horm. Metab. Res. 1999. Vol. 31. № 12. P. 632–635.
32. Stevens M.J., Obrosova I., Cao X. et al. Effects of DL-alpha-lipoic acid on peripheral nerve conduction, blood flow, energy metabolism, and oxidative stress in experimental diabetic neuropathy // Diabetes. 2000. Vol. 49. № 6. P. 1006–1015.
33. Sun L.Q., Chen Y.Y., Wang X. et al. The protective effect of alpha lipoic acid on Schwann cells exposed to constant or intermittent high glucose // Biochem. Pharmacol. 2012. Vol. 84. № 7. P. 961–973.
34. Строков И.А., Манухина Е.Б., Бахтина Л.Ю. и др. Состояние эндогенных протекторных систем у больных инсулинзависимым сахарным диабетом с полинейропатией: эффект антиоксидантной терапии // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2000. Т. 130. № 10. С. 437–441.
35. Borcea V., Nourooz-Zadeh J., Wolff S.P. et al. Alpha-Lipoic acid decreases oxidative stress even in diabetic patients with poor glycemic control and albuminuria // Free Radic. Biol. Med. 1999. Vol. 26. № 11–12. P. 1495–1500.
36. Haak E.S., Usadel K.H., Kohleisen M. et al. The effect of alpha-lipoic acid on the neurovascular reflex arc in patients with diabetic neuropathy assessed by capillary microscopy // Microvasc. Res. 1999. Vol. 58. № 1. P. 28–34.
37. Hofmann M.A., Schiekofer S., Kanitz M. et al. Insufficient glycemic control increases nuclear factor-kappa B binding activity in peripheral blood mononuclear cells isolated from patients with type 1 diabetes // Diabetes Care. 1998. Vol. 21. № 8. P. 1310–1316.
38. Hermann R., Niebch G. Human pharmacokinetics of α-lipoic acid // Lipoic acid in health and disease / Ed. by J. Fuchs, L. Packer, G. Zimmer. New York: Marcel Dekker Inc., 1997. P. 337–360.
39. Ziegler D., Hanefeld M., Ruhnau K.J. et al. Treatment of symptomatic diabetic peripheral neuropathy with the anti-oxidant alpha-lipoic acid. A 3-week multicentre randomized controlled trial (ALADIN Study) // Diabetologia. 1995. Vol. 38. № 12. P. 1425–1433.
40. Строков И.А., Баринов А.Н., Новосадова М.В. и др. Клинические методы оценки тяжести диабетической полиневропатии // Неврологический журнал. 2000. № 5. С. 14–19.
41. Аметов А.С., Строков И.А., Баринов А.Н. и др. Альфа-липоевая кислота в лечении симптомной диабетической полиневропатии: symptomatic diabetic neuropathy (SYDNEY) trial // Фарматека. 2004. Т. 88. № 11. С. 69–73.
42. Ametov A.S., Barinov A., Dyck P.J. et al. The sensory symptoms of diabetic polyneuropathy are improved with alpha-lipoic acid: the SYDNEY trial // Diabetes Care. 2003. Vol. 26. № 3. P. 770–776.
43. Strokov I.A., Novosadova M.V., Lavrova I.N. et al. The prolonged clinical effect of tioctic acid in symptomatic distal diabetic polyneuropathy // Abstracts of the 14th Annual Scientific Meeting of the DFSG and NEURODIAB. Regensburg, September 2–5, 2004. P. 195.
44. Ziegler D., Ametov A., Barinov A. et al. Oral treatment with alpha-lipoic acid improves symptomatic diabetic polyneuropathy: the SYDNEY 2 trial // Diabetes Care. 2006. Vol. 29. № 11. P. 2365–2370.
45. Строков И.А., Фокина А.С., Солоха О.А. Тиолепта® уменьшает позитивную невропатическую симптоматику при диабетической полиневропатии – исследование «Этика» // Медицинский совет. 2012. № 4. С. 60–65.
46. Sola S., Mir M.Q., Cheema F.A. et al. Irbesartan and lipoic acid improve endothelial function and reduce markers of inflammation in the metabolic syndrome: results of the Irbesartan and Lipoic Acid in Endothelial Dysfunction (ISLAND) study // Circulation. 2005. Vol. 111. № 3. P. 343–348.
47. Ishida Y., Ohara T., Okuno Y. et al. Alpha-lipoic acid and insulin autoimmune syndrome // Diabetes Care. 2007. Vol. 30. № 9. P. 2240–2241.
48. Uchigata Y., Hirata Y. Insulin autoimmune syndrome (IAS, Hirata disease) // Ann. Med. Interne. (Paris). 1999. Vol. 150. № 3. P. 245–253.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?