Аллергический ринит и коморбидность c инфекциями

Таблица 1. Микрофлора, высеваемая из зева у детей с повторными ОРВИ и ИАР

Таблица 2. Аллергическая сенсибилизация у детей с повторными ОРВИ и ИАР (кожное тестирование)

Таблица 3. Уровень специфических IgE у детей с повторными ОРВИ и ИАР

Таблица 4. Оценка назальных симптомов и потребности в медикаментах через год наблюдения, балл

Таблица 5. Динамика иммунологических показателей у детей с повторными ОРВИ и ИАР через год наблюдения

Введение

Согласно классификации Института гигиены детей и подростков Минздрава России, дети, подверженные частым респираторным инфекциям, или часто болеющие дети (ЧБД), относятся ко второй группе здоровья. Это дети с отягощенным биологическим анамнезом, функциональными и морфологическими особенностями, то есть с риском развития хронического заболевания. ЧБД составляют от 20 до 65% детской популяции [1, 2]. При этом среди них преобладают дети младшего возраста, то есть до семи лет.

В последние годы интенсивно изучается проблема сочетания аллергических заболеваний (АЗ) и инфекций, усугубляющих клинические проявления АЗ. Иммуноглобулин Е (IgE), участвующий в патогенезе АЗ, был открыт K. Ishizaka и T. Ishizaka в 1967 г. [3]. Fc-фрагмент IgE взаимодействует с высокоаффинным рецептором FcRI на поверхности базофилов, дендритных клеток, клеток Лангерганса или с рецептором FceRII на B-клетках, моноцитах и эозинофилах. Комплекс антиген-IgE активирует рецепторы FceRI на клетках, стимулирует синтез интерлейкина (ИЛ) 4 или 13, а далее – IgE [4].

Для профилактики АЗ и инфекций большое значение имеют персистирующая микробная флора и функциональная активность слизистых оболочек.

У пациентов с иммунодефицитными состояниями персистирующая патогенная инфекция наблюдается чаще: первичные и вторичные иммунодефициты, онкология, ВИЧ-инфекция, синдром Дауна [1, 5]. Инфекция верхних дыхательных путей может проявляться развитием симптомов риносинусита, назофарингита, ларингита, тонзиллита, трахеита [1, 5].

Микробиом начинает закладываться в трехлетнем возрасте. Этот период имеет ключевое значение для формирования микробиоты во взрослом возрасте [6]. Микробиота кишечника во многом зависит от типа родов, характера вскармливания, приема антибиотиков матерью или младенцем, периода окончания грудного вскармливания из-за изменения режима питания [7]. Микробиота кишечника оказывает влияние на микрофлору слизистых оболочек верхних дыхательных путей, поскольку слизистые оболочки являются единой системой, связанной через гормоны и цитокины. Дисбаланс и патология микробиоты кишечника в раннем детстве признаны факторами риска развития АЗ, сахарного диабета, ожирения и энтероколита [8]. Персистенция условно-патогенной и патогенной микрофлоры на слизистых оболочках контролируется врожденным иммунитетом, большое значение при этом отводится Toll-подобным рецепторам (TLR) [9]. Например, TLR2 и TLR6 распознают липотейхоевую кислоту грамположительных бактерий и активируют иммунокомпетентные клетки. Дисфункция TLR2 приводит к персистенции стафилококковой инфекции на коже и слизистых оболочках, нарушает синтез противомикробных пептидов [10].

По распространенности среди АЗ лидирует аллергический ринит (АР) – 10–24% [11]. Заболевание характеризуется IgE-опосредованным воспалением слизистых оболочек и развитием ринореи, чихания, зуда, заложенности носа. Чтобы заподозрить АР, достаточно наличия двух из четырех перечисленных выше симптомов.

К сожалению, к врачу обращаются только 45% больных на ранних стадиях АР. Большинство пациентов приходят уже со среднетяжелым или тяжелым АР [11]. Многие пациенты расценивают симптомы АР как острую респираторную вирусную инфекцию (ОРВИ), поэтому не получают необходимого лечения. У 30–50% больных диагностируется атопическая бронхиальная астма (БА). При БА в 55–85% случаев определяются клинические симптомы АР [12]. У детей с АР в 7–12 лет риск развития БА повышается в семь раз, в 12–20 лет – в четыре раза, в 20–44 года – в три раза [11]. Коморбидность АР с инфекциями изучена недостаточно, обострения воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей при АР затрудняют проведение аллерген-специфической иммунотерапии. У детей АР может сочетаться с ОРВИ, гипертрофией аденоидов (ГА), тонзиллофарингитом. При этом сочетание АР с ГА чаще наблюдается в возрасте 3–15 лет [13–15]. В России распространенность АР составляет 10–24% [14]. Согласно данным L. Pereira и соавт., встречаемость ГА достигает 34,46% [16]. ГА связана с увеличением глоточной миндалины, что характерно для детей двух – семи лет [16, 17]. ГА может быть значительной, разграничивается по стадиям и сопровождается развитием воспаления, присоединением инфекций и обострением аденоидита [15, 17, 18]. В норме у детей к пяти – семи годам основные иммунологические показатели (Т- и В-клетки, иммуноглобулины) сопоставимы с таковыми у взрослых [1].

Нас интересовали изменения врожденного иммунитета у детей с повторными эпизодами ОРВИ и АР и возможность местного иммуномодулирующего влияния на слизистые оболочки верхних дыхательных путей. С этой целью был выбран Имунофан в виде спрея. Данный препарат хорошо зарекомендовал себя в комплексном лечении инфекций респираторного тракта [19].

Цель исследования

Цель настоящего исследования – оценить эффективность локального применения препарата Имунофан в комплексном лечении детей с повторными ОРВИ и АР.

Задачи

Для достижения цели нами были поставлены следующие задачи:

• оценить клинико-иммунологические особенности врожденного иммунитета у детей с повторными ОРВИ и аллергическим ринитом;
• проанализировать эффективность локального применения препарата Имунофан в комплексном лечении детей с повторными ОРВИ и аллергическим ринитом;
• разработать рекомендации по локальному применению препарата Имунофан в комплексном лечении детей с повторными ОРВИ и аллергическим ринитом.

Материал и методы

Имунофан в форме спрея предназначен для местного применения. В педиатрической практике он разрешен к применению с двух лет.

Имунофан – иммунотропный препарат, содержащий синтетический гексапептид с молекулярной массой 836 D, ближайшим аналогом которого является тимопентин (Timunox, Швейцария).

Применение Имунофана способствует преодолению резистентности к глюкокортикостероидам (ГКС). При этом возможно их совместное использование, что важно при лечении АР.

Имунофан стимулирует нарушенную продукцию тимических гормонов, в том числе сывороточного тимического фактора, а также ИЛ-2, интерферона (ИФН). Иммуномодулирующее действие спрея подтверждено повышением уровня IgA и сывороточного уровня IgA в назальных смывах при ГА [19, 20]. Однако в доступной литературе мы не нашли сообщений о возможности назначения Имунофана в виде спрея детям с повторными ОРВИ и интермиттирующим АР (ИАР).

Критерии включения в исследование:

• дети пяти – семи лет с повторными ОРВИ 6–12 раз в год;
• ИАР легкой степени продолжительностью не более года с момента установления диагноза;
• иммунодисрегуляция, снижение показателей иммунной системы;
• отсутствие противопоказаний к выбранным методам лечения.

Критерии исключения из исследования:

• тяжелые соматические заболевания в стадии суб- и декомпенсации (геморрагический синдром, диабет, заболевания печени, эндокринной системы, почек и других внутренних органов, аутоиммунные заболевания, активная и латентная формы туберкулеза);
• аллергические заболевания (бронхиальная астма, диффузный атопический дерматит, аллергический ринит тяжелой степени, поллиноз в период обострения, полипоз носа второй – четвертой степени);
• антенатальный герпес, активная вирусная инфекция, вызванная цитомегаловирусом и вирусом Эпштейна – Барр;
• непереносимость отобранных для лечения препаратов;
• получение иммуномодулирующих препаратов в течение шести предыдущих месяцев.

Были отобраны 50 детей, из них 30 мальчиков и 20 девочек, с повторными эпизодами ОРВИ и ИАР. Возраст детей составлял пять – семь лет (средний возраст – 5,7 ± 0,9 года). Для выработки алгоритма лечения пациенты были рандомизированы на две группы (группу Ia и группу Iб) по 25 человек в каждой. В обеих группах повторные эпизоды ОРВИ и ИАР легкой степени тяжести диагностированы у всех детей [14, 18].

Группы были сходны по полу, возрасту, выраженности клинических проявлений заболеваний и получали следующее лечение: туалет носа (водно-солевые промывания), левоцетиризин в каплях в дозе 1,25 мг два раза в день (первая ступень), по показаниям добавляли назальные ГКС (мометазон) в возрастных дозах под контролем симптомов АР (вторая ступень). Группе Iб вне острого периода ОРВИ и ИАР дополнительно был назначен Имунофан в виде спрея интраназально в дозе 50 мкг в каждую ноздрю два раза в сутки в течение 15 дней, всего три курса в год с интервалом три месяца вне острого периода OРВИ и ИАР.

Длительность наблюдения составила 12 месяцев.

На начало исследования дети наблюдались у педиатра по месту жительства, были проконсультированы лор-врачом для исключения патологии гортани и трахеи. Лечились эпизодически с кратковременным эффектом. Применялись местные антисептики и антибиотики при наличии показаний [18]. Для орошения слизистой оболочки небных миндалин и глотки назначали антисептический препарат гексэтидин в виде полосканий или орошения ротоглотки два раза в сутки на протяжении десяти дней по показаниям. Антибиотики с учетом чувствительности применяли в период обострения при высевании из зева, носа или миндалин Streptococcus haemolyticus, Streptocоccus pneumoniae, Klebsiella pneumoniae, Haemophilus influenzae.

Обследование включало лабораторные и инструментальные методы: клинический анализ крови, биохимический анализ крови (по показаниям), общий анализ мочи, бактериологические посевы на микрофлору и чувствительность микроорганизмов к антибиотикам со слизистой оболочки зева, миндалин.

Концентрацию сывороточного IgА и IgG определяли методом радиальной иммунодиффузии в геле по методу Манчини [21].

Интерфероновый статус оценивали с помощью иммуноферментного анализа (ИФА) по стандартной методике с применением тест-систем «Гамма-интерферон-ИФА-БЕСТ» и «Альфа-интерферон-ИФА-БЕСТ» (Россия).

Аллергологическое обследование включало сбор аллергологического анамнеза, кожное тестирование с аллергенами при помощи prick-тестов, определение уровня общего и специфических IgE. Рrick-тесты со стандартными аллергенами проводили при наличии аллергологического анамнеза (риносинусопатии, аллергического ринита, кожных высыпаний и т.д.) и при повышении уровня общего IgE.

Уровень общего IgE в сыворотке крови определяли стандартным методом ИФА с использованием тест-систем ХЕМА (Россия). Для определения уровня специфических IgE методом ИФА применяли тест-системы ImmunoCAP (HVD) согласно инструкции.

Риноцитограмму и переднюю риноскопию у детей с АР проводили в начале наблюдения, далее – по показаниям.

Клинический анализ крови, исследование уровня общего и специфических IgE осуществляли на начало наблюдения и через 12 месяцев для контроля состояния.

Статистическая обработка результатов выполнена с помощью программы Standart с использованием пакета программ Statistica 6.0. Использованы вариационный, одно- и многофакторный корреляционный виды статистического анализа с определением достоверности по критериям Стьюдента и интервальной оценки квадратичного отклонения и дисперсии нормального распределения по критерию χ², U-критерию Манна – Уитни. Различия считали статистически значимыми при р < 0,05.

Результаты и их обсуждение

На начало наблюдения при анализе результатов клинического и биохимического анализа крови (общий билирубин, аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза), общего анализа мочи патологии не выявлено.

Персистенция инфекции у детей с повторными эпизодами ОРВИ и ИАР обычно наблюдается в верхних отделах респираторного тракта, что подтверждено данными анализа мазков на микрофлору со слизистых оболочек зева (табл. 1).

Монокультура выделена у 46% детей, два и более возбудителя – у 40%, Candida albicans – у 4% детей. У 12% детей роста бактериальной флоры не обнаружено. Количественные показатели колебались от 4 × 10⁴ до 5 × 10⁶ КОЕ/мл. Полученные результаты указывают на персистенцию инфекции на слизистой оболочке зева. Частые ОРВИ вызываются вирусами и являются триггерными факторами усиления аллергического воспаления и развития БА.

В таблице 2 отражены результаты оценки аллергической сенсибилизации у пациентов с повторными ОРВИ и ИАР. Причинно-значимым аллергеном признана пыльца деревьев. В период цветения наблюдались заложенность носа, ринорея и чихание. Сенсибилизация к другим аллергенам зафиксирована у небольшого количества пациентов. Эти аллергены не были признаны причинно-значимыми. Так, у пациентов не отмечалось клинических симптомов при цветении злаков и луговых трав (латентная сенсибилизация). Нужно отметить наличие полисенсибилизации к бытовым аллергенам (шерсти кошки, собаки, Dermatophagoides pteronyssinus, Dermatophagoides farinae).

Уровень специфических IgE у детей с повторными ОРВИ и ИАР представлен в табл. 3. Высокий уровень специфических IgE выявлен к пыльце деревьев – причинно-значимому аллергену. Сенсибилизация к другим аллергенам на начало наблюдения не сопровождалась выраженными клиническими симптомами.

В таблице 4 представлены данные о выраженности назальных симптомов и потребности в препаратах. Так, через год наблюдения в группе Iб по сравнению с группой Iа наблюдалось снижение выраженности чихания, заложенности носа и суммарного балла оценки симптомов (p < 0,05). Увеличение потребности в препаратах, переход на вторую ступень (назначение мометазона) отмечались у семи (28%) детей группы Iб и десяти (40%) детей группы Ia. Повышение потребности в медикаментах при оценке в баллах не было достоверным. Частота ОРВИ за год наблюдения оказалась ниже в группе Iб (p < 0,05).

В таблице 5 показана динамика иммунологических показателей у детей с повторными ОРВИ и ИАР через год наблюдения. В группе Iб показатель сывороточного IgA, уровень ИФН-α в крови и синтез клетками ИФН-α были выше, а частота ОРВИ ниже, чем в группе Iа (p < 0,05). Разница показателей сывороточного IgG и общего IgE не была достоверной. Количественные показатели высевания Staphylococcus aureus со слизистой оболочки зева на начало наблюдения колебались от 4 × 10⁴ до 5 × 10⁶ КОЕ/мл, а через год – от 3 × 10³ до 4 × 10⁴ КОЕ/мл в группе Iб и от 5 × 10³ до 6 × 10⁵ КОЕ/мл в группе Iа.

Известно, что при вирусных инфекциях воспаление сопровождается Th2-опосредованным локальным цитокиновым штормом (синтез ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13, ФНО-α, IgE, повышение экспрессии FceRI и FceRII), усилением сенсибилизации к аллергенам и формированием аллергического воспаления [22].

Ранее нами было обследовано 172 пациента с персистирующим аллергическим ринитом (ПАР) и хроническими заболеваниями рото- и носоглотки (хронический риносинусит, хронический тонзиллофарингит). Среди них было 128 (74,4%) женщин и 44 (25,6%) мужчины. Три четверти составили лица трудоспособного возраста – от 30  до 55 лет. Продолжительность заболевания колебалась от года до двух лет. Больные были проконсультированы аллергологом-иммунологом и оториноларингологом. ПАР легкой степени выявлен у 12,8%, средней степени – у 49,4%, тяжелой степени – у 37,8%. Причинно-значимыми аллергенами признаны Dermatophagoides pteronyssinus и farinae. Обострение очагов инфекции затрудняло проведение аллерген-специфической иммунотерапии [23]. Из-за риска развития БА разработка алгоритма лечения таких больных является актуальной и социально значимой [22, 24].

Результаты настоящего исследования свидетельствуют, что местное назначение Имунофана в виде спрея приводит к снижению частоты повторных ОРВИ в 1,8 раза, персистенции на слизистой оболочке зева Staphylococcus aureus и воспаления слизистых оболочек верхних дыхательных путей. Уменьшению воспаления способствует повышение врожденного иммунитета, а именно уровня ИФН-α и сывороточного уровня IgA. Известно, что антигены стафилококка являются супераллергенами, поэтому уменьшение персистенции на слизистых оболочках зева Staphylococcus aureus приводит к снижению аллергенной нагрузки и воспаления. Полученные результаты подтверждаются снижением выраженности симптомов АР (ринореи, чихания, заложенности носа).

Имунофан спрей безопасен. На фоне его применения побочных реакций не наблюдалось.

У детей с повторными ОРВИ диагностируются АЗ, при этом наиболее часто АР и БА [22].

Заключение

Назначение препарата Имунофан интраназально в комплексном лечении детей с повторными эпизодами ОРВИ и ИАР снижает частоту ОРВИ в 1,8 раза, персистенцию бактериальной микрофлоры на слизистых оболочках, а также риск присоединения инфекций и, как следствие, инфекционное воспаление. У обследованных детей отмечено повышение уровня ИФН-α и сывороточного уровня IgА. Такая терапия не ассоциировалась с повышением уровня IgE и развитием аллергических реакций.