Антиоксидантные эффекты N-ацетилцистеина в современной клинической практике

Среди них в последние десятилетия большое внимание уделяется антиоксидантной активности, связанной, во‑первых, с тем, что препарат является производным аминокислоты цистеина, и его тиольные группы напрямую взаимодействуют с электрофильными группами свободных радикалов [4–7], а во‑вторых, с тем, что NAC, являясь предшественником глютатиона, обладает и непрямыми антиоксидантными свойствами, усиливая активность глютатион-S- трансферазы, глютатион-пероксидазы, глютатион-редуктазы и ряда других ферментов, участвующих в поддержании баланса в системе «оксиданты – антиоксиданты». Не исключено влияние препарата на процесс репарации ДНК [8, 9]. В экспериментах на животных получены данные о способности NАС ингибировать различные гистопатологические, цитологические, метаболические процессы и молекулярные повреждения, вызванные мутагенами и/или канцерогенами [3, 6, 10, 11]. В настоящее время наиболее изученным является Флуимуцил (N-ацетилцистеин), производимый фармакологической компанией «Zambon Group» (Италия).

В данном обзоре литературы суммированы сведения о практическом использовании антиоксидантных свойств NAC в современной медицине.

Источники информации

Сбор информации проводился в электронной базе данных Medline и базе данных British Medical Journal с 1960 по май 2010 г. по ключевым словам «N-acetylcysteine» и «antioxidant». В обзор включались в первую очередь высокодоказательные исследования (рандомизированные плацебо-контролируемые с двойным слепым дизайном), метаанализы и систематические обзоры.

Респираторные вирусные инфекции

При вирусных инфекциях происходит активация фагоцитов, в результате чего повышается продукция свободных радикалов и нарушается иммунная противовирусная защита, что ведет к цитотоксическим эффектам, обусловливающим всю клиническую симптоматику острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ) [12, 13]. В 1997 г. S. De Flora и соавт. провели многоцентровое плацебо-контролируемое двойное слепое рандомизированное исследование [14], в котором показали превентивное действие Флуимуцила при развитии ОРВИ. В исследовании участвовали 262 пациента без хронической респираторной патологии, 78% которых были старше 65 лет. Флуимуцил назначался в дозе 1200 мг/сут перорально в течение полугода (с октября – ноября по апрель – май). Препарат не влиял на противовирусный иммунитет непосредственно, но в 3 раза снижал частоту манифестных форм ОРВИ, уменьшал выраженность как респираторных, так и общих симптомов заболевания (головная боль, миалгия, артралгия). Максимальная эффективность препарата наблюдалась в период наивысшей заболеваемости ОРВИ. На фоне приема Флуимуцила заболевание протекало значительно легче (частота тяжелых форм 2 и 6% в группах Флуимуцила и плацебо соответственно, среднетяжелых форм – 26 и 47% соответственно, р = 0,02), быстрее наступало выздоровление (длительность постельного режима от 0,7 до 1,8 дней в группе Флуимуцила и от 1,8 до 3,2 дней в группе плацебо, р от 0,05 до 0,001). Эти эффекты препарата авторы объясняют антиоксидантной активностью и регулирующим воздействием на продукцию и высвобождение цитокинов [15]. Препарат при назначении в указанной дозе в течение длительного времени хорошо переносился, частота побочных эффектов не отличалась достоверно от таковой в группе плацебо.

В последующие годы интерес к влиянию NAC на вирусные респираторные инфекции снизился, но в 2000‑х годах вновь возрос: в экспериментальных исследованиях на мышах показано, что сочетанная терапия NAC и противовирусными препаратами (рибавирином [16] либо озелтамивиром [17]) повышает выживаемость при гриппе с 58 до 92% и с 60 до 100% по сравнению с монотерапией противовирусными препаратами.

Хроническая обструктивная болезнь легких

В литературе давно обсуждается влияние NAC на частоту обострений хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), однако единое мнение на этот счет отсутствовало до 2006 г., когда был опубликован метаанализ E.R. Sutherland [18]. Выполненный авторами анализ 8 рандомизированных клинических плацебо-контролируемых исследований показал, что NAC снижает риск обострения ХОБЛ почти на 50% по сравнению с плацебо. Благодаря этим результатам NAC является единственным муколитиком, длительное применение которого оправдано и целесообразно у больных ХОБЛ [19].

Дисфункция дыхательных мышц

Результаты нескольких двойных слепых плацебо-контролируемых перекрестных исследований [20–23], одно из которых было рандомизированным [20], подтвердили, что NAC нейтрализует оксидативные сдвиги, возникающие под воздействием интенсивной физической нагрузки (повышает уровень восстановленного глютатиона в эритроцитах и плазме крови во время нагрузки и в течение восстановительного периода; нормализует соотношение восстановленного глютатиона к общему глютатиону) [20], а также повышает концентрацию восстановленного глютатиона в мышечной ткани [22]. NAC увеличивал выносливость мышц и, соответственно, период времени до наступления усталости мышц, причем этот эффект напрямую зависел от максимального потребления кислорода на фоне нагрузки и был лучше выражен у более тренированных лиц [22]. Протективное влияние препарата на мышечную ткань авторы объясняли возможным ослаблением ингибирующего воздействия активных форм кислорода на Na⁺-K⁺-АТФ-азу миоцитов.

С дисфункцией и утомляемостью дыхательных мышц связан один из механизмов развития дыхательной недостаточности при тяжелой ХОБЛ [24–27]. C. Koechlin и соавт. [28] в рандомизированном двойном слепом перекрестном плацебо-контролируемом исследовании у 9 больных тяжелой стабильной ХОБЛ создавали физическую нагрузку на мышцы нижних конечностей на фоне приема NAC (1800 мг/сут перорально в течение 4 дней). После приема препарата выносливость мышц возрастала в среднем на 25% при неизменном уровне одышки и усталости, в то время как в группе плацебо одышка усилилась на 26%, ощущение мышечной утомляемости – на 94%.

Идиопатический легочный фиброз

Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) – одно из самых прогностически неблагоприятных интерстициальных заболеваний легких, в патогенезе которого ведущая роль отводится дисбалансу в системе «оксиданты–антиоксиданты» со значительным снижением уровня глютатиона в респираторной системе [29, 30]. В настоящее время ни для одной группы лекарственных препаратов не доказана эффективность в лечении этого заболевания [31], однако добавление NAC к преднизолону или азатиоприну в течение 12 мес. в высоких (1800 мг/сут) дозах позволяет достоверно улучшить жизненную емкость и диффузионную способность легких [32], хотя механизм такого эффекта окончательно не ясен. Тем не менее NAC включен в международные клинические рекомендации по лечению ИЛФ [31].

Острый респираторный дистресс-синдром

Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) – острое диффузное поражение легочной ткани, в основе которого лежит цитотоксическое повреждение, обусловленное оксидативным стрессом. Причинными факторами ОРДС служат множество экзо- и эндогенных воздействий, включая прямое повреждение легких в результате аспирации желудочного содержимого либо ингаляции токсических веществ, а также факторы, оказывающие непрямое воздействие (например, тяжелая пневмония, бактериальный сепсис, острый панкреатит, переливание больших объемов крови) [33, 34]. Активация и повреждение нейтрофилов, макрофагов, эндотелиальных клеток респираторной системы ведет к высвобождению цитокинов и других медиаторов воспаления и образованию токсических активных форм кислорода (супероксид-анион, гидроксильный радикал, перекись водорода, гипохлорит-анион и т.д.), которые вызывают деструкцию ДНК, окисление липидов, инактивацию оксида азота, деградацию белков и т.д. [35]. Получены убедительные доказательства того, что свободные радикалы играют ключевую роль в патогенезе ОРДС [36].

В некоторых клинических исследованиях NAC оказывал положительное влияние на показатели оксигенации и выживаемость больных, но такие результаты были получены далеко не всеми исследователями [37–40]. В 2004 г. N. Adhikari и соавт. [41] опубликовали мета-анализ 33 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований с участием суммарно 3272 больных с ОРДС, при этом не было подтверждено влияние NAC на раннюю летальность этих больных. Однако позже M. Moradi и соавт. [42] показали, что эффективность NAC при ОРДС зависит от полиморфизма глутатион-S-трансферазы. Для подтверждения этой гипотезы необходимы дальнейшие исследования.

Рентгеноконтрастная нефропатия

Интерес к NAC как к препарату, способному предотвратить развитие рентгеноконтрастной нефропатии (РКН), возрос после публикации результатов исследования M. Tepel и соавт. [43], которые предотвратили повышение сывороточного креатинина у больных с хронической почечной недостаточностью на фоне введения рентгеноконтрастного вещества. Однако в результате последующих исследований были получены противоречивые результаты, вероятно, связанные с включением в них больных с разной степенью риска развития РКН, длительностью введения NAC и сроками его назначения относительно введения рентгеноконтрастного вещества, а также небольшими выборками больных в большинстве исследований.

В последние годы опубликованы результаты двух метаанализов по этой теме. В 2003 г. R. Brick и соавт. [44] при анализе 7 рандомизированных контролируемых исследований получили, что суммарный позитивный эффект выразился в снижении риска развития РКН на 56% в группах, получавших NAC. Несколько лет спустя A.M. Kelly и соавт. [45] показали, что среди многих лекарственных препаратов с предполагаемым ренопротективным эффектом (теофиллин, фенолдопам, илопрост, статин, допамин, триметазидин, бикарбонат, аскорбиновая кислота, фуросемид, маннитол) только NAC достоверно снижал риск РКН по сравнению с физиологическим раствором (относительный риск – 0,62, 95-процентный доверительный интервал (ДИ) – 0,44–0,88).

Толерантность к нитратам

Большую проблему в кардиологии представляет развитие толерантности к нитратам. Потенциальный механизм этого явления включает нарастающий дефицит сульфгидрильных групп, развивающийся в результате биотрансформации нитратов в вазоактивные S-нитротиолы и оксид азота [46]. Способность NAC как донатора сульфгидрильных групп предотвращать развитие либо снижать толерантность к нитратам, усиливать острый эффект нитроглицерина по-разному оценивается в разных исследованиях. При длительном (4 мес.) лечении трансдермальной формой нитроглицерина 200 больных с нестабильной стенокардией с добавлением перорального NAC в рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании получено значительное снижение частоты неблагоприятных исходов (летальных исходов, инфарктов миокарда, рефрактерных форм стенокардии) [47]. Вместе с тем частота непереносимости нитроглицерина возросла почти в 2 раза по сравнению с группой, получавшей нитроглицерин без NAC.

При добавлении к изосорбиду динитрату в исследовании S. Boesgaard и соавт. [48] NAC позволил достоверно увеличить переносимость физической нагрузки до появления 1 мм депрессии сегмента ST и ангинозных болей.

Поддерживая баланс в системе «оксиданты – антиоксиданты», NAC потенцирует эффекты оксида азота, в том числе его вазодилатирующее воздействие, лежащее в основе действия нитропрепаратов, при отсутствии толерантности к ним. Это было подтверждено в работах N.P. Andrews и соавт. [49] и J.D. Horowitz и соавт. [50], когда коронарная вазодилатация, оцениваемая при катетеризации коронарных артерий, существенно повышалась при интракоронарном введении NAC одновременно с нитропруссидом натрия либо нитроглицерином по сравнению с таковой у больных, которым вводились только нитраты. В то же время в других работах показано, что NAC не влиял на развитие толерантности, а при назначении на фоне уже развившейся толерантности к нитратам не улучшил эффекты последних [51, 52].

Другой аспект возможного применения NAC в кардиологической практике связан с острым повреждением миокарда. Внутривенное введение препарата в дозе 100 мг/кг в течение 2 недель после успешной медикаментозной реканализации тромбированных коронарных артерий уменьшило площадь инфарктной зоны на 58,8% по сравнению с пациентами, получавшими такую же эффективную тромболитическую терапию без NAC [53].

В метаанализе 13 исследований W.L. Baker и соавт. [54] получили, что NAC достоверно (на 36%, 95-процентный  доверительный интервал – 2–58%) снижает частоту развития мерцательной аритмии как послеоперационного осложнения при кардиохирургических вмешательствах.

Следует отметить небольшое число исследований, посвященных месту NАС в лечении коронарной патологии, и малое количество наблюдений в этих исследованиях, что не дает возможности однозначно оценить эффективность препарата.

Заболевания печени

В литературе имеются отдельные сообщения об опыте применения NAC при острых и хронических вирусных гепатитах В и С, основанном, с одной стороны, на исследованиях in vitro, в которых показано, что NAC подавляет репликацию вируса гепатита В на посттранскрипционном уровне [55], а с другой – на способности препарата снижать концентрацию свободных радикалов, образующихся в гепатоцитах при воспалении [56, 57]. Результаты этих работ неоднозначны. Часть авторов сообщают, что при добавлении NAC к интерферону-альфа, по сравнению с лечением только интерфероном, обострения гепатита С развивались реже и позже [58], а у больных хроническим гепатитом В, резистентных к терапии интерфероном-альфа, добавление 1200 мг/сут перорального NAC в течение 1 мес. привело к нормализации интралимфоцитарного глютатиона, выраженному снижению репликации вируса гепатита С в лимфоцитах и уровня виремии и усилению эффектов интерферона-альфа [59].

В других исследованиях не было выявлено преимуществ комбинированной терапии NAC и интерфероном в лечении хронических вирусных гепатитов С [60] и В [61, 62], а также острых вирусных гепатитов В и С [63].

В последние годы исследования в этом направлении не проводятся.

Антитоксические эффекты N-ацетилцистеина

Наиболее часто лекарственные токсические эффекты наблюдаются при передозировке парацетамола (ацетаминофена) [64]. При пероральном приеме ацетаминофен быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, максимальная концентрация его в плазме достигается менее чем через 1 ч. Метаболизм препарата происходит в печени, 95% метаболитов ацетаминофена представляют собой нетоксичные конъюгаты глюкуронида и сульфата. Токсичность ацетаминофена обусловлена его метаболитом N-ацетил-р-бензохинонимином (NAPQI), который составляет 5% всех метаболитов. При приеме парацетамола в обычных терапевтических дозах этот метаболит быстро детоксицируется путем необратимого конъюгирования с сульфгидрильной группой глютатиона и выводится почками [65]. NAC является специфическим антидотом ацетаминофена, повышая концентрацию глютатиона плазмы, непосредственно связываясь с NAPQI и усиливая конъюгацию ацетаминофена с сульфатом. Максимальная эффективность препарата (100%) отмечается при введении его в первые 8–24 ч после приема парацетамола, хотя NAC эффективен и при введении в более поздние сроки, в том числе при развитии быстропрогрессирующей печеночной недостаточности [66]. В случае последней NAC уменьшает частоту развития печеночной энцефалопатии и улучшает внутритканевой транспорт и потребление кислорода [66]. Так, в ретроспективном исследовании A.J. Makin и соавт. [67] на фоне применения NAC частота тяжелой (III–IV степени) печеночной энцефалопатии снизилась с 62 до 40%, а общая выживаемость больных возросла с 50 до 78%, хотя число госпитализаций по поводу острого отравления ацетаминофеном за тот же период увеличилось с 58 до 123 случаев в год. D.A. Kelly в обзоре литературы, посвященном ведению больных с печеночной недостаточностью различного генеза [68], также рекомендует назначать NAC внутривенно в суточной дозе 70 мг/кг при передозировке парацетамола, что, по его мнению, предотвращает развитие некроза гепатоцитов.

Рекомендуемая первоначальная доза перорального NAC составляет 140 мг/кг, которая затем снижается до 70 мг/кг каждые 4 ч, максимально назначается 17 доз [65]. Уже через 31 ± 16 ч такой терапии в ретроспективном обсервационном исследовании O.F. Woo и соавт. [69] ацетаминофен в сыворотке крови не определялся. При этом у 33% больных длительность терапии составила менее 24 ч. В случаях когда имеется непереносимость перорального NAC, при беременности и позднем начале лечения рекомендуется внутривенное введение NAC в дозе 150 мг/кг в течение 24 ч [70] либо 48 ч, которое также эффективно и безопасно [71, 72], хотя убедительные данные о лучшей эффективности внутривенного NAC по сравнению с пероральным отсутствуют [73].

ВИЧ-инфекция

У больных СПИДом значительно снижена концентрация цистеина и глютатиона в периферической крови и респираторной системе [73–76], что связывают с прогрессированием болезни даже на ранней (асимптоматической) стадии, поскольку глютатион принимает участие в регуляции функций Т-лимфоцитов [73, 78]. Применение NAC в течение 7 мес. в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у ВИЧ-инфицированных больных как на фоне антиретровирусной терапии, так и без нее значительно улучшало их иммунный статус [79].

В последние годы высказываются предположения, что добавление NAC к активной антиретровирусной терапии снижает частоту и выраженность ее побочных эффектов, в частности, гиперлактатемии, обусловленной токсическим влиянием противовирусной терапии на митохондрии [79], хотя эти выводы требуют подтверждения более доказательными и масштабными исследованиями.

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контро-лируемом исследовании S.C. De Rosa и соавт. [80] назначали пероральный NAC в суточной дозе от 6000 до 8000 мг/сут 81 пациенту с ВИЧ-инфекцией, при этом концентрация общего глютатиона плазмы достоверно возросла до 89% его уровня у неинфицированных контрольных лиц, а в группе плацебо осталась прежней.

Повышение уровня глютатиона на фоне назначения NAC увеличило трехлетнюю выживаемость больных СПИДом с 20 до 60–80% [81].

Несмотря на высокие дозы NAC и относительно большую продолжительность его приема, нежелательные симптомы встречались с минимальной частотой, при этом они не всегда были связаны с приемом препарата [80].

Заключение

Таким образом, Флуимуцил представляет собой лекарственный препарат с уникальным разно-образием свойств. Применение его вышло далеко за рамки первоначальных показаний, охватив кардиологию, нефрологию, интенсивную терапию, гепатологию, вирусологию. Следует отметить, что, несмотря на доказанную эффективность Флуимуцила при многих видах патологии, многие клинические аспекты его использования требуют дальнейшего изучения, как, например, миопатия при ХОБЛ, сепсис и ОРДС, рентгеноконтрастная нефропатия, острые коронарогенные повреждения миокарда и т.д.