количество статей
4338
вход
Теория

Баета – патофизиологический подход в лечении сахарного диабета типа 2

А.М. Мкртумян
МГМСУ
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Эндокринология" №3 | 2007
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
Регуляция гомеостаза глюкозы в организме осуществляется сложной мультигормональной системой, включающей гормоны поджелудочной железы и гормоны инкретины, вырабатываемые в кишечнике в ответ на прием пищи.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: сахарный диабет, эффект инкретина, инфузия глюкозы, глюкагон, Баета
Регуляция гомеостаза глюкозы в организме осуществляется сложной мультигормональной системой, включающей гормоны поджелудочной железы и гормоны инкретины, вырабатываемые в кишечнике в ответ на прием пищи.
Рисунок 1. Схематичная иллюстрация эффекта инкретина. Пероральная нагрузка глюкозой вызывает гораздо более значительный инсулиновый ответ, чем внутривенное введение глюкозы, вызывающее идентичный профиль глюкозы в плазме крови
Рисунок 1. Схематичная иллюстрация эффекта инкретина. Пероральная нагрузка глюкозой вызывает гораздо более значительный инсулиновый ответ, чем внутривенное введение глюкозы, вызывающее идентичный профиль глюкозы в плазме крови
Рисунок 2. Снижение эффекта инкретина у пациентов СД типа 2
Рисунок 2. Снижение эффекта инкретина у пациентов СД типа 2
Рисунок 3. Эксенатид и ГПП-1 имеют сходную степень способности к связыванию с рецепторами ГПП-1 in vitro
Рисунок 3. Эксенатид и ГПП-1 имеют сходную степень способности к связыванию с рецепторами ГПП-1 in vitro
Рисунок 4. Баета улучшает чувствительность бета-клеток больных СД типа 2
Рисунок 4. Баета улучшает чувствительность бета-клеток больных СД типа 2
Рисунок 5. Снижение веса при лечении Баетой
Рисунок 5. Снижение веса при лечении Баетой
Рисунок 6. Одинаковое снижение HbA1c в группе баеты и инсулина гларгин
Рисунок 6. Одинаковое снижение HbA1c в группе баеты и инсулина гларгин
Рисунок 7. Прогрессирующее снижение веса при лечении баетой
Рисунок 7. Прогрессирующее снижение веса при лечении баетой

Показано, что после приема глюкозы внутрь наблюдается более выраженное увеличение секреции инсулина по сравнению с тем, которое наблюдается после внутривенной инфузии глюкозы, сопровождающейся идентичным повышением уровня гликемии. Этот эффект, названный «эффектом инкретина», свидетельствует о большой значимости сигналов ЖКТ в гормональной регуляции гомеостаза глюкозы (рисунок 1).

Инкретины относятся к семейству гормонов, стимулирующих секрецию инсулина в ответ на прием пищи. До 70% постпрандиальной секреции инсулина у здоровых людей обусловлено именно эффектом инкретинов, который значительно снижен у больных СД типа 2 и НТГ.

Двумя самыми важными гор­монами-инкретинами являются:

  • глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (GIP), прежде известный как желудочный ингибиторный полипептид;
  • глюкагон подобный пептид (GLP-1).

Глюкозозависимый инсулинотропный гормон (ГИП)

ГИП – принадлежит к семье пептидов глюкагон-секретин. ГИП секретируется клетками K, с самой высокой плотностью в двенадцатиперстной кишке, однако они обнаружены в слизистой всего тонкого кишечника. Секреция полипептида стимулируется поглощаемыми углеводами и жирами. Обычно наблюдается 10-20-кратное повышение его плазменной концентрации в ответ на прием пищи.

Глюкагон подобный пептид (ГПП-1)

У здоровых людей ГПП-1 является одним из самых сильных стимуляторов секреции инсулина. ГПП-1 принадлежит к суперсемейству пептидных гормонов «глюкагон-секретин», которых объединяет схожесть аминокислотной последовательности с молекулой глюкагона, составляющая от 21% до 48%. Несмотря на то, что эти пептиды происходят из одного предшественника – проглюкагона, они существенно различаются по их влиянию на основные метаболические процессы.
В L-клетках, которые в основном располагаются в дистальной части ЖКТ – подвздошной и толстой кишке, проглюкагон расщепляется не с образованием глюкагона, как в β-клетках, а с отщеплением от С-конца двух глюкагоноподобных пептидов. Эти пептиды, ГПП-1 и ГПП-2 характеризуются практически 50% гомологией по аминокислотной последовательности с глюкагоном.

ГПП-1 имеет короткий период полужизни, который составляет всего 60-90 секунд. Его быстрая инактивация, с образованием неактивных метаболитов происходит под влиянием дипептидил пептидазы ΙV (ДПП-IV).

Секреция ГПП-1 дистальными отделами ЖКТ контролируется нервными и эндокринными сигналами, которые инициируются как поступлением пищи в проксимальные отделы ЖКТ, так и прямым воздействием пищевых нутриентов на L-клетки. С этим связан двухфазный механизм секреции ГПП-1. Первая фаза секреции (15-30 мин.) – это фаза раннего выделения ГПП-1 под совместным влиянием гормональных и нервных факторов, вторая поздняя фаза секреции (30-60 мин.) – это фаза, которую инициирует прямой контакт пищевых нутриентов с L-клетками.

Физиологические эффекты ГПП-1

Физиологические эффекты ГПП-1 реализуются после его взаимодействия со специфическими рецепторами, которые экспрессируются во многих органах и тканях, включая поджелудочную железу, желудок, тонкий кишечник, мозг, гипофиз, легкие, почки, сердце. Основным органом-мишенью для ГПП-1 являются островки Лангерганса. Инсулинотропная активность ГПП-1, которая четко зависит от уровня гликемии, реализуется путем взаимодействия ГПП-1 со специфическими рецепторами, расположенными на мембране β-клетки. Необходимо отметить, что ГПП-1 активирует ген глюкокиназы и ген, кодирующий транспортер глюкозы GLUT 2, которые ответственны за внутриклеточный механизм секреции инсулина.

Инфузия ГПП-1 вызывает снижение концентрации глюкозы крови до уровня гликемии натощак. Как только уровень гликемии снижается и приближается к нормальным значениям, влияние ГПП-1 на секрецию инсулина прекращается.

Таким образом, клинически важным следствием зависимости эффектов ГПП-1 от уровня глюкозы крови является то, что ГПП-1 не может вызывать выраженную гипогликемию. Действие ГПП-1 способствует адекватному секреторному ответу β-клеток в ответ на глюкозу. Это важное свойство ГПП-1 может улучшить способность β-клеток к восприятию глюкозы и их секреторный ответ на глюкозу у пациентов с НТГ. Существует обратная зависимость между пищевой секрецией ГПП-1 и ростом инсулинорезистентности.

Другим важным физиологическим эффектом ГПП-1 является его влияние на секрецию глюкагона. ГПП-1 глюкозозависимым механизмом подавляет секрецию глюкагона панкреатическими α-клетками.

Таким образом, ГПП-1 регулирует концентрацию глюкозы плазмы в основном, модулируя секрецию, как инсулина, так и глюкагона, то есть, он необходим, как для нормальной толерантности к глюкозе, так и для адекватной постпрандиальной секреции инсулина.

Последние исследования выявили следующие эффекты ГПП-1:

  • потенцирует глюкозозависимую секрецию инсулина;
  • усиливает биосинтез инсулина;
  • повышает экспрессию гена инсулина;
  • повышает экспрессию генов, важных для функции бета-клеток глюкокиназы, Глют 2 и др);
  • оказывает митотическое действие на бета-клетки и способствует дифференцировке клеток-предшественников протоков;
  • подавляет апоптоз бета-клеток;
  • подавляет секрецию глюка­гона.

Хорошо известно, что в регуляции работы желудка принимает участие дистальная часть тонкого кишечника. ГПП-1 контролирует скорость опорожнения желудка, связываясь с рецепторами в мозге и стимулируя парасимпатические нервы. Это замедляет опорожнение желудка, снижает желудочную (стимулированную пентагастрином и пищевыми стимулами) и панкреатическую секрецию. Замедление опорожнения желудка ГПП-1, является перспективным в плане такого аспекта терапии СД типа 2, как снижение экскурсии глюкозы в постпрандиальном периоде.

По-видимому, наиболее неожиданным действием ГПП-1 является подавление им поглощения пищи и воды. Согласно последним данным, ГПП-1 является сильным анорексигенным гормоном, схожим по действию с лептином, и антагонистом таких орексигенных гормонов, как нейропептид Y и кортиколиберин. ГПП-1 участвует в процессах регуляции пищевого поведения, действуя через центральные механизмы, и способствует развитию чувства насыщения.

Крайне важны в клиническом плане β-цитотрофические эффекты ГПП-1, которые были выявлены у животных. В исследованиях in vitro и in vivo на животных моделях показан цитопротективный эффект ГПП-1, включающий увеличение массы β-клеток, стимуляцию неогенеза островков, усиление дифференцировки новых β-клеток из клеток-предшественниц эпителия панкреатического протока. Кроме того, ГПП-1 способствует трансформации неинсулинпродуцирующих клеток в инсулин­секреторные клетки. Нормальное количество β-клеток поддерживается равновесием процессов пролиферации и апоптоза. Недавно было показано, что один из механизмов увеличения массы β-клеток обусловлен именно антиапоптозным действием ГПП-1.

При СД типа 2 нарушенный «эффект инкретина» является одним из патофизиологических механизмов, приводящих к неадекватной секреции инсулина. При проведении тестов с пероральной и внутривенной нагрузкой глюкозы, у пациентов СД типа 2 «эффект инкретина» практически полностью отсутствовал или был значительно снижен. Поэтому вероятно, что недостаточная функция инкретина играет существенную роль в патогенезе заболевания.

Механизмы, лежащие в основе снижения инкретинового эффекта при диабете типа 2 различны. Теоретически, инкретиновый дефект может произойти из-за нарушения секреции или ускоренного метаболизма гормонов или снижения чувствительности к ним.

Исследования обнаружили у пациентов с СД типа 2, в ответ на прием пищи, очень существенное нарушение секреции ГПП-1.

Введение экзогенного ГПП-1 восстанавливает нормальный ин­сулиновый ответ на глюкозу у пациентов СД типа 2. Крайне важно заметить, что физиологические эффекты ГПП-1 включают воздействие на практически все хорошо известные патофизиологические нарушения при СД типа 2, а именно: на дисфункцию β-клеток, сниженный «эффект инкретина»; гиперсекрецию глюкагона, ускоренное опорожнение желудка; повышенный аппетит и избыточную массу тела; прогрессивное снижение β-клеточной массы.

Инкретины в терапии сахарного диабета типа 2

Имеющиеся данные, свидетельствующие о дефиците инкретинов при СД типа 2, являются основанием для того, чтобы считать усиливающие инкреторный эффект препараты новым терапевтическим принципом в лечении диабета. В недавно проведенном исследовании было продемонстрировано, что введение ГПП-1 пациентам СД типа 2 может полностью нормализовать у них чувствительность β-клеток к глюкозе, а также частично восстанавливать утраченную первую фазу секреции инсулина и полностью восстанавливать вторую фазу секреции инсулина в условиях гипергликемического «клэмп» теста.

В настоящее время новые терапевтические подходы в лечении СД типа 2 связывают с модуляцией активности и уровня ГПП-1 посредством назначения аналогов и миметиков ГПП-1 (эксенатид, лираглютид, CJC-1131). Эксенатид (Баета) – миметик ГПП-1, синтетическая форма гормона рептилий экзентида-4 (рисунок 3), является наиболее изученным препаратом из этой группы (5, 6). Экзентид-4 – пептид, выделенный из слюнных желез ящерицы Gila monster (Heloderma suspectum), имеющий 53% гомологию с человеческим ГПП-1. В отличие от ГПП-1 препарат устойчив к ДПП-IV из-за особенностей аминокислотной последовательности (глицин в 2-ой позиции) (10, 11, 12).

В различных клинических исследованиях было показано, что эффекты Баеты независимы от продолжительности и тяжести сахарного диабета (3, 6). Подкожное введение Баеты сопровождается достижением метаболического контроля и увеличением чувствительности к инсулину (рисунок 4), уменьшением аппетита, снижением массы тела, снижением уровня глюкагона и СЖК (2, 4, 5).

В недавно проведенном исследовании у пациентов с СД типа 2, в группе больных, получавших п/к 10 мкг Баеты было получено снижение уровня HbA1c на 0,9% и на 0,6% – у получавших 5 мкг Баеты. Уровень HbA1c менее 7% был достигнут у 34,2% больных, получавших 10 мкг Баеты, и у 26,7% больных, получавших 5 мкг Баеты. Кроме того, в группе больных, получавших 10 мкг Баеты, на 30 неделе терапии отмечено достоверное снижение веса на 1,9 кг (рисунок 5).

В 26-недельном исследовании проводилась сравнительная оценка клинической эффективности Баеты и инсулина гларгина (10). В исследовании приняли участие 551 пациент СД типа 2 и неэффективным контролем гликемии.

Через 26 недель у всех больных наблюдалось улучшение контроля гликемии, одинаковое снижение показателей HbA1c как в группе Баеты, так и инсулина гларгин (рисунок 6).

Вместе с тем, дополнительным, положительным эффектом лечения Баетой являлось снижение массы тела больных, в то время как, на фоне лечения инсулином гларгин больные прибавили в весе (рисунок 7).

Гипогликемия натощак достоверно реже возникала у больных, получавших терапию Баетой.

Неадекватно повышенный уровень глюкагона как натощак, так и постпрандиально, характерен для пациентов СД типа 2 (1, 8, 10). В исследованиях Kolterman, было продемонстрировано снижение уровня глюкагона на фоне терапии эксенатидом, что является значительным преимуществом Баеты по сравнению с другими сахароснижающими препаратами (9). Основным не желательным явлением является тошнота легкой или умеренной степени, проходящая через одну, две недели и не вызывающая существенного дискомфорта.

Таким образом, Баета (Эксенатид) открывает новую эру в лечении сахарного диабета типа 2, которую можно смело назвать патофизиологически обоснованным. Легкость в применении препарата, эффективность в отношении снижения как натощаковой, так и постпрандиальной гликемии, гликированного гемоглобина и прогрессирующее снижение веса выгодно отличают Баету от существующих антидиабетических препаратов.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: сахарный диабет, эффект инкретина, инфузия глюкозы, глюкагон, Баета

1. Aronoff SL, Berkowitz K, Shreiner B et al. Glucose metabolism and regulation: beyond insulin and glucagon. // Diabetes Spectrum. 2004; 17:183-190.
2. D’Alessio DA, Vahl TP. Glucagon-like peptide 1: evolution of an incretin into a treatment for diabetes. // Am J Physiol Endocrinol Metab. 2004; 286:E882-E90.
3. Drucker DJ. Enhancing incretin action for the treatment of type 2 diabetes. //Diabetes Care. 2003; 26:2929-40.
4. Drucker DJ. Biological action and therapeutic potenctial of the glucagon-like peptides. //Gastroenterology 2002; 122:531-44.
5. Egan JM, Meneilly GS, Elahi D. Effects of 1-mo bolus subcutaneous administration exentid-4 in type 2 diabetes. // Am J Physiol Endocrinol Metab. 2003; 284:E 1072-E 1079.
6. Heine RJ, Van Gaal LF, Johns D, et al. .// Exenatide versus insulin glargine in patients with suboptimally controlled type 2 diabetes. Ann Intern Med. 2005;143(8):559-69.
7. Henriksen DB, Alexandersen P, Bjarnason NH et al. Role of gastrointestinal hormones in postprandial reduction of bone resorption. // J Bone Miner Res. 2003;18(12):2180-9.
8. Holst JJ. Treatment of type 2 diabetes mellitus based on glucagons-like peptide-1. // Expert Opin Investig Drugs. 1999; 8(9):1409-15.
9. Kolterman OG, Buse JB, Fineman MS et al. Syntetic exentid-4 (exenatide) significantly redues postprandial and fasting plazma glucose in subjects with type 2 diabetes. // J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88:3082-9.
10. Nauck MA. Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) in the treatment of diabetes.// Horm Metab Res. 2004;36:852-8.
11. Nauck MA, Meier JJ. Glucagon-like peptide 1 and its derivatives in the treatment of diabetes. // Regul Pept. 2005;128:135-48.
12. Takei I, Kasatani T. Future therapy of diabetes mellitus. // Biomedicine & Pharmacotherapy. 2004; 58:578-81.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?

ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео