количество статей
2716
Медицинский форум

Боцепревир: когда и кому назначать

XX Российский конгресс «Гепатология сегодня». Сателлитный медицинский симпозиум компании MSD
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Гастроэнтерология" №2 (16) | 2015
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
Эра противовирусных препаратов прямого действия была открыта одним из ингибиторов протеазы – боцепревиром, применение которого и в настоящее время обоснованно. На симпозиуме, организованном компанией MSD (Москва, 1 апреля 2015 г.), эксперты представили концепцию оценки профиля пациентов с хроническим гепатитом C, у которых применение тройной терапии с боцепревиром позволяет достигать устойчивого вирусологического ответа более чем в 90% случаев.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: вирусный гепатит, гепатит С, боцепревир
Эра противовирусных препаратов прямого действия была открыта одним из ингибиторов протеазы – боцепревиром, применение которого и в настоящее время обоснованно. На симпозиуме, организованном компанией MSD (Москва, 1 апреля 2015 г.), эксперты представили концепцию оценки профиля пациентов с хроническим гепатитом C, у которых применение тройной терапии с боцепревиром позволяет достигать устойчивого вирусологического ответа более чем в 90% случаев.
Профессор П.П. Огурцов
Профессор П.П. Огурцов
Рис. 1. УВО у первичных пациентов РНК(-)  на восьмой неделе
Рис. 1. УВО у первичных пациентов РНК(-) на восьмой неделе
Рис. 2. Уровень гемоглобина в ходе ПВТ ХГС, частота излечения и рецидивов (тройная терапия)
Рис. 2. Уровень гемоглобина в ходе ПВТ ХГС, частота излечения и рецидивов (тройная терапия)
К.м.н. Э.З. Бурневич
К.м.н. Э.З. Бурневич
Рис. 3. Частота УВО в группах больных, получавших лечение, основанное на вирусологическом ответе
Рис. 3. Частота УВО в группах больных, получавших лечение, основанное на вирусологическом ответе

Ведение пациентов в условиях ограниченных ресурсов

Директор Центра изучения печени медицинского факультета Российского университета дружбы народов (РУДН), заведующий кафедрой госпитальной терапии РУДН, д.м.н., профессор Павел Петрович ОГУРЦОВ рассказал о рациональном и обоснованном подходе к оптимизации терапии хронического гепатита C, предусматривающем использование боцепревира.

Боцепревир – ингибитор протеазы NS3/4A одобрен для применения в России в 2013 г. В настоящее время широко обсуждается появление на фармацевтическом рынке препаратов последующих классов для лечения хронического гепатита C 1-го генотипа (ХГC-1). Тем не менее применение боцепревира по-прежнему актуально в силу оптимального соотношения эффективности, безопасности и стоимости. «Следует считаться с кошельками пациентов, ресурсами здравоохранения и пытаться максимизировать терапевтические стратегии», – констатировал докладчик.

Основным подходом к выбору терапии служит определение предикторов эффективности у конкретного пациента. Один из таких предикторов – ответ на вводный период.

Период вводного лечения, предусматривающий применение двойной терапии – пегилированного интерферона (ПЭГ-ИФН) и рибавирина, продолжается четыре недели. Затем к терапии добавляют боцепревир. По мнению докладчика, в тройной терапии в первую очередь нуждаются пациенты, не достигшие быстрого вирусологического ответа (БВО) на фоне двойной терапии.

Достижение БВО служит предиктором устойчивого вирусологического ответа (УВО) как при тройной, так и при двойной терапии, что позволяет на текущем этапе лечения принять решение о применении третьего компонента.

Профессор П.П. Огурцов подчеркнул важность вводного периода (lead-in) в схеме лечения больных ХГС. Он позволяет не только достичь стабильного состояния пациентов, но и определить оптимальную тактику последующей терапии. У больных ХГС-1 БВО определяется в 25–30% случаев. У пациентов с ХГС-1 и низким уровнем вирусной нагрузки (< 600 000 МЕ/мл) этот показатель составляет 49%. Причем в последнем случае при коротком 24-недельном курсе терапии УВО достигают 89% больных1.

Оптимизация противовирусной терапии (ПВТ) должна начинаться с максимально полного использования возможностей ПЭГ-ИФН. Именно благодаря вводному периоду выделяют кандидатов для тройной терапии ХГС с применением боцепревира.

Прогностическая ценность БВО намного выше, чем благоприятный генотип, ИЛ-28B, стадии фиброза, уровень виремии2. Даже комбинация нескольких неблагоприятных факторов нивелируется достижением БВО, а применение боцепревира еще и позволяет значительно сократить срок лечения.

Существуют корригируемые и некорригируемые неблагоприятные факторы, снижающие вероятность достижения УВО у пациентов с ХГС. Результаты зарубежных и отечественных исследований показали, что комбинация метформина, ПЭГ-ИФН и рибавирина способствует увеличению частоты достижения УВО в полтора-два раза у «наивных» пациентов с ХГС-1 и инсулинорезистентностью3, 4. Таким образом, коррекция инсулинорезистентности метформином считается оправданной и рассматривается как одна из новых целей терапии гепатита С.

Профессор П.П. Огурцов обратил внимание на корреляционную зависимость между дефицитом витамина D и УВО у ранее не леченных пациентов с ХГС-1. Так, в ходе двойной терапии с дополнительным приемом витамина D3 частота достижения УВО у названной категории больных возрастала в два раза5. Нормальный уровень витамина D служит независимым позитивным предиктором достижения БВО (64%) и УВО (76%) при ПВТ6. Витамин D3 повышает чувствительность ХГC-инфицированных гепатоцитов к терапии ПЭГ-ИФН и рибавирином за счет экспрессии ИФН-стимулирующих генов и снижения продукции ИФН-гамма-индуцируемого белка 10 мононуклеарными клетками периферической крови. Следовательно, можно оптимизировать эффективность лечения первичных пациентов с ХГС-1 и дефицитом витамина D и повысить в полтора-два раза шансы на излечение, добавив к комбинации ПЭГ-ИФН и рибавирина витамин D3.

Итак, именно максимизация эффективности ПЭГ-ИФН-альфа и наличие вводного периода позволяют обоснованно назначать или не назначать тройную терапию ХГС с ингибитором протеазы.

Согласно данным регистрационных исследований тройной терапии с применением боцепревира, в частности исследования SPRINT-2, при добавлении боцепревира к ПЭГ-ИФН и рибавирину уже к восьмой неделе тройной терапии диагностирована авиремия у 62% пациентов, ранее не получавших лечения, с фиброзом печени стадий F0–F2 по шкале METAVIR. 89% из них достигли УВО7.

В группе пациентов с «продвинутым» фиброзом и циррозом печени (стадии F3–F4 по шкале METAVIR) на восьмой неделе тройной терапии РНК(-) ХГC отмечалась у 45% «наивных» пациентов. Из них 93% достигали УВО (рис. 1)8.

Профессор П.П. Огурцов представил алгоритм принятия решения о длительности терапии c добавлением боцепревира на основании диагностики РНК ХГC на восьмой неделе:

1) при РНК(-) – короткий курс:

  • вводный период + 24 недели тройной терапии с боцепревиром у «наивных» пациентов;

  • вводный период + 32 недели тройной терапии с боцепревиром у пациентов с неэффективной предшествующей терапией;

2) при РНК(+) – увеличение продолжительности:

  • вводный период + 24 недели тройной терапии с боцепревиром + 20 недель ПЭГ-ИФН + рибавирин для «наивных» пациентов;

  • вводный период + 32 недели тройной терапии с боцепревиром + 12 недель ПЭГ-ИФН + рибавирин у пациентов с неэффективной предшествующей терапией;

  • вводный период + 44 недели тройной терапии с боцепревиром у пациентов с нулевым ответом и циррозом печени.

Боцепревир подлежит отмене, если:

  • количество РНК ХГC ≥ 1000 МЕ/мл на восьмой неделе9;

  • количество РНК ХГC ≥ 100 ME/мл на 12-й неделе;

  • определяемая РНК(+) ультрачув­ствительным методом на 24-й неделе.

Докладчик проанализировал варианты выбора схем терапии по критерию «стоимость/эффективность»: «Анализ результатов основных регистрационно-клинических исследований по оценке эффективности лечения гепатита C и средневзвешенной стоимости препаратов в интернет-аптеках и московской сети позволяет определить стоимость одного курса лечения и стоимость достижения устойчивого вирусологического ответа у больных ХГС-1. Согласно такому фармакоэкономическому анализу, лидерами по стоимости и эффективности являются пегилированные интерфероны в случае ответа на четвертой неделе терапии. Привлекательна и схема лечения и перелечивания пациентов с добавлением боцепревира».

Важным аспектом ПВТ ХГС считается соотношение эффективности и безопасности. Если при подборе терапевтической схемы использовать доказанные «безопасные коридоры», то частота УВО значительно превысит серьезные нежелательные явления у больных ХГС-1 даже с циррозом печени.

Хотя тройная терапия с боцепревиром снижает уровень гемоглобина (Hb) у больных ХГС, анемия в ходе ранней терапии служит предиктором УВО, и ее можно корректировать простым снижением дозы рибавирина без применения эритропоэтинов, что уменьшает финансовую нагрузку на пациентов (рис. 2)10.

При снижении уровня Hb < 10 г/дл при тройной терапии с боцепревиром частота УВО равна 73%. При Hb ≥ 10 г/дл этот показатель составляет 58%. Частота рецидивов сопоставима – 9 и 10% соответственно.

Исходя из собственных данных профессора П.П. Огурцова, лейкопения также может считаться предиктором УВО. Изменение дозы ПЭГ-ИФН, как и добавление стимуляторов лейкопоэза, позволяли в одинаковой степени добиваться УВО в 70% случаев.

В начале ПВТ ХГС может иметь место снижение уровня тромбоцитов. Однако, как показывают данные шести проспективных исследований, по мере лечения фиброза уменьшается проявление гепатолиенального синдрома, гиперспленизма и в конце терапии наблюдается увеличение уровня тромбоцитов11. Это подтверждают и результаты исследования, проведенного в 2013 г. сотрудниками Центра изучения печени. Оценка динамики количества тромбоцитов на фоне ПВТ ХГС показала достоверный (р < 0,05) рост количества тромбоцитов у пациентов с исходной тромбоцитопенией.

По словам докладчика, простая коррекция доз ПЭГ-ИФН и/или рибавирина позволяет купировать большую часть гематологических осложнений без снижения эффективности тройной терапии.

В заключение профессор П.П. Огурцов отметил, что в среднесрочной перспективе наиболее рентабельной схемой лечения должна стать пошаговая терапия, предусматривающая прежде всего вводный период. При отсутствии ответа добавляют ингибитор протеазы боцепревир.

Боцепревир – по-прежнему актуальный игрок в области противовирусной терапии хронического гепатита С

Как отметил доцент кафедры внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова, к.м.н. Эдуард Збигневич БУРНЕВИЧ, выбор схемы ПВТ ХГС основывается на учете эффективности/безопасности и стоимости. В связи с этим в настоящее время весьма уместно позиционирование боцепревира в составе тройной терапии у больных с набором благоприятных прогностических признаков, позволяющих рассчитывать на исключительно высокую эффективность при минимальной стоимости: при субгенотипе 1b вируса гепатита C (ВГC), у лиц молодой возрастной группы, не имеющих избыточной массы тела, с низкой вирусной нагрузкой, без «продвинутого» фиброза и тем более цирроза печени, ранее не получавших ПВТ. Так, по данным исследований, почти половина первичных больных ХГС при инфицировании ВГС-1 демонстрируют так называемый продленный БВО (авиремия с восьмой по 24-ю неделю лечения) на тройную терапию с боцепревиром с исключительными показателями эффективности – УВО составляет 96% при общей продолжительности лечения 28 недель (рис. 3)7.

Таким образом, у больных с набором благоприятных прогностических признаков (прежде всего ранее не леченных пациентов без цирроза печени) целесообразно применять официально зарегистрированную короткую 28-недельную схему лечения тройной комбинацией препаратов с включением в нее боцепревира.

Есть еще одна группа больных ХГС, инфицированных ВГC-1, которых можно сегодня рассматривать в качестве кандидатов на тройную терапию с боцепревиром, – пациенты с рецидивом после предшествующей двойной терапии. Это интерферон-чувствительные пациенты, которым «не хватило срока лечения для достижения эрадикации ВГC-инфекции». Добавление боцепревира позволит усилить действие базовых противовирусных препаратов с точки зрения достижения УВО. Боцепревир экономически более доступен, чем тройная терапия с другим зарегистрированным сегодня ингибитором. При этом ожидаемая эффективность применения боцепревира высокая.

Безусловно, курс лечения по тройной схеме с боцепревиром будет более продолжительным (36 недель). Вместе с тем при наличии у этих больных продленного БВО частота достижения УВО составляет 91%10.

Сегодня боцепревир представляет хороший вариант в составе тройной ПВТ для пациентов, отвечающих на такое лечение. В то же время схема применения боцепревира имеет и классические точки отмены терапии, которые позволяют при отсутствии ответа на лечение вовремя прервать терапию и снизить финансовые затраты.

В настоящее время к двум классическим точкам остановки терапии (12-я и 24-я недели) на основе анализа всех клинических исследований рассматривается поправка, касающаяся третьей точки остановки лечения, которая приходится на восьмую неделю ПВТ. Таким образом, если на восьмой неделе тройной терапии (то есть на четвертой неделе с момента добавления боцепревира к двойной терапии) РНК ВГC ≥ 1000 МЕ/мл9, это дает основание оперативно остановить неэффективное лечение.

Если же в данной точке (восьмая неделя) достигнута авиремия, пациент может рассчитывать на эффективность терапии более 90%, что абсолютно сопоставимо с новыми противовирусными препаратами.

Исходя из сказанного, портрет пациента с ХГС выглядит следующим образом:

  • ранее не леченный пациент с БВО – кандидат на двойную терапию;

  • тяжелый пациент – кандидат на тройную терапию с симепревиром;

  • между ними – пациент, которому предназначена тройная терапия с боцепревиром.

И еще одно важное обстоятельство, связанное со способностью боцепревира потенцировать развитие анемии при ПВТ. Можно использовать дорогостоящий эритропоэтин, а можно разумно титровать дозу рибавирина в сторону уменьшения и тем самым достигать одинакового эффекта. По образному выражению Э.З. Бурневича, «независимо от того, какое количество шагов вынужденно сделали в пошаговом снижении доз рибавирина, вплоть до семи шагов, что означает полную отмену самой высокой разрешенной дозы 1400 мг, вы не теряете в эффективности». Это обеспечивается постоянным действием боцепревира, который пациент получает с 29-го дня лечения и до конца предписанной ему терапии – 28 или 36 недель. Главное – вовремя начать снижение дозы рибавирина – на этапе доказанной авиремии. Только тогда можно приблизиться к УВО 90%.

«Мой вывод однозначен: боцепревир – по-прежнему актуальный игрок и останется таковым в ближайшем будущем. Благодаря этим подходам мы можем обеспечить более чем 90%-ную эффективность всем пациентам, инфицированным генотипом 1 вируса гепатита С, что уже является большим достижением», – подчеркнул Э.З. Бурневич, завершая выступление.

Заключение

В настоящее время в рутинной клинической практике тройная противовирусная терапия хронического гепатита С с боцепревиром считается привычным стандартом. Тройная терапия с боцепревиром демонстрирует более чем 90%-ную эффективность у большинства как «наивных» пациентов с ХГС-1, так и у пациентов с рецидивом или частичным ответом на предшествующее лечение с набором благоприятных прогностических признаков.

В ближайшей перспективе наиболее рентабельной в лечении пациентов, инфицированных ВГС-1, будет пошаговая терапия с добавлением после вводного периода боцепревира.

Подготовила С. Евстафьева

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: вирусный гепатит, гепатит С, боцепревир

1. Pearlman B.L., Ehleben C. Effect of interleukin-28B on treatment outcome in hepatitis C virus G1/4 patients receiving response-guided therapy with pegylated interferon alpha-2a/ribavirin // Hepatology. 2012. Vol. 55. № 5. P. 1645.
2. Thompson A.J., Muir A.J., Sulkowski M.S. et al. Interleukin-28B polymorphism improves viral kinetics and is the strongest pretreatment predictor of sustained virologic response in genotype 1 hepatitis C virus // Gastroenterology. 2010. Vol. 139. № 1. P. 120–129.
3. Yu J.W., Sun L.J., Zhao Y.H. et al. The effect of metformin on the efficacy of antiviral therapy in patients with genotype 1 chronic hepatitis C and insulin resistance // Int. J. Infect. Dis. 2012. Vol. 16. № 6. P. e436–e441.
4. Хафисова О.О., Поликарпова Т.С., Мазурчик Н.В., Огурцов П.П. Влияние метформина на формирование устойчивого вирусологического ответа при проведении комбинированной противовирусной терапии хронического гепатита с Пег-ИФ-альфа-2b и рибавирином у пациентов с исходной инсулинорезистентностью // Вестник РУДН. Медицина. 2011. № 2.
5. Abu-Mouch S., Fireman Z., Jarchovsky J. et al. Vitamin D supplementation improves sustained virologic response in chronic hepatitis C (genotype 1)-naive patients // World J. Gastroenterol. 2011. Vol. 17. № 47. Р. 5184–5190.
6. Petta S., Ferraro D., Cammà C. et al. Vitamin D levels and IL28B polymorphisms are related to rapid virological response to standard of care in genotype 1 chronic hepatitis C // Antivir. Ther. 2012. Vol. 17. № 5. P. 823–831.
7. Poordad F., McCone J. Jr., Bacon B.R. et al. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection // N. Engl. J. Med. 2011. Vol. 364. № 13. P. 1195–1206.
8. Vierling J.M., Zeuzem S., Poordad F. et al. Safety and efficacy of boceprevir/peginterferon/ribavirin for HCV G1 compensated cirrhotics: meta-analysis of 5 trials // J. Hepatol. 2014. Vol. 61. № 2. P. 200–209.
9. Bruno S., Bollani S., Zignego A.L. et al. Undetectable HCV-RNA at treatment-week 8 results in high-sustained virological response in HCV G1 treatment-experienced patients with advanced liver disease: the International Italian/Spanish Boceprevir/Peginterferon/Ribavirin Name Patients Program // J. Viral. Hepat. 2015. Vol. 22. № 5. P. 469–480.
10. Sulkowski M.S. et al. EASL 2011. Abstr. 476.
11. Schmid M., Kreil A., Jessner W. et al. Suppression of haematopoiesis during therapy of chronic hepatitis C with different interferon alpha mono and combination therapy regimens // Gut. 2005. Vol. 54. № 7. P. 1014–1020.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?