количество статей
4465
вход
Клинические случаи

Эффективность и профиль безопасности нового антигиперурикемического препарата Аденурик (фебуксостат) при подагре

И.Б. Беляева
В.И. Мазуров
М.С. Петрова
Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова
Адрес для переписки: Ирина Борисовна Беляева, belib@mail.ru
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Ревматология. Травматология. Ортопедия" № 1 (12) | 2017
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Английский вариант
  • Комментарии
Подагра – хроническое системное метаболическое заболевание, связанное с нарушением пуринового обмена и приводящее к гиперурикемии. Основой противоподагрической терапии является снижение уровня мочевой кислоты, что позволяет предотвратить формирование тофусов, развитие подагрической нефропатии, сердечно-сосудистых и церебральных осложнений. Используемый длительное время в целях контроля гиперурикемии аллопуринол имеет ряд недостатков: ограниченный эффект или его отсутствие у ряда пациентов, серьезные побочные реакции. В отличие от него Аденурик® (фебуксостат) – селективный ингибитор ксантиноксидазы демонстрирует высокую эффективность в отношении снижения и последующего поддержания уровня мочевой кислоты, а также лучшую переносимость.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: подагра, патология почек, артрит, гиперурикемия, фебуксостат, гипоксантин, аллопуринол, Аденурик
Подагра – хроническое системное метаболическое заболевание, связанное с нарушением пуринового обмена и приводящее к гиперурикемии. Основой противоподагрической терапии является снижение уровня мочевой кислоты, что позволяет предотвратить формирование тофусов, развитие подагрической нефропатии, сердечно-сосудистых и церебральных осложнений. Используемый длительное время в целях контроля гиперурикемии аллопуринол имеет ряд недостатков: ограниченный эффект или его отсутствие у ряда пациентов, серьезные побочные реакции. В отличие от него Аденурик® (фебуксостат) – селективный ингибитор ксантиноксидазы демонстрирует высокую эффективность в отношении снижения и последующего поддержания уровня мочевой кислоты, а также лучшую переносимость.

Рис. 1. Схема метаболизма пуринов
Рис. 1. Схема метаболизма пуринов
Рис. 2. Химическое строение фебуксостата
Рис. 2. Химическое строение фебуксостата
Таблица. Основные фармакологические и клинические различия фебуксостата (Аденурика) и аллопуринола
Таблица. Основные фармакологические и клинические различия фебуксостата (Аденурика) и аллопуринола

Подагра – хроническое системное метаболическое заболевание, связанное с нарушением пуринового обмена и приводящее к гиперурикемии. Основными клиническими проявлениями заболевания признаны рецидивирующий острый артрит и подагрические тофусы.

В последние десятилетия распространенность данной патологии увеличивается [1]. Согласно результатам эпидемиологических исследований, подагрой страдает не менее 1–3% взрослого населения. Пик заболеваемости у мужчин приходится на 40–50 лет, у женщин – на 60 лет и старше. Соотношение мужчин и женщин – 4:1, среди пациентов старше 65 лет – 3:1 [2].

Особенности течения подагры сегодня во многом связаны с тем, что она все чаще развивается у лиц молодого возраста. Отмечается раннее вовлечение в патологический процесс почек и сердечно-сосудистой системы.

Для лиц пожилого возраста характерно более тяжелое течение заболевания – полиартикулярное поражение, частые и длительные обострения, множественные тофусы и более выраженная гиперурикемия.

Установлено, что с каждой декадой жизни число больных подагрой увеличивается, а у пациентов старше 60 лет расстройство экскреторной функции почек при менее выраженном суставном синдроме отмечается раньше и чаще [2, 3].

Согласно Американской ассоциации ревматологов (American College of Rheumatology – ACR) современная классификация подагры включает бессимптомную гиперурикемию, острый подагрический артрит, хроническую тофусную подагру, которая характеризуется формированием в течение ряда лет околосуставных тофусов в результате рецидивирующих подагрических атак, мочекаменный уролитиаз и другую ассоциированную с подагрой патологию почек [4].

Среди причин, приводящих к накоплению уратов в организме, на первом месте стоят повышенный биосинтез мочевой кислоты (МК) и снижение экскреции уратов почками.

Нормальный уровень МК в организме составляет 1000 мг при скорости обновления в пределах 650 мг/сут. Ее источник – пуриновые соединения, поступающие с пищей, а также образующиеся в организме в процессе обмена нуклеотидов.

Мочевая кислота является конечным продуктом метаболизма пуринов и образуется в результате каскада реакций «гипоксантин – ксантин – мочевая кислота», контролируемых сложной системой ферментных реакций. На рисунке 1 представлены синтез, промежуточные и конечные этапы окисления гипоксантина и ксантина в МК, контролируемые ксантиноксидазой [5].

В норме МК не оказывает повреждающего действия на органы и ткани. Патогенетическое значение имеют лишь отложения МК в виде кристаллов. Растворимость МК зависит от рН мочи. При снижении рН до 5,75 кислота становится недиссоциированной.

В норме уровень МК в сыворотке крови у мужчин не должен превышать 0,41 ммоль/л (7 мг/дл), у женщин – 0,36 ммоль/л (6 мг/дл). В норме процессы синтеза и выведения МК сбалансированы, однако при нарушении одного из этапов обмена пуринов отмечается ее избыточное содержание в сыворотке крови – гиперурикемия [4].

В настоящее время выделяют две группы факторов, приводящих к гиперурикемии:

  • обусловливающие повышенное образование МК:
    • специфические ферментные дефекты;
    • снижение активности гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы;
    • повышение активности фосфорибозилпирофосфат-синтазы;
    • усиление обмена нуклеотидов;
    • особенности питания;
  • обусловливающие медленное выведение МК:
    • нарушение функции почек;
    • прием лекарственных препаратов;
    • накопление кетоновых соединений;
    • наличие артериальной гипертензии.

Кроме того, имеют значение раса, пол, возраст, нарушение липидного обмена, потребление алкоголя.

У больных подагрой уровень гипоксантина и ксантина в плазме крови повышен, в моче – снижен [4]. Выявлена положительная корреляция между почечным клиренсом МК, гипоксантина и ксантина. Это свидетельствует о том, что у большинства пациентов нарушена экскреция не только МК, но и ее предшественников.

Выбор фармакотерапии при подагре достаточно сложная задача, особенно при назначении уратснижающих препаратов: важно обеспечить длительное, непрерывное, нередко пожизненное лечение [5, 6].

Основными целями антигиперурикемической терапии являются [7]:

  • достижение значений МК < 360 мкмоль/л;
  • уменьшение очагов накопления уратов в организме;
  • сокращение объема (размеров) тофусов;
  • значительное снижение частоты приступов подагры.

Уратснижающие препараты влияют на продукцию МК посредством воздействия на ксантиноксидазу, участвующую в расщеплении пуринов: оксидации гипоксантина до ксантина, ксантина – до МК [8].

Аллопуринол – первый ингибитор ксантиноксидазы, который в течение длительного времени применяли для коррекции гиперурикемии при подагре. Однако аллопуринол имеет ряд недостатков. Его применение ассоциируется с серьезными побочными эффектами, такими как аллергические реакции (зуд, кожные высыпания, отек Квинке, васкулит), диспепсические явления, повышение температуры тела, острая почечная недостаточность, агранулоцитоз, синдром Стивена – Джонсона. Кроме того, у ряда пациентов с подагрой аллопуринол неэффективен даже в максимальной дозе [7–9].

Противопоказаниями к применению аллопуринола служат выраженные нарушения функции печени, гемохроматоз, беременность, детский возраст (кроме злокачественных заболеваний с гиперурикемией) [8].

Взаимодействие аллопуринола с другими лекарственными средствами способно приводить к cупрессии костного мозга (при сочетанном приеме с циклофосфамидом), увеличению частоты кожной сыпи (при сочетанном приеме с ампициллином).

Все сказанное выше способствовало разработке и внедрению фебуксостата – селективного ингибитора ксантиноксидазы.

В апреле 2008 г. Европейский союз одобрил препарат к применению. Ему было присвоено торговое название Аденурик® (Adenuric). Фебуксостат – 2-(3-циано-4-изобутоксифенил)-4-метилтиазол-5-карбоксильная кислота (рис. 2) – сильный селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы, его константа ингибирования in vitro не превышает 1 нМ. Важно, что фебуксостат в отличие от аллопуринола подавляет активность как окисленной, так и восстановленной формы фермента ксантиноксидазы. При этом ингибирование фермента осуществляется посредством образования высокоаффинных связей. Аллопуринол связывается только с окисленной формой фермента, и эта связь более слабая.

Фебуксостат практически не влияет на активность других ферментов пуринового и пиримидинового метаболизма [10–12].

После приема внутрь фебуксостат абсорбируется быстро и в большом объеме (примерно 84%). Период полувыведения составляет 5–8 часов и зависит от дозы препарата. Прием пищи, равно как и одновременный прием антацидов, на скорость всасывания и показатели концентрации вещества в плазме крови не влияет. Связь активного вещества фебуксостата с белками крови достигает 99,2%. Метаболизм осуществляется преимущественно в печени – благодаря связыванию с глюкуронозилтрансферазой и в незначительной степени с участием ферментов системы цитохромов Р450.

Фебуксостат и его метаболиты выводятся через кишечник и почки [12].

Рекомендуемая начальная доза фебуксостата составляет 80 мг/сут. Если в течение месяца уровень МК в крови не снижается до целевых значений (< 360 мкмоль/л), дозу увеличивают до 120 мг/сут.

Препарат можно принимать независимо от приема пищи. Противопоказаниями для назначения препарата являются повышенная чувствительность к фебуксостату и/или любому из вспомогательных веществ, возраст до 18 лет, беременность и период лактации, а также наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы и синдром мальабсорбции глюкозы и сахарозы.

С осторожностью следует принимать препарат пациентам с застойной сердечной недостаточностью, почечной недостаточностью тяжелой степени.

Снижение уровня МК в сыворотке крови на фоне приема фебуксостата происходит быстро, поэтому контролировать ее концентрацию необходимо через две недели после начала лечения.

Прием фебуксостата не приводит к прогрессированию хронической болезни почек по сравнению с приемом аллопуринола, доза которого титруется в зависимости от функции почек.

Фармакокинетика фебуксостата не изменяется у пациентов с легкой или средней степенью дисфункции почек [13].

Лекарственное взаимодействие фебуксостата с другими препаратами клинически незначимо. Ибупрофен и варфарин не влияют на связывание фебуксостата с белками плазмы [14]. Получены данные об отсутствии взаимного влияния фебуксостата и колхицина, напроксена, индометацина [15]. В отношении взаимодействия с диуретиками установлено, что одновременное применение 80 мг фебуксостата и 50 мг гидрохлортиазида в сутки в течение семи дней не отражается на фармакокинетике фебуксостата, хотя приводит к небольшому повышению уровня МК в сыворотке крови [16].

Основные фармакологические и клинические различия между фебуксостатом и аллопуринолом представлены в таблице [11].     

Эффективность фебуксостата изучена в большом количестве международных клинических исследований фаз II и III FACT, APEX, CONFIRMS, а также расширенных долгосрочных открытых исследованиях FOCUS, EXCEL. В этих исследованиях действие фебуксостата сравнивалось с действием плацебо и аллопуринола.

В многоцентровом плацебоконтролируемом клиническом исследовании FOCUS у пациентов с подагрой изучались эффективность и профиль безопасности фебуксостата в дозах 40, 80 и 120 мг/сут [13]. Результаты исследования продемонстрировали, что количество больных с уровнем МК < 6,0 мг/дл и степень снижения уровня МК были достоверно выше у принимавших фебуксостат, чем у получавших плацебо.

В общей сложности на момент последнего визита целевого уровня МК < 6,0 мг/дл достигли 83% пациентов, включенных в исследование (95/114).

Среднее процентное снижение уровня МК относительно исходного уровня для всех визитов колебалось  в пределах 45–59%.

Для всех визитов доля пациентов, достигших уровня МК < 5 и < 4 мг/дл, варьировалась от 47 до 66% и от 11 до 28% соответственно [15].

Снижение уровня МК ассоциировалось с уменьшением риска развития обострений и тофусов.

В рандомизированном двойном слепом 52-недельном многоцентровом исследовании фазы III FACT, посвященном сравнительной оценке эффективности и безопасности фебуксостата и аллопуринола [16, 17], участвовали 760 пациентов с подагрой.

Уровень МК до начала лечения превышал 480 мкмоль/л. Достижение целевого уровня МК (< 360 мкмоль/л) отмечалось в трех последних измерениях у 53% пациентов, получавших фебуксостат в дозе 80 мг/сут, у 62% пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 120 мг/сут, и только у 21% пациентов, получавших аллопуринол в дозе 300 мг/сут.

Количество нежелательных явлений было сопоставимым во всех группах. Наиболее часто наблюдались повышение уровня печеночных ферментов, диарея, головная боль.

Таким образом, в исследовании была продемонстрирована более высокая эффективность фебуксостата в снижении уровня МК по сравнению с аллопуринолом при сопоставимом профиле безопасности.

В другом плацебоконтролируемом исследовании – EXCEL [14] в течение 40 недель у пациентов с подагрой сравнивалась эффективность фебуксостата (80 или 120 мг) и аллопуринола (300 мг). В исследовании приняли участие свыше тысячи пациентов с уровнем МК > 480 мкмоль/л. После одного месяца терапии уровень МК < 360 мкмоль/л достигнут более чем у 80% больных, принимавших фебуксостат (обе дозы), и только у 46% больных, получавших аллопуринол. Тофусы устранены в 46, 36 и 29% случаев соответственно.

Во всех группах терапии частота нежелательных явлений (включая сердечно-сосудистые), скорректированная с учетом десятикратного различия доз фебуксостата и аллопуринола, была примерно одинаковой.

Таким образом, долговременная эффективность фебуксостата в обеих исследуемых дозах обеспечивала практически полное нивелирование подагрических приступов и уменьшение среднего количества тофусов.

Аналогичные результаты получены в ходе 28-недельного мультицентрового рандомизированного двойного слепого исследования фазы III CONFIRMS. В нем сравнивались эффективность и безопасность фебуксостата и аллопуринола
более чем у 2,2 тыс. пациентов с подагрой. У 65% из них диагностировано нарушение функции почек.

Участники исследования были рандомизированы на группы терапии фебуксостатом в дозе 40 или 80 мг/сут и аллопуринолом в дозе 200 или 300 мг/сут (в зависимости от функции почек) [18].

У пациентов с различной степенью тяжести почечной недостаточности получены следующие результаты. Среди принимавших фебуксостат в дозе 80 мг/сут целевого уровня МК достигли 72% пациентов, тогда как среди получавших фебуксостат в дозе 40 мг/сут или аллопуринол 200/300 мг/сут таковых насчитывалось 50 и 42% соответственно. Не получено статистически достоверных различий между группами по частоте развития неблагоприятных реакций, в том числе сердечно-сосудистых катастроф.

Базируясь на результатах клинических исследований фебуксостата под торговым названием Аденурик® (компания Menarini – Von Heyden GmbH), Европейское агентство по лекарственным средствам (European Medicines Agency – EMA) одобрило препарат к применению пациентами с хронической гиперурикемией при заболеваниях, сопровождающихся отложением кристаллов уратов, в том числе при наличии тофусов и/или подагрического артрита.

Особый интерес с точки зрения клинической практики представляют постмаркетинговые исследования эффективности и профиля безопасности фебуксостата. Одно из них – мультицентровое открытое проспективное обсервационное клиническое исследование, проведенное в условиях рутинной медицинской практики в Германии [19]. В нем участвовали 5948 тыс. пациентов, среди них 72,6% мужчины. Средний возраст участников составил 63,7 года.

Лечение фебуксостатом в течение четырех недель позволило статистически достоверно снизить уровень МК с 534,0 ± 114,6 до 372,0 ± 150,0 ммоль/л. При этом 67% пациентов достигли целевого уровня МК (366,0 ± 59,4 ммоль/л).

Всего зарегистрировано 178 нежелательных реакций (в основном обострений подагры) у 152 (2,6%) пациентов.

В Японии изучали эффективность фебуксостата у пациентов в возрастной категории ≥ 65 лет (2015 г.). Результаты исследования подтвердили эффективность фебуксостата в отношении снижения уровня МК в данной группе больных. При этом указанный эффект был более существенным среди женщин и не зависел от исходного уровня МК [20].

Таким образом, фебуксостат (Аденурик®) продемонстрировал эффективность в отношении снижения уровня МК. При этом профиль безопасности и его переносимость оказались значительно выше, чем таковые аллопуринола. Важно и то, что пациентам пожилого возраста не требуется коррекции дозы препарата и его можно назначать при хронической почечной недостаточности.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: подагра, патология почек, артрит, гиперурикемия, фебуксостат, гипоксантин, аллопуринол, Аденурик

1. Барскова В.Г. Рациональные подходы к диагностике подагры (по материалам рекомендаций Европейской антиревматической лиги) // Современная ревматология. 2007. № 1. С. 110–112.
2. Петрова М.С., Мазуров В.И. Подагра // Ревматология. Фармакотерапия без ошибок. Руководство для врачей / под ред. В.И. Мазурова, О.М. Лесняк. М.: Е-nоtо, 2017. С. 396–408.
3. Барскова В.Г., Ильиных Е.В., Насонов Е.Л. Фебуксостат – новый препарат в терапии подагры // Научно-практическая ревматология. 2011. № 2. С. 58–65.
4. Мазуров В.И., Петрова М.С., Беляева И.Б. Подагра. М.: Феникс, 2009.
5. Richette P., Perez-Ruiz F., Doherty M. et al. Improving cardiovascular and renal outcomes in gout: what should we target? // Nat. Rev. Rheumatol. 2014. Vol. 10. № 11. P. 654–661.
6. Елисеев М.С. Алгоритм диагностики и лечения подагры // Русский медицинский журнал. 2015. Т. 23. № 7. С. 410–414.
7. Елисеев М.С. Новые международные рекомендации по диагностике и лечению подагры // Научно-практическая ревматология. 2014. Т. 52. № 2. С. 141–146.
8. Кундер Е.В., Тябут Т.Д., Буглова А.Е. Новые возможности патогенетической терапии подагры // Лечебное дело. 2016. № 6 (52). С. 11–16.
9. Fox R.M., Royse-Smith D., O’Sallivan W.J. Orotidinuria induced by allopurinol // Science. 1970. Vol. 168. № 3933. P. 861–862.
10. Frampton J.E. Febuxostat: a review of its use in the treatment of hyperuricaemia in patients with gout // Drugs. 2015. Vol. 75. № 4. P. 427–438.
11. Yu K.H. Febuxostat: a novel non-purine selective inhibitor of xanthine oxidase for the treatment of hyperuricemia in gout // Recent Pat. Inflamm. Allergy Drug Discov. 2007. Vol. 1. № 1. P. 69–75.
12. Sabán-Ruiz J., Alonso-Pacho A., Fabregate-Fuente M. et al. Xanthine oxidase inhibitor febuxostat as a novel agent postulated to act against vascular inflammation // Antiinflamm. Antiallergy Agents Med. Chem. 2013. Vol. 12. № 1. P. 94–99.
13. Schumacher H.R. Jr., Becker M.A., Wortmann R.L. et al. The FOCUS trial 48-month interim analysis: long-term clinical outcomes of treatment with febuxostat in subjects with gout in an ongoing phase 2, open-label extension study. ACR/ARHP Annual Scientific Meeting. 2006.
14. Wortmann R.L., Becker M.A., Schumacher H.R. Jr. et al. Effect of febuxostat or allopurinol on the clinical manifestations of gout: reduction in gout flares and tophus size over time in the EXCEL trial. ACR/ARHP Annual Scientific Meeting, 2006.
15. Becker M.A., Schumacher H.R. Jr., Wortmann R.L. et al. Febuxostat compared with allopurinol in patients with hyperuricemia and gout // N. Engl. J. Med. 2005. Vol. 353. № 23. P. 2450–2461.
16. Schumacher H.R. Jr., Becker M.A., Wortmann R.L. et al. Effects of febuxostat versus allopurinol and placebo in reducing serum urate in subjects with hyperuricemia and gout: a 28-week, phase III, randomized, double-blind, parallel-group trial // Arthritis Rheum. 2008. Vol. 59. № 11. P. 1540–1548.
17. Becker M.A., Schumacher H.R., Espinoza L. et al. A phase III randomized, controlled, multicenter, double-blind trial comparing efficacy and safety of daily febuxostat and allopurinol in subjects with gout // Meeting of the American College of Rheumatology, 2008. Abstr. L11. P. 57.
18. Tausche A.K., Reuss-Borst M., Koch U. Urate lowering therapy with febuxostat in daily practice – a multicentre, open-label, prospective observational study // Int. J. Rheumatol. 2014. Vol. 2014. ID 123105.
19. Mizuno T., Hayashi T., Hikosaka S. et al. Efficacy and safety of febuxostat in elderly female patients // Clin. Interv. Aging. 2014. Vol. 9. P. 1489–1493.
20. Yamamoto T., Hidaka Y., Inaba M. et al. Effects of febuxostat on serum urate level in Japanese hyperuricemia patients // Mod. Rheumatol. 2015. Vol. 25. № 5. P. 779–783.
Efficacy and Safety Profile of a New Antihyperuricemic Drug Adenuric (Febuxostat) in Gout  

I.B. Belyayeva, V.I. Mazurov, M.S. Petrova     

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov 

Contact person: Irina Borisovna Belyayeva, belib@mail.ru

Gout is a chronic systemic metabolic disorder linked to impaired purine turnover and resulting in hyperuricemia. Lowering of uric acid is a basis for anti-gout therapy allowing for preventing development of tophi, gouty nephropathy, cardiovascular and cerebral complications. Allopurinol used for a long time for controlling hyperuricemia has a number of disadvantages: limited/lacked effect in some patients, and serious side effects. In contrast, Adenuric® (febuxostat) as a selective xanthine oxidase inhibitor demonstrates high efficacy in lowering and subsequent maintenance of uric acid level as well as better tolerability.

Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?


ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео