количество статей
2727

Клиническая эффективность и метаболическая нейтральность фиксированных комбинированных препаратов на примере бета-адреноблокаторов и диуретиков

Арутюнов Г.П. (д.м.н., проф.)
Оганезова Л.Г. (к.м.н.)
ГБОУ ВПО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздравсоцразвития России, кафедра терапии педиатрического факультета
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Эндокринология" №2 | 2012
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии

В статье обсуждаются вопросы эффективности и безопасности антигипертензивной терапии у больных с метаболическим синдромом и сахарным диабетом. 

На основании данных международных клинических исследований, а также российского исследования ЛОТОС показано, что препарат Лодоз («Никомед») – комбинация бисопролола фумарата и низкодозированного гидрохлортиазида (6,25 мг) – эффективно снижает артериальное давление и является метаболически нейтральным.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: антигипертензивная терапия, метаболический синдром, сахарный диабет, эндокринология

В статье обсуждаются вопросы эффективности и безопасности антигипертензивной терапии у больных с метаболическим синдромом и сахарным диабетом. 

На основании данных международных клинических исследований, а также российского исследования ЛОТОС показано, что препарат Лодоз («Никомед») – комбинация бисопролола фумарата и низкодозированного гидрохлортиазида (6,25 мг) – эффективно снижает артериальное давление и является метаболически нейтральным.

В реальной практике перед клиницистом стоит проблема высокого уровня коморбидности у кардиологических больных, в особенности старших возрастных групп. Так, артериальная гипертензия (АГ) встречается у большинства (70–80%) больных сахарным диабетом (СД), и наоборот, у лиц с повышенным артериальным давлением (АД) вероятность развития СД в течение ближайших 5 лет в 2,5 раза выше, чем в общей популяции [1]. По данным международного регистра REACH, 80% больных ишемической болезнью сердца (ИБС) страдают АГ [2]. То же можно сказать и о российской популяции: по результатам исследования ПРЕМЬЕР, сочетание АГ и ИБС зарегистрировано у 67% амбулаторных больных [3]. Кроме того, повышенное АД ассоциируется с развитием хронической сердечной недостаточности (ХСН) не менее чем в 80% случаев [4]. Сочетание указанных заболеваний усугубляет неблагоприятный прогноз пациентов.

Лечение пациентов с коморбидной патологией представляется сложной задачей. При выборе стартовой терапии следует помнить, что наличие СД позволяет отнести больного с АГ к группе высокого или очень высокого сердечно-сосудистого риска. Согласно рекомендациям РМОАГ/ВНОК 2010 г. [5], для достижения целевого уровня АД у таких пациентов необходимо начинать терапию с комбинации двух препаратов в низких дозах (монотерапия на старте лечения целесообразна лишь у больных с низким или средним риском). Пациентам пожилого возраста с ХСН, перенесенным инфарктом миокарда или эпизодами тахиаритмии целесообразно назначать комбинацию бета-адреноблокатора (БАБ) и тиазидного диуретика (ТД) [5]. Однако у большинства врачей сразу возникает вопрос о метаболической нейтральности данной комбинации, особенно при лечении больных с метаболическим синдромом или СД.

Действительно, нежелательные метаболические эффекты (воздействие на липидный спектр и углеводный обмен) комбинации БАБ и ТД, увеличивающие риск развития СД, были выявлены в целом ряде крупных исследований (АSCOT, SHEP, LIFE, ALPINE и др.). Однако необходимо помнить, что в данных работах изучались БАБ первого поколения (пропранолол, атенолол), а дозы ТД были высокими – 12,5 мг и выше. После публикации результатов крупных исследований стало ясно, что избежать негативного влияния на метаболический профиль при сохранении благоприятного действия на сердечно-сосудистый риск и прогноз пациентов можно путем применения небольших доз ТД – не более 6,25 мг гидрохлортиазида (ГХТ) – в сочетании с высокоселективными БАБ (например, бисопрололом). Именно этот подход был использован ведущими фармацевтическими компаниями при разработке новых антигипертензивных препаратов. Так, на смену Тенорику (атенолол 50/100 мг + хлорталидон 25 мг), Лопрессору (метопролол 50/100 мг + ГХТ 25/50 мг), Индериду (пропранолол 40/80 мг + ГХТ 25 мг) пришел современный и эффективный препарат – Лодоз («Никомед»), представляющий собой комбинацию высокоселективного синтетического бета-1-адреноблокатора (бисопролола фумарата) и диуретика (ГХТ в фиксированной дозе 6,25 мг). Лодоз выпускается в следующих дозировках: 2,5, 5 и 10 мг бисопролола в сочетании с 6,25 мг ГХТ, что обеспечивает возможность индивидуального подбора дозы.

Бисопролол характеризуется высокой степенью селективности. Так, индекс кардиоселективности препарата составляет 1:75, в то время как для неселективного пропранолола – 1,8:1, для атенолола и бетаксолола – 1:35, для метопролола – 1:20 [6]. Именно поэтому при применении бисопролола отмечается наименьший риск развития побочных эффектов, связанных со стимуляцией бета-2-адренорецепторов, включая негативное влияние на углеводный и липидный обмен. Применение бисопролола обеспечивает целый ряд благоприятных эффектов – от нормализации артериального давления и замедления развития атеросклеротического поражения артерий до предотвращения прогрессирования сердечной недостаточности и уменьшения риска внезапной смерти [5]. Антигипертензивная активность бисопролола доказана во многих исследованиях, установлен дозозависимый характер эффекта препарата. Так, при назначении препарата в дозах 5, 10 и 20 мг/сут систолическое АД (САД) снижалось на 10, 14 и 20% соответственно. По мере возрастания дозы увеличивалось число пациентов с диастолическим АД (ДАД) < 90 мм рт. ст. [6]. В рандомизированном двойном слепом 8-недельном исследовании у больных АГ пожилого возраста бисопролол в дозе 10–20 мг/сут превосходил по своей эффективности нифедипин пролонгированного действия в дозе 20–40 мг 2 раза в сутки [6].

Результаты двойного слепого рандомизированного исследования BISOMET (Bisoprolol and metoprolol: a randomized multicentre double-blind study) [7] у 87 больных АГ продемонстрировали, что бисопролол 10 мг/сут сопоставим с метопрололом тартратом 100 мг/сут по степени снижения АД в покое, но значительно превосходит его по влиянию на уровень САД и частоту сердечных сокращений (ЧСС) при физической нагрузке. Остаточный эффект бисопролола через 24 ч по отношению к 3-часовому его уровню (86–93%) был выше, чем у метопролола (53–66%). Таким образом, однократный прием 10 мг бисопролола позволяет достоверно снизить среднее дневное и ночное АД с сохранением суточного ритма АД и надежным снижением ЧСС на фоне физической нагрузки в течение всего 24-часового периода после приема препарата. В исследовании BIMS (Bisoprolol International Multicentre Study) [8] сравнивались антигипертензивная активность бисопролола и атенолола у курящих пациентов с АГ. Бисопролол оказался более эффективным (80% против 52% в группе атенолола). Преимущество бисопролола (10–20 мг/сут) перед нифедипином пролонгированного действия (20–40 мг 2 раза в сутки) у пожилых пациентов с АГ было продемонстрировано в рандомизированном двойном слепом 8-недельном исследовании [9]. Кроме того, бисопролол имеет мощную доказательную базу эффективности его применения у пациентов с АГ и ХСН, которые относятся к группе высокого риска сердечно-сосудистых осложнений (исследование CIBIS).

Стратегически важным параметром при длительной антигипертензивной терапии является период полувыведения препарата (T1/2). У бисопролола T1/2 составляет 10–12 часов, что обеспечивает отсутствие значимых колебаний концентрации препарата в крови по сравнению с бета-блокаторами с коротким периодом полувыведения, а значит, и ухудшения микроциркуляции тканей (в том числе мышечной ткани). Снижение микроциркуляции мышечной ткани (составляющей 40% веса тела человека, то есть в среднем 20–30 кг) приводит к нарушению утилизации глюкозы и развитию инсулинорезистентности. Именно поэтому влияние бисопролола на показатели центральной гемодинамики имеет важнейшее значение. На сегодняшний день накоплены данные о влиянии бисопролола на центральное артериальное давление (АД), индекс аугментации (ИА) и скорость пульсовой волны (СПВ), однако они весьма противоречивы.

Напомним, что показатели АД значительно варьируют при измерении на периферических кондуитных (плечевой) и центральных эластических (аорта) артериях, причем САД постепенно увеличивается к периферии. Это явление называется амплификацией АД и возникает из-за наличия градиента жесткости артерий и отражения пульсовой волны по ходу артерий. Известно, что показатели центрального АД (ЦАД) дают дополнительную информацию о сердечно-сосудистом риске по сравнению с показателями периферического АД. Степень амплификации АД зависит от возраста, факторов риска, уровня вазоактивных веществ в сыворотке крови и приема лекарственных средств [10]. При гипертонической болезни стимуляция симпатической нервной системы норадреналином приводит к повышению среднего АД, СПВ и ИА, что отражает негативное влияние норадреналина на сосуды. Механизм действия бета-блокаторов подразумевает благоприятное влияние на центральную гемодинамику. Однако известно, что, несмотря на снижение периферического АД, БАБ (в частности, атенолол) недостаточно снижают ЦАД. Это объясняется снижением ЧСС и ресинхронизацией отраженной пульсовой волны, в результате чего она отражается в период систолы. Предположительно, этот эффект может частично компенсироваться при применении БАБ с высокой селективностью; отмечается меньшее их влияние на периферическое сопротивление [11].

Тем не менее существуют противоречивые данные в отношении влияния бисопролола на параметры гемодинамики. По одним данным, бисопролол уменьшает жесткость сосудов и снижает СПВ [12], в то же время в исследовании A.J. Deary и соавт. [13] показано, что бисопролол в дозе 5 мг (в сравнении с амлодипином 5 мг, доксазозином 4 мг, лизиноприлом 10 мг, бендрофуазидом 2,5 мг и плацебо) вызывал наибольшее снижение АД, но, в отличие от других препаратов, приводил к росту ИА. Такой парадоксальный ответ на бисопролол был связан с трехкратным увеличением плазменного уровня мозгового натрийуретического пептида. В другом исследовании у 14 пациентов с артериальной гипертензией АД и ЧСС при лечении бисопрололом достоверно снизились, однако изменений сопротивления каротидных и плечевых артерий выявлено не было. СПВ достоверно снизилась на каротидно-феморальном и брахиорадиальном сегментах (на 1,6 ± 0,8 м/с на фоне бисопролола и на 0,06 ± 0,80 м/с на фоне плацебо, p = 0,001). Показатели эластичности плечевой артерии достоверно повысились, что объясняет антигипертензивный эффект бисопролола [14].

Некоторые исследователи считают, что показатели ИА и СПВ при использовании БАБ не имеют важного значения, поскольку препараты данного класса обладают выраженными кардиопротективными свойствами, которые обеспечивают их влияние на конечные точки [13]. Таким образом, самым важным параметром при назначении селективных БАБ является ЦАД. В этой связи представляет интерес продолжающееся в настоящее время исследование CHAMPION [11]. Целью его является оценка гипотезы, согласно которой лечение бисопрололом в течение 12 недель способно достоверно снижать ЦАД в сравнении с атенололом. Второй компонент препарата Лодоз – гидрохлортиазид – является одним из наиболее часто назначаемых препаратов при лечении АГ. Как было показано в целом ряде клинических исследований, антигипертензивные эффекты ГХТ дозозависимы. Поскольку применение больших доз невозможно из-за высокой частоты неблагоприятных метаболических эффектов, монотерапия ГХТ неоправданна, в то же время включение препарата в комбинированную терапию повышает эффективность лечения АГ.

Комбинация бисопролола и ГХТ отвечает всем требованиям рациональной комбинированной терапии: БАБ и ТД потенцируют гипотензивные эффекты и нивелируют побочное действие друг друга. Так, БАБ подавляют ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), которая компенсаторно активизируется в ответ на применение ТД. В свою очередь, диуретики предупреждают развитие нежелательных эффектов БАБ за счет вазодилатирующего и натрийуретического эффектов. Эффективность этой комбинации подтверждена в большом количестве клинических исследований, которые проводились начиная с 1933 г. (исследование с участием 36 больных с мягкой и умеренной АГ). В четырех ключевых крупномасштабных плацебоконтролируемых многоцентровых исследованиях комбинации бисопролола и ГХТ суммарно приняли участие 1600 больных с АГ I и II степени.

Так, в рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом многоцентровом исследовании было показано преимущество низкодозовой комбинации бисопролола (5 мг) и ГХТ (6,25 мг) над монотерапией большими дозами тех же препаратов как в эффективности (целевые уровни АД достигнуты у 71% больных на фоне комбинированного лечения против 61% – на фоне бисопролола и 47% – на фоне ГХТ 25 мг/сут), так и в безопасности (количество побочных эффектов в группе комбинированной терапии сопоставимо с группой плацебо, в сравнении с ГХТ 25 мг – ниже за счет более низкой частоты развития гипокалиемии) [15]. В многофакторном исследовании [16] с участием 512 пациентов, в течение 12 недель получавших плацебо или монотерапию бисопрололом в дозах 2,5, 5, 10 и 40 мг, монотерапию ГХТ в дозах 6,25 или 25 мг, а также комбинированную терапию бисопрололом и ГХТ в различных сочетаниях дозировок (12 комбинаций), достижением эффекта считали снижение ДАД в положении сидя через 24 часа после приема препарата до < 90 мм рт. ст. Антигипертензивный эффект при приеме комбинации 2,5 мг бисопролола и 6,25 мг ГХТ наблюдался у 61% пациентов; при приеме 5 мг бисопролола с 6,25 мг ГХТ – у 73%, при увеличении дозы бисопролола до 10 мг – у 80% пациентов.

Сходные результаты были получены и в другом исследовании с участием 547 больных АГ, на основании чего можно констатировать, что добавление ГХТ в дозе 6,25 мг к бисопрололу усиливает эффект монотерапии бисопролола на 13–20% в зависимости от дозы последнего [6]. Проводились исследования по сравнению эффективности Лодоза с комбинациями других антигипертензивных средств. Так, Лодоз сравнивали с лозартаном (50 и 100 мг) или лозартаном 50 мг в комбинации с ГХТ 12,5 мг у пациентов с АГ. Оказалось, что бисопролол снижал САД значительно больше, чем лозартан или лозартан в комбинации с ГХТ (на 14,2 и 6,5 мм рт. ст. соответственно). При этом монотерапия бисопрололом приводила к снижению частоты сердечных сокращений, а терапия лозартаном и комбинацией лозартана с ГХТ не влияла на этот показатель. К концу исследования среднее изменение среднесуточного ДАД при применении Лодоза было более выраженным (-11,0 мм рт. ст.), чем при применении лозартана и комбинации лозартана с ГХТ (-5,8 мм рт. ст.) [17].

В двух рандомизированных двойных слепых плацебоконтролируемых исследованиях, проводившихся в параллельных группах [18–19], сравнивалась эффективность Лодоза с эналаприлом и амлодипином. Было подтверждено, что низкодозовая комбинация бисопролола и ГХТ снижает АД значительнее, чем высокодозовая монотерапия компонентами комбинации. После 18 недель применения Лодоза, амлодипина, эналаприла и плацебо среднее снижение САД составило 14,5/12,7 мм рт. ст, 11,8/9,9 мм рт. ст., 9,8/9,0 мм рт. ст. и 1,1/1,9 мм рт. ст. соответственно, а частота антигипертензивного эффекта (снижение ДАД до ≤ 90 мм рт. ст. или на ≥ 10 мм рт. ст. по сравнению с исходными значениями) составила 84%, 70% и 52% соответственно в работе L.M. Prisant и соавт. [19] и 71%, 69% и 45% соответственно в исследовании И.Е. Чазовой и Л.Г. Ратовой [20].

В России также было проведено исследование ЛОТОС по изучению эффективности и безопасности Лодоза у пациентов с АГ (ЛОдоз – эффективносТь фиксированной кОмбинации для Стартовой терапии артериальной гипертонии). В данное многоцентровое открытое несравнительное контролируемое проспективное исследование включены 334 пациента с АГ (38% мужчин и 62% женщин) в возрасте 53 ± 11 лет с длительностью АГ 8 ± 6 лет. Продолжительность наблюдения составила 8–10 недель для каждого больного. Исходно клиническое АД составило 152,7 ± 10,8 / 92,5 ± 8,4 мм рт. ст., ЧСС 76,8 ± 8,0 ударов в минуту. За 8 недель лечения фиксированной комбинацией бисопролола с ГХТ клиническое АД снизилось на 26,1 ± 11,3 / 14,8 ± 9,1 мм рт. ст. (p < 0,001); ЧСС – на 12,2 ± 7,5 уд/мин (p < 0,001). Целевой уровень АД был достигнут у 90,7% пациентов. Переносимость лечения фиксированной комбинацией бисопролола с ГХТ во всех дозах была хорошей. При сравнении результатов биохимического анализа исходно и через 8 недель лечения не отмечено достоверной динамики креатинина, глюкозы, холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), триглицеридов и калия в плазме крови, однако наблюдалось уменьшение показателя общего холестерина на 0,32 ± 0,8 ммоль/л (p < 0,001) и холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) на 0,23 ± 0,8 ммоль/л (p < 0,001). Врачи оценили эффективность и безопасность лечения как «очень хорошую» и «хорошую» в 94,9 и 97,9% случаев, а пациенты – в 94,0 и 97,6% случаев соответственно [20].

Метаболическая нейтральность Лодоза была также подтверждена в плацебоконтролируемом исследовании J.M. Neutel и соавт.: частота отмены Лодоза из-за развития нежелательных явлений была меньше, чем при применении амлодипина и эналаприла, и такой же, как при применении плацебо [18, 21]. В рандомизированном сравнительном исследовании с амлодипином изменение уровня общего холестерина, холестерина ЛПВП и ЛПНП, триглицеридов, калия и глюкозы по сравнению с исходными значениями при применении двух препаратов существенно не различалось [21]. Результаты исследования L.M. Prisant и соавт. с участием 541 пациента также показали [19], что частота развития нежелательных явлений и метаболических сдвигов при лечении низкодозовой фиксированной комбинацией бисопролола и ГХТ сопоставима с таковой при приеме плацебо, эналаприла и амлодипина, за исключением более частого развития отеков лодыжек при применении последнего (17% против 3% при лечении Лодозом; p < 0,001). Таким образом, показана антигипертензивная эффективность Лодоза и возможность индивидуального подбора дозы с постепенной титрацией, что особенно важно для пожилых пациентов с высоким уровнем коморбидности и метаболическими нарушениями.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: антигипертензивная терапия, метаболический синдром, сахарный диабет, эндокринология

1. Fernández R., Puig J.G., Rodríguez-Pérez J.C., Garrido J., Redon J.; TRAVEND Study Group. Effect of two antihypertensive combinations on metabolic control in type-2 diabetic hypertensive patients with albuminuria: a randomised, double-blind study // J. Hum. Hypertens. 2001. Vol. 15. № 12. P. 849–856.
2. Bhatt D.L., Steg P.G., Ohman E.M., Hirsch A.T., Ikeda Y., Mas J.L., Goto S., Liau C.S., Richard A.J., Röther J., Wilson P.W.; REACH Registry Investigators. International prevalence, recognition, and treatment of cardiovascular risk factors in outpatients with atherothrombosis // JAMA. 2006. Vol. 295. № 2. P. 180–189.
3. Шальнова С.А., Деев А.Д., Карпов Ю.А. Артериальная гипертония и ишемическая болезнь сердца в реальной практике врача-кардиолога // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2006. № 2. С. 73.
4. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (III пересмотр) // www.cardiosite.ru.
5. Российское медицинское общество по артериальной гипертонии (РМОАГ), Всероссийское научное общество кардиологов (ВНОК). Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (четвертый пересмотр) // Системные гипертензии. 2010. № 3. 34 с.
6. Недогода С.В. Бисопролол в лечении артериальной гипертензии // РМЖ. Т. 19. № 4. С. 192–196.
7. Haasis R., Bethge H. Exercise blood pressure and heart rate reduction 24 and 3 hours after drug intake in hypertensive patients following 4 weeks of treatment with bisoprolol and metoprolol: a randomized multicentre double-blind study (BISOMET) // Eur. Heart J. 1987. Vol. 8. Suppl. M. P. 103–113.
8. Bühler F.R., Berglund G., Anderson O.K., Brunner H.R., Scherrer U., van Brummelen P., Distler A., Philipp T., Fogari R., Mimran A. et al. Double-blind comparison of the cardioselective beta-blockers bisoprolol and atenolol in hypertension: the Bisoprolol International Multicenter Study (BIMS) // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1986.Vol. 8. Suppl. 11. P. S122–S127.
9. Amabile G., Serradimigni A. Comparison of bisoprolol with nifedipine for treatment of essential hypertension in the elderly: comparative double-blind trial // Eur. Heart J. 1987. Vol. 8. Suppl. M. P. 65–69.
10. Amabile G., Serradimigni A. Comparison of bisoprolol with nifedipine for treatment of essential hypertension in the elderly: comparative double-blind trial // Eur. Heart J. 1987. Vol. 8. Suppl. M. P. 65–69.
11. An Active-controlled, Clinical Trial to Assess Central Haemodynamic Effects of Bisoprolol in Hypertensive Patients (CHAMPION) // www.clinicaltrials.gov.
12. Kahonen M., Ylitalo R., Koobi T., Turjanmaa V., Ylitalo P. Influences of nonselective, beta(1)-selective and vasodilatory beta(1)-selective beta-blockers on arterial pulse wave velocity in normotensive subjects // Gen. Pharmacol. 2000. Vol. 35. № 4. P. 219–224.
13. Deary A.J., Schumann A.L., Murfet H., Haydock S., Foo R.S., Brown M.J. Influence of drugs and gender on the arterial pulse wave and natriuretic peptide secretion in untreated patients with essential hypertension // Clin. Sci. (Lond.). 2002. Vol. 103. № 5. P. 493–499.
14. Asmar R.G., Kerihuel J.C., Girerd X.J., Safar M.E. Effect of bisoprolol on blood pressure and arterial hemodynamics in systemic hypertension // Am. J. Cardiol. 1991. Vol. 68. № 1. P. 61–64.
15. Frishman W.H., Burris J.F., Mroczek W.J., Weir M.R., Alemayehu D., Simon J.S., Chen S.Y., Bryzinski B.S. First-line therapy option with low-dose bisoprolol fumarate and low-dose hydrochlorothiazide in patients with stage I and stage II systemic hypertension // J. Clin. Pharmacol. 1995. Vol. 35. № 2. P. 182–188.
16. Frishman W.H., Bryzinski B.S., Coulson L.R., DeQuattro V.L., Vlachakis N.D., Mroczek W.J., Dukart G., Goldberg J.D., Alemayehu D., Koury K. A multifactorial trial design to assess combination therapy in hypertension. Treatment with bisoprolol and hydrochlorothiazide // Arch. Intern. Med. 1994. Vol. 154. № 13. P. 1461–1468.
17. Papademetriou V., Neutel J.M., Narayan P. et al. Comparison of Bisoprolol and low-dose Hydrochlorohtiazide combination with Losartan, alone or in combination with hydrochlorothiazide in the treatment of hypertension; a double blind, randomized, placebo-controlled trial // CVR R. Deсember, 1998. P. 1–8.
18. Neutel J.M., Rolf C.N., Valentine S.N. et al. Low-dose combination therapy as fist line treatment of mild to moderate hypertension: the efficacy and safety of Bisoprolol/6,25 HCTZ versus Amlodipine, Enalapril and placebo // Cardiovasc. Rev. Rep. 1996. Vol. 17. P. 33–45.
19. Prisant L.M., Weir M.R., Papademetriou V., Weber M.A., Adegbile I.A., Alemayehu D., Lefkowitz M.P., Carr A.A. Low-dose drug combination therapy: an alternative first-line approach to hypertension treatment // Am. Heart J. 1995. Vol. 130. № 2. P. 359–366.
20. Чазова И.Е., Ратова Л.Г. Фиксированная комбинация бета-блокатора и диуретика в лечении больных артериальной гипертонией // Системные гипертензии. 2010. № 4. С. 25–28.
21. Neutel J.M., Smith D.H., Ram C.V., Lefkowitz M.P., Kazempour M.K., Weber M.A. Comparison of bisoprolol with atenolol for systemic hypertension in four population groups (young, old, black and nonblack) using ambulatory blood pressure monitoring. Bisoprolol Investigators Group // Am. J. Cardiol. 1993. Vol. 72. № 1. P. 41–46.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?

ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео