количество статей
2727
Обзоры

Комбинированный препарат Глибомет®: как повысить комплаентность пациентов

Оранская А.Н. (к.м.н.)
МГМСУ, кафедра эндокринологии и диабетологии
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Эндокринология" №5 | 2011
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
В статье дается обзор классов фармацевтических препаратов, используемых для коррекции уровня гликемии при сахарном диабете 2 типа. Обосновывается необходимость применения комбинированных препаратов, воздействующих на разные звенья патогенеза заболевания. 

На примере Глибомет® (глибенкламид + метформин) показано, что комбинация в одной таблетке препаратов с различными механизмами действия нормализует уровень гликемии, снижает частоту развития осложнений СД, увеличивает приверженность пациентов лечению.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: сахарный диабет 2 типа, сахароснижающая терапия, эндокринология
В статье дается обзор классов фармацевтических препаратов, используемых для коррекции уровня гликемии при сахарном диабете 2 типа. Обосновывается необходимость применения комбинированных препаратов, воздействующих на разные звенья патогенеза заболевания. 

На примере Глибомет® (глибенкламид + метформин) показано, что комбинация в одной таблетке препаратов с различными механизмами действия нормализует уровень гликемии, снижает частоту развития осложнений СД, увеличивает приверженность пациентов лечению.

В настоящее время сахарный диабет (СД) 2 типа – одно из самых распространенных заболеваний. По всей видимости, это связано с неправильным питанием, образом жизни и, в определенном смысле, генетической внутриродовой предрасположенностью. Как бы там ни было, количество больных с данной патологией из года в год неуклонно растет. Недаром сахарный диабет давно называют эпидемией XX, а теперь уже и XXI века. Если еще несколько десятилетий тому назад, когда эндокринологи всего мира произносили «сахарный диабет 2 типа», было понятно, что речь идет о людях старше 45 лет, то сегодня мы уже констатируем факт наличия СД 2 типа у детей. Таким образом, проблема лечения пациентов с этим заболеванием остается актуальной и требует постоянного усовершенствования подходов. Именно поэтому на фармацевтическом рынке появляются новые препараты для коррекции уровня гликемии.

В настоящее время насчитывается 8 групп фармацевтических препаратов для коррекции уровня гликемии при сахарном диабете 2 типа. Прежде всего, назовем одну из самых исследованных – препараты сульфонилмочевины. Это достаточно обширная группа препаратов, включающая глибенкламид (например, Манинил® в дозировках 5; 3,5 и 1,75 мг), гликлазид, глимепирид, гликвидон, глипизид. Все препараты этого класса усиливают секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы. Среди названных препаратов следует отметить глибенкламид, который достаточно давно считается «золотым стандартом» сахароснижающей терапии благодаря тому, что максимально эффективно стимулирует «выброс» инсулина из бета-клеток поджелудочной железы.

Меглитиниды (репаглинид, натеглинид) так же, как и препараты сульфонилмочевины, стимулируют выброс инсулина, но механизм их действия несколько различен. Основным побочным эффектом терапии препаратами данной группы является их способность вызывать гипогликемические состояния у пациентов. Тяжесть и длительность таких состояний бывает различной и определяется дозой принятого препарата. Третья группа препаратов – бигуаниды – весьма многочисленна, ее основным представителем является метформин. В основном данные препараты устраняют инсулинорезистентность за счет увеличения чувствительности к инсулину периферических тканей и уменьшения выброса гликогена печенью (особенно в ночное время), что предопределяет время их назначения.

Тиазолидиндионы (пиоглитазон, росиглитазон) по механизму действия близки к бигуанидам. Сахарокорректирующим эффектом также обладают ингибиторы альфа-глюкозидазы (акарбоза). Конкурентно связываясь с рецепторами в кишечнике, они уменьшают поступление глюкозы в кровь. Данная группа препаратов неспособна приводить к развитию гипогликемических состояний, но часто вызывает развитие диареи и метеоризма у пациентов, что является одной из причин их достаточно редкого применения. Одна из самых молодых групп препаратов – инкретиномиметики (ГПП-1 и ГИП), представленные эксенатидом и лираглутидом. Отличительной их особенностью, кроме инъекционного пути введения, является глюкозозависимый эффект действия. Они стимулируют выброс инсулина, активируя и первую фазу секреции, в зависимости от уровня гликемии. Кроме того, данная группа препаратов способствует значительному уменьшению аппетита, что приводит к снижению веса.

Седьмая группа препаратов – это ингибиторы ДПП-4 (ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин). Механизм их действия связан с подавлением активности дипептидилпептидазы 4 типа за счет связывания с этим ферментом. Препараты разных групп отличаются механизмом действия, именно это привело к созданию комбинированных препаратов, составляющих восьмую группу лекарственных средств, предназначенных для коррекции уровня гликемии. Сочетание в одной таблетированной форме действующих веществ с разными механизмами действия позволяет достигать сразу несколько целей. В первую очередь учитывается тот факт, что сахарный диабет 2 типа – это заболевание, имеющее сложный патогенез, полифакторную природу развития. Именно поэтому нередко для достижения компенсации углеводного обмена недостаточно воздействия только на один из механизмов формирования заболевания. Прием пациентом нескольких препаратов одномоментно снижает комплаентность к лечению и приводит к декомпенсации заболевания. Комбинация двух и более групп препаратов в одной таблетке увеличивает приверженность лечению и обеспечивает более регулярный прием лекарства, что позволяет поддерживать нормальный уровень гликемии на протяжении суток.

Одним из самых изученных препаратов этой группы является Глибомет®. В одной таблетке представлены две группы активно действующих веществ: сульфонилмочевина (глибенкламид) и бигуанид (метформин), оказывающие действие на основные звенья патогенеза СД 2 типа. Рассмотрим более детально компоненты комбинированного препарата Глибомет®. Препараты сульфонилмочевины относятся к одной из первых таблетированных форм секретагогов – веществ, стимулирующих выброс инсулина из бета-клеток. История практического применения препаратов этого класса насчитывает более 50 лет. Можно сказать, что самым популярным и широко используемым препаратом этой группы является Манинил® (глибенкламид). Препарат имеет три различные дозировки – 5 мг, 3,5 мг, 1,75 мг, которые различаются между собой не только количеством активного вещества в таблетке, но и фармакодинамическими свойствами. От скорости всасывания препарата зависят скорость наступления эффекта, установление максимальной концентрации (во временном и абсолютном значении), продолжительность действия и ряд других факторов. 

Глибенкламид является слабой кислотой и относится к трудно растворимым в воде лекарственным веществам [1]. Степень его абсорбции зависит от степени дисперсии в жидкостях интестинального тракта. Так, в одном литре воды растворяется всего 4 мг вещества, при этом степень гидрофобности составляет 4,85 [2]. Повысив растворимость данных веществ, можно улучшить их всасывание в ЖКТ и изменить их фармакодинамические свойства. Для этого была проведена микронизация глибенкламида (уменьшение размера частиц для увеличения степени растворимости лекарственного вещества и площади всасывания) и соединение его с гидрофильным носителем (метилгидроксиэтилцеллюлозой) для стимуляции растворения в пристеночной жидкости. В результате микронизации количество частиц с заданным размером увеличивается, а число частиц малого или чрезмерного диаметра уменьшается. Это позволяет увеличить площадь всасывания и степень проникновения препарата в сосудистое русло. Так, обычный кристаллический глибенкламид (Манинил® 5 мг) имеет максимальное растворение на уровне чуть более 40%, микронизированная форма препарата (Манинил® 3,5 мг и 1,75 мг) позволяет увеличить степень растворимости в 1,7 раза, тем самым улучшая условия для всасывания в кишечнике [3]. 

На фоне улучшения всасывания препарата в микронизированной форме существенно уменьшается время наступления эффекта действия [4]. Глибенкламид, являясь слабой кислотой, лучше всасывается при более низких значениях рН, ощелачивающее действие панкреатического сока тормозит всасывание препарата и вызывает его частичное разрушение. Было отмечено, что микронизированный глибенкламид значительно меньше подвергается разрушительному действию щелочной рН [5]. Добавление метилгидроксиэтилцеллюлозы к микронизированной форме глибенкламида позволило существенно увеличить дисперсную фазу препарата и расширить площадь всасывания. 

Целлюлоза обладает свойством акцептировать на себе большое количество пристеночной воды в кишечнике, создавая таким образом оптимальные условия для более полного растворения микрокристаллов глибенкламида [6]. При этом немаловажным является то, что целлюлоза абсолютно индифферентна для организма. Концентрация препарата в плазме крови возрастает в 3–5 раз, что позволяет уменьшить содержание лекарственного вещества в единице лекарственной формы по сравнению со стандартной таблеткой. Процесс микронизации ни в коей мере не влияет на метаболические превращения глибенкламида. Его окисленные метаболиты выводятся почками и кишечником примерно в равных соотношениях. Микронизированная форма препарата позволяет обеспечить полную биодоступность и снизить суточную потребность в глибенкламиде на 30–40%. Максимальная концентрация при применении микронизированного глибенкламида в дозе 3 мг совпадала с таковой при использовании обычного препарата в дозе 5 мг [7].

Препараты глибенкламида обладают достаточно выраженными «экстрапанкреатическими» эффектами. При их применении возрастает активность рецепторной тирозинкиназы, которая инициирует биологический эффект инсулина. Это проявляется повышением активности гликогенсинтетазы в мышечной ткани, снижается печеночная продукция глюкозы, повышается утилизация глюкозы в периферических тканях [8–11]. Таким образом, микронизация глибенкламида позволяет достигать оптимального эффекта действия препарата в более низких дозах, обеспечить максимальное всасывание вне зависимости от колебаний рН содержимого верхних отделов тонкого кишечника, усилить позитивные внепанкреатические эффекты, облегчить титрование дозы, обеспечив эффективность и безопасность уже на ранних этапах лечения, снизив частоту гипогликемических состояний. Значение глибенкламида, в частности его микронизированной формы, для мировой диабетологии было по достоинству оценено престижной фармацевтической премией Крейцфельда (H.G. Creutzfeldt Drug Prize), присужденной препарату Манинил® в июле 2010 г. в рамках ежегодного конкурса лекарственных средств, который проводится Институтом им. Г.Г. Крейцфельда.

Второй составляющей препарата Глибомет® является метформин – единственный бигуанид, применяемый в большинстве стран мира. Эффекты действия данного вещества достаточно многогранны: это снижение инсулинорезистентности мышечной и жировой тканей, повышение периферической утилизации глюкозы, снижение гиперпродукции глюкозы печенью. Метформин подавляет процессы глюконеогенеза и гликогенолиза, а также окисление свободных жирных кислот и липидов в печени, повышает связывание инсулина с рецепторами и активирует белки – переносчики глюкозы (GLUT-1 и GLUT-4) в мышечной и жировой тканях, снижает уровень триглицеридов, холестерина и ЛПНП [12]. Кроме того, отмечено, что метформин оказывает положительное действие на функцию эндотелия, систему гемостаза, приводя к снижению уровней ингибитора активатора плазминогена-1 и фактора Виллебрандта [13]. Данный эффект является важным для пациентов, страдающих СД 2 типа, так как при данном заболевании происходит усиление атерогенеза с формированием сердечно-сосудистых патологических изменений в организме.

В исследовании PRESTO (Prevention of REStenosis with Tranilast and its Outcomes) было продемонстрировано, что применение метформина у больных СД 2 типа с наличием сердечно-сосудистых факторов риска или с диагностированной ИБС снижало относительный риск развития инфаркта миокарда почти на 70%. При проведении монотерапии было обнаружено, что препарат не обладает способностью к резкому и значимому снижению уровня гликемии, что объясняется отсутствием его влияния на активность секреции инсулина. Это глюкозокорректирующий, а не сахароснижающий препарат! Монотерапия метформином приводит к снижению содержания НbА1c примерно на 1,5% [14–15], не приводя к развитию гипогликемических состояний [16]. Большинство пациентов с СД 2 типа на момент манифестации заболевания имеют избыточный вес или страдают ожирением. Практически у всех развивается порочный круг «инсулинорезистентность – гиперинсулинизм». Именно поэтому необходимо подчеркнуть, что важным свойством метформина является его тормозящее воздействие на всасывание глюкозы в кишечнике и слабое анорексигенное воздействие, что приводит к снижению массы тела или ее стабилизации, уменьшению массы атерогенной висцеральной жировой ткани. В то же время именно развитие диспепсических явлений у некоторых пациентов не позволяет применять метформин в необходимой дозе при монотерапии.

Глибомет® является бикомпонентным препаратом, в состав которого входит 2,5 мг глибенкламида и 400 мг метформина. Данное сочетание является наиболее распространенным и эффективным вариантом комбинированной сахароснижающей терапии в мире [17–18]. Воздействие на оба основных патогенетических звена развития гипергликемии при СД 2 типа позволяет снизить уровень гликемии натощак на 2–4 ммоль/л, а уровень HbA1c – на 2–2,5% [19–20]. Рациональным считается назначение препарата два раза в день, соответственно перед завтраком и перед ужином. Доза препарата может варьировать от 1 до 5 таблеток в сутки в зависимости от уровня гликемии.

В России были проведены исследования, подтвердившие эффективность и безопасность применения препарата Глибомет® в терапии пациентов СД 2 типа. Одно из исследований проводилось в трех ведущих московских центрах под руководством профессоров М.Б. Анциферова, М.И. Балаболкина, Г.А. Мельниченко [27]. Продолжительность наблюдения составила 12 недель, возраст пациентов – старше 35 лет, длительность заболевания – от 3 месяцев до 15 лет. Все пациенты имели неудовлетворительный гликемический уровень (HbA1c ≤ 11%, гликемия натощак ≤ 15 ммоль/л), индекс массы тела не более 35 кг/м2. Сахароснижающий эффект оценивался по динамике уровня гликемии и НbА1с. При анализе результатов было выявлено достоверное снижение среднего уровня гликемии натощак с 9,3 ± 2,4 до 8,4 ± 2,3 ммоль/л (р < 0,05) (рис.).

На 8-й неделе приема препарата отмечался минимальный уровень гликемии у всех пациентов. Несмотря на некоторое повышение уровня гликемии у ряда пациентов к 12-й неделе, в целом отмечалось значительное увеличение доли больных, имевших удовлетворительный уровень гликемии натощак (ниже 7,8 ммоль/л) по сравнению с началом исследования. Это было подтверждено значимым снижением уровня НbА1с к концу периода наблюдения, в том числе у пациентов старше 60 лет. Не выявлено достоверных отличий в динамике содержания HbA1c в зависимости от длительности заболевания. При оценке дозы комбинированного препарата в сравнении с предшествующей терапией отмечено, что средняя доза глибенкламида на фоне приема Глибомета снизилась с 9,5 ± 4,5 до 6,5 ± 3,2 мг в сутки (р < 0,001). Эти данные сопоставимы с результатами зарубежных исследований [20–21].

Самым распространенным побочным эффектом при приеме препаратов из группы сульфонилмочевины является развитие гипогликемического состояния, которое может привести к развитию гипогликемической комы. За время исследования ни у одного из пациентов развития тяжелого гипогликемического состояния не наблюдалось. Легкие гипогликемические состояния были зафиксированы у пятерых пациентов на фоне нарушения режима питания, неплановых физических нагрузок. При этом данные явления не приводили к отказу пациентов от проводимой терапии. Вторым по частоте встречаемости побочным эффектом терапии препаратами сульфонилмочевины является прибавка веса, которая, в свою очередь, усиливает инсулинорезистентность у данных пациентов. На фоне проводимой терапии препаратом Глибомет® увеличения массы тела не наблюдалось: средний индекс массы тела до начала исследования составлял 30,6 ± 3,8 кг/м2, в конце исследования – 30,3 ± 3,9 кг/м2. У большинства пациентов была отмечена тенденция к снижению веса. Вероятно, это обусловлено эффектом метформина, входящего в состав комбинированного препарата. Самые распространенные нежелательные явления, фиксируемые при приеме препаратов из группы бигуанидов, – диспепсические – были выражены минимально.

Доза метформина, содержащаяся в комбинированном препарате Глибомет®, сравнительно небольшая. Как известно, на настоящий момент максимальная суточная доза метформина составляет 3000 мг. При приеме 4 таблеток Глибомет® доза принимаемого метформина равняется 1600 мг. Исходя из таких факторов, как особенности действия бигуанидов, часто сопутствующее СД 2 типа абдоминальное ожирение, высокая инсулинорезистентность, можно рекомендовать дополнительный прием метформина на ночь у пациентов с неудовлетворительным гликемическим уровнем. Назначение препаратов из группы бигуанидов в этот период суток значительно снижает риск развития диспепсических явлений и улучшает показатели гликемии натощак.

Напомним: сахарный диабет – это заболевание, патогенез которого состоит из нескольких звеньев. Ведущие факторы развития СД 2 типа – измененная активность секреции инсулина (снижение и/или угнетение первой фазы секреции инсулина, «сглаженность» второй фазы) и формирование инсулинорезистентности. Таким образом, пациентам, страдающим СД 2 типа, необходимо принимать препараты не только для коррекции гликемии, но и для предотвращения и/или коррекции осложнений данного заболевания. Это приводит к необходимости принимать довольно большое количество таблеток в день. По данным Е.В. Суркова и соавт., общее количество таблеток, которые принимает больной СД 2 типа в сутки, составляет до 18 штук [22]. Очевидно: увеличение количества препаратов и кратности их приема сопряжено с уменьшением комплаентности пациентов, что описано в ряде работ [23–25]. Кроме того, при проведении оценки частоты и характера отклонений в соблюдении режима приема медикаментов отмечено, что чаще всего пациенты не соблюдают время приема препаратов и пропускают их прием. Большое количество больных считают необходимым сделать перерыв в приеме лекарств («Считаю, что иногда надо отдыхать от лекарств», – утверждают 11,9% больных) [22]. Комбинация двух препаратов в одной таблетке Глибомет®, с одной стороны, воздействует на оба основных звена патогенеза заболевания, а с другой – позволяет уменьшить количество принимаемых препаратов в день, что, в свою очередь, улучшает показатели комплаентности пациентов.

При оценке экономической составляющей лечения применение комбинированного препарата Глибомет® значительно снижает затраты на лечение (в сравнении с использованием препаратов глибенкламида и метформина в качестве отдельных лекарственных форм) [26]. Учитывая результаты проведенных исследований, легкость применения и возможности титрования доз препарата, Глибомет® можно считать препаратом выбора для лечения пациентов с сахарным диабетом 2 типа при невозможности достижения нормогликемии на фоне рационального режима питания и физических нагрузок. Значительным преимуществом этого комбинированного препарата можно считать небольшую дозу метформина, что при необходимости позволяет дополнительно назначать бигуаниды на ночь.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: сахарный диабет 2 типа, сахароснижающая терапия, эндокринология

1. Sweetman S.C. Martindale: The complete drug reference. London: Pharmaceutical Press, 2002.
2. Löbenberg R., Amidon G.L. Modern bioavailability, bioequivalence and biopharmaceutics classification system. New scientific approaches to international regulatory standards // Eur. J. Pharm. Biopharm. 2000. Vol. 50. № 1. P. 3–12.
3. Bartsch S.E., Abberger T., Griesser U.J. Melt granulation of solid dispersions – granulation mechanism, tableting and dissolution behavior // Abstr. 17th Congress of the Austrian Pharmaceutical Society 24. Graz, 24–26 April, 2003.
4. Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г. Клиническая фармакокинетика. М.: Литтерра, 2005. 288 с.
5. Wei H., Löbenberg R. Biorelevant dissolution media as a predictive tool for glyburide a class II drug // Eur. J. Pharm. Sci. 2006. Vol. 29. № 1. P. 45–52.
6. Dastmalchi S., Garjani A., Maleki N., Sheikhee G., Baghchevan V., Jafari-Azad P., Valizadeh H., Barzegar-Jalali M. Enhancing dissolution, serum concentrations and hypoglycemic effect of glibenclamide using solvent deposition technique // J. Pharm. Pharm. Sci. 2005. Vol. 8. № 2. P. 175–181.
7. Carlson R.F., Isley W.L., Ogrinc F.G., Klobucar T.R. Efficacy and safety of reformulated, micronized glyburide tablets in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus: a multicenter, double-blind, randomized trial // Clin. Ther. 1993. Vol. 15. № 5. P. 788–796.
8. Kolterman O.G., Gray R.S., Shapiro G., Scarlett J.A., Griffin J., Olefsky J.M. The acute and chronic effects of sulfonylurea therapy in type II diabetic subjects // Diabetes. 1984. Vol. 33. № 4. P. 346–354.
9. Tankova T., Koev D., Karapeeva M. Insulin receptors in diabetics with secondary failure to sulphonylureas, treated with insulin and with combination of insulin + glibenclamide // IV International Symposium of Insulin Receptors and Insulin Action. Molecular and Clinical Aspects. Verona, 1990. P. 204.
10. Nyomba B.L., Freymond D., Raz I., Stone K., Mott D.M., Bogardus C. Skeletal muscle glycogen synthase activity in subjects with non-insulin-dependent diabetes mellitus after glyburide therapy // Metabolism. 1990. Vol. 39. № 11. P. 1204–1210.
11. Simonson D.C. Effects of glyburide on in vivo insulin-mediated glucose disposal // Am. J. Med. 1990. Vol. 89. № 2A. P. 44S–50S.
12. Kirpichnikov D., McFarlane S.I., Sowers J.R. Metformin: an update // Ann. Intern. Med. 2002. Vol. 137. № 1. P. 25–33.
13. Wiernsperger N.F. Metformin: intrinsic vasculoprotective properties // Diabetes Technol. Ther. 2000. Vol. 2. № 2. P. 259–272.
14. Bailey C.J., Turner R.C. Metformin // N. Engl. J. Med. 1996. Vol. 334. № 9. P. 574–579.
15. DeFronzo R.A., Goodman A.M.; The Multicenter Metformin Study Group. Efficacy of metformin in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. // N. Engl. J. Med. 1995. Vol. 333. № 9. P. 541–549.
16. Knowler W.C., Barrett-Connor E., Fowler S.E., Hamman R.F., Lachin J.M., Walker E.A., Nathan D.M.; Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin // N. Engl. J. Med. 2002. Vol. 346. № 6. P. 393–403.
17. Демидова И.Ю. Применение пероральных сахароснижающих средств в лечении инсулиннезависимого сахарного диабета // РМЖ. 1998. Т. 6. № 12. С. 774–778.
18. Turner R.C., Cull C.A., Frighi V., Holman R.R. Glycemic control with diet, sulfonylurea, metformin, or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus: progressive requirement for multiple therapies (UKPDS 49). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group // JAMA. 1999. Vol. 281. № 21. P. 2005–2012.
19. Hermann L.S., Scherstén B., Bitzén P.O., Kjellström T., Lindgärde F., Melander A. Therapeutic comparison of metformin and sulfonylurea, alone and in various combinations. A double-blind controlled study // Diabetes Care. 1994. Vol. 17. № 10. P. 1100–1109.
20. Allavoine T.H., Marre M. Efficacy of fixed combination metformine/glibenclamide in metformin failure type 2 diabetes patients // Diabetes Res. Clin. Pract. 2000. Vol. 50. Suppl. I. P. I368.
21. Blonde L., Rosenstock J., Piper В.A. et al. Durable antidiabetic effect of gliburide/metformin tablets as 2nd line therapy // Program and abstracts of the 61st Scientific Sessions of the American Diabetes Association. Philadelphia, Pennsylvania, June 22–26, 2001 // Diabetes. 2001. Vol. 50. Suppl. 2. Abstract 423-P.
22. Суркова Е.В., Мельникова О.Г. Приверженность медикаментозному лечению при сахарном диабете 2 типа: результаты анкетирования больных // Сахарный диабет. 2009. № 1. C. 1–3.
23. Cramer J.A., Benedict A., Muszbek N., Keskinaslan A., Khan Z.M. The significance of compliance and persistence in the treatment of diabetes, hypertension and dyslipidaemia: a review // Int. J. Clin. Pract. 2008. Vol. 62. № 1. P. 76–87.
24. Leichter S.B., Thomas S. Combination medications in diabetes care: an opportunity that merits more attention // Clinical diabetes. 2003. Vol. 21. № 4. P. 175–178.
25. Schectman J.M., Nadkarni M.M., Voss J.D. The association between diabetes metabolic control and drug adherence in an indigent population // Diabetes Care. 2002. Vol. 25. № 6. P. 1015–1021.
26. Тюрина И.В., Воробьев П.А., Авксентьева М.В. Клинико-экономический анализ применения препарата Глибомет по сравнению с альтернативными схемами лечения сахарного диабета 2 типа // Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2003. № 8. C. 1–4.
27. Анциферов М.Б., Майоров А.Ю., Дорофеева Л.Г. Опыт использования комбинированного сахароснижающего препарата Глибомет (глибенкламид + метформин) в практике лечения сахарного диабета типа 2 // Фарматека. 2006. № 3. С. 68–72.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?

ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео