Введение
Взаимосвязь между сахарным диабетом (СД) и сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) была продемонстрирована уже в Фрамингемском исследовании – по данным 20-летнего наблюдения, риск последних у пациентов с СД был в два-три раза выше, чем у пациентов без диабета [1]. K. Gu и соавт. (1998) установили, что медиана продолжительности жизни у пациентов с диабетом в возрасте от 55 до 64 лет, а также у пациентов в возрасте от 65 до 74 лет на восемь и четыре года (соответственно) меньше, чем у пациентов без диабета [2]. Анализ причин смерти 1099 пациентов с СД, участвовавших в международном исследовании сосудистых заболеваний при диабете Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), показал, что ССЗ – наиболее распространенная причина смерти больных СД. При СД 1 типа на их долю в структуре смертности приходится 44%, при СД 2 типа – 52% [3]. Эти данные были неоднократно подтверждены результатами других исследований. Метаанализ результатов 102 проспективных исследований, включавших 698 782 пациентов, у которых регистрировали сердечно-сосудистые события, продемонстрировал, что у пациентов с СД 2 типа в два-четыре раза повышен риск ишемической болезни сердца (ИБС), ишемического инсульта и в 1,5–3,6 раза – сердечно-сосудистой смерти [4]. Поэтому длительное время СД рассматривали как эквивалент ССЗ в отношении риска сердечно-сосудистых событий [5]. Так, согласно результатам финского семилетнего популяционного исследования, частота инфаркта миокарда (ИМ) у пациентов с СД 2 типа статистически значимо не отличалась от таковой у пациентов без диабета, но с ИМ в анамнезе – 20,2 против 18,8%. При этом частота ИМ у пациентов с СД 2 типа и ранее перенесенным ИМ за семь лет наблюдения достигла 45,0% [6].
В настоящее время считается, что при оценке риска развития ССЗ у пациентов с диабетом необходимо учитывать значительную гетерогенность этой группы больных и наличие других неблагоприятных факторов [7, 8]. Наличие последних существенно увеличивает сердечно-сосудистый риск у пациентов с СД по сравнению с пациентами без диабета [7]. Основные факторы сердечно-сосудистого риска у пациентов с СД 2 типа (n = 3055) изучали в исследовании UKPDS. Длительное наблюдение (медиана – 7,9 года) показало, что наибольшее влияние на развитие ИБС оказывало повышение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП), повышение систолического артериального давления, гипергликемия и курение [9].
Согласно российским и европейским рекомендациям по коррекции дислипидемии, большинство пациентов с СД без дополнительных неблагоприятных факторов относятся к группе высокого риска развития ССЗ, а при наличии признаков поражения органов-мишеней, например почек (протеинурия), или как минимум одного из факторов риска, например курения, артериальной гипертензии или дислипидемии, – к группе очень высокого риска [10, 11]. В случае верифицированного ССЗ – в анамнезе ИБС, ИМ, острый коронарный синдром (ОКС), ишемический инсульт или атеросклеротическое поражение периферических артерий – пациенты также подпадают под категорию очень высокого риска [10, 11]. В то же время, согласно американским рекомендациям по коррекции дислипидемии, пациентов с СД и ССЗ следует относить к группе экстремально высокого риска [12].
У пациентов, перенесших ОКС и имеющих СД, более высокий риск повторных сердечно-сосудистых событий по сравнению с пациентами без СД. По данным шведского национального регистра, у 97 254 пациентов, госпитализированных с ИМ с июля 2006 г. по июнь 2011 г. и выписанных из клиники, частота встречаемости СД составила 23,2%. При этом СД ассоциировался с увеличением кумулятивного риска повторного ИМ, инсульта или сердечно-сосудистой смерти в течение года (отношение рисков (ОР) 1,37 при 95%-ном доверительном интервале (ДИ) 1,34–1,40, p < 0,001) [13].
Ключевым фактором снижения сердечно-сосудистого риска у таких пациентов является липидоснижающая терапия. Так, всем пациентам с СД и ССЗ помимо изменения образа жизни рекомендована высокоинтенсивная терапия статинами, а при недостижении целевого уровня ХС ЛПНП (1,8 ммоль/л и ниже) – дополнительная липидоснижающая терапия, включащая эзетимиб или ингибиторы пропротеиновой конвертазы субтилизин/кексин 9 типа (PCSK9) [14].
Согласно российским рекомендациям по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена VI пересмотра, у пациентов, относящихся к группе очень высокого риска развития ССЗ, включая пациентов с СД 2 типа и ССЗ, а также пациентов с СД 2 типа старше 40 лет без ССЗ, но при наличии других неблагоприятных факторов риска или признаков поражения органов-мишеней, целевой уровень ХС ЛПНП должен составлять менее 1,5 ммоль/л [11]. В рекомендациях, разработанных экспертами Американской ассоциации клинических эндокринологов и Американского колледжа эндокринологов, для пациентов с СД и ССЗ (группа экстремально высокого риска) установлены еще более низкие целевые значения ХС ЛПНП – менее 55 мг/дл (примерно 1,4 ммоль/л) [12]. Результаты последних исследований свидетельствуют, что у пациентов с СД, перенесших ОКС, более интенсивная липидоснижающая терапия (применение высоких доз статинов в комбинации с эзетимибом) ассоциировалась с большим снижением риска повторных сердечно-сосудистых событий, чем у пациентов без СД. В исследовании IMPROVE-IT из 18 144 пациентов с ОКС 27% был поставлен диагноз СД. За семь лет наблюдения вероятность достижения событий комбинированной первичной конечной точки: сердечно-сосудистая смерть, нефатальный ИМ или инсульт, нестабильная стенокардия (НС), потребовавшая госпитализации или коронарной реваскуляризации, у пациентов с СД составила 45,51% на фоне терапии симвастатином в дозе 40 мг/сут, в то время как у пациентов без диабета – 30,84%. Назначение более интенсивной липидоснижающей терапии (симвастатин 40 мг/сут в комбинации с эзетимибом 10 мг/сут) привело к снижению кумулятивной частоты событий у пациентов с СД до 40,04% (ОР 0,86 (95% ДИ 0,78–0,94), p = 0,02), у пациентов без СД – до 30,16% [15].
В реальной клинической практике очень мало пациентов достигают целевых значений липидов. По данным наблюдательного исследования EUROASPIRE, только у 37% пациентов с СД, перенесших ОКС, ХС ЛПНП достигал целевых значений – менее 1,8 ммоль/л [16]. Поэтому у пациентов, не достигающих целевого уровня ХС ЛПНП на фоне высокоинтенсивной терапии статинами, должна быть рассмотрена возможность назначения дополнительной липидоснижающей терапии [14].
В настоящее время доступно несколько групп препаратов, которые могут применяться в комбинации со статинами для усиления гиполипидемического эффекта при недостижении целевых значений ХС ЛПНП, а также в случае непереносимости статинов. К таковым следует отнести ингибиторы абсорбции холестерина (эзетимиб), секвестранты желчных кислот, никотиновую кислоту (ниацин), фибраты, а также моноклональные антитела к PCSK9 [17]. Необходимо отметить, что доказательства улучшения прогноза у пациентов с СД и ССЗ до недавнего времени были доступны только для эзетимиба [15]. Результаты клинических исследований ниацина и фенофибрата не подтвердили значимого снижения частоты сердечно-сосудистых событий у пациентов с СД, хотя и позволили выдвинуть предположение о некотором положительном влиянии фенофибрата у пациентов с очень высоким уровнем триглицеридов (ТГ) [18–21]. В то же время недавно опубликованные результаты исследования ODYSSEY OUTCOMES продемонстрировали уменьшение сердечно-сосудистого риска на фоне терапии одним из ингибиторов PCSK9 алирокумабом в сочетании со статинами у пациентов, перенесших ОКС за 1–12 месяцев до рандомизации [22].
Механизм действия и эффекты
Влияние PCSK9 на концентрацию ХС ЛПНП обусловлено его способностью связываться с рецепторами ЛПНП и вызывать их деградацию.
Рецепторы ЛПНП выводят из системного кровотока циркулирующие ЛПНП. На поверхности гепатоцитов ЛПНП связываются со своими рецепторами и образуют комплекс, который поглощается клеткой. После этого рецептор ЛПНП возвращается на поверхность клетки. Данный процесс может повторяться до 150 раз [23]. Уменьшение количества рецепторов ЛПНП вследствие их связывания с PCSK9 приводит к повышению концентрации ХС ЛПНП в крови [24].
Открытие данного механизма определило разработку новой группы лекарственных средств – ингибиторов PCSK9.
В Российской Федерации доступно два лекарственных препарата ингибиторов PCSK9 – алирокумаб и эволокумаб.
Алирокумаб был зарегистрирован в 2017 г. под торговым наименованием Пралуэнт. Препарат выпускается в виде раствора для подкожного введения в дозах 75 и 150 мг/мл.
Алирокумаб представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело (IgGl), мишенью которого является PCSK9. Алирокумаб ингибирует связывание циркулирующей в крови PCSK9 с рецепторами ЛПНП, что приводит к увеличению количества этих рецепторов и активному выведению циркулирующих ЛПНП из системного кровотока [25].
При проведении генетических исследований M. Abifadel и соавт. (2003) обнаружили мутации в гене PCSK9, приводящие к повышению функции фермента и развитию гиперхолестеринемии, наследуемой по аутосомно-доминантному типу [26]. Указанные мутации ассоциировались с высоким уровнем ХС ЛПНП и повышенным риском развития ССЗ [27, 28]. Позже были выявлены другие мутации этого гена, которые обусловливали снижение функциональной активности PCSK9, низкий уровень ХС ЛПНП и риск развития ССЗ [29–31]. Выраженное снижение активности PCSK9 у здоровых субъектов с такими мутациями сопровождалось снижением концентрации ХС ЛПНП до 14 мг/дл (0,36 ммоль/л) без каких-либо видимых негативных последствий для здоровья [30, 32].
Рецепторы ЛПНП также связывают богатые ТГ ремнантные липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП) и липопротеины промежуточной плотности (ЛППП). Поэтому при терапии ингибиторами PCSK9 наблюдается также снижение концентрации этих ремнантных липопротеинов. Доказательством служит уменьшение аполипопротеина В, холестерина липопротеинов, не являющихся липопротеинами высокой плотности (ХС ЛПнеВП) и ТГ [33]. Кроме того, отмечается снижение уровня липопротеина (а), несмотря на то что рецепторы ЛПНП обладают низким сродством к нему. Точный механизм данного эффекта пока не установлен [25].
Рассмотренные выше эффекты представляются очень важными для пациентов с СД 2 типа, пациентов с СД 1 типа и недостаточным контролем гликемии, у которых развивается дислипидемия, характеризующаяся снижением печеночного клиренса богатых ТГ липопротеинов, увеличением синтеза ЛПОНП в печени и образованием хиломикронов в кишечнике [34]. При этом типе дислипидемии, так называемой диабетической или смешанной дислипидемии, увеличивается концентрация ХС ЛПнеВП, ТГ и мелких плотных частиц ХС ЛПНП [34, 35].
Эффективность алирокумаба изучали в серии плацебоконтролируемых и эзетимибконтролируемых исследований как в виде монотерапии, так и в составе комбинированной липидоснижающей терапии. Их участниками были пациенты с дислипидемией, включая семейную гиперхолестеринемию, пациенты с умеренным, высоким и очень высоким сердечно-сосудистым риском, а также пациенты с непереносимостью статинов [36–47]. Выраженный гиполипидемический эффект развивался в течение 15 дней после первого введения алирокумаба, достигая максимума к четвертой неделе. При этом он сохранялся на протяжении всего периода лечения. Совокупный анализ результатов десяти рандомизированных клинических исследований фазы III ODYSSEY свидетельствует, что через 24 недели после начала терапии у пациентов с дислипидемией, получавших алирокумаб в дополнение к высокоинтенсивной терапии статинами или в виде монотерапии, уровень ХС ЛПНП и аполипопротеина В был ниже, чем в группах, получавших эзетимиб или плацебо в дополнение к высокоинтенсивной терапии статинами или в виде монотерапии (p < 0,0001) [45]. При этом достигнутый эффект сохранялся в течение всего периода лечения (до 78 недель по результатам исследования ODYSSEY LONG TERM) [47]. Через 24 недели терапии алирокумабом более 70% пациентов достигли целевых значений ХС ЛПНП и аполипопротеина В (p ≤ 0,0001 по сравнению с контрольной группой) [45].
Субанализ подгрупп пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях фазы III, показал, что эффекты алирокумаба в отношении снижения ХС ЛПНП у пациентов с СД и без такового практически не различались [48–50]. Аналогичные результаты получены и в отношении пациентов с предиабетом [51].
Согласно результатам недавно опубликованного совокупного анализа по подгруппам пациентов с СД и ССЗ, принимавших участие в девяти клинических исследованиях алирокумаба, через 24 недели терапии алирокумабом и статинами уровень ХС ЛПНП снизился на 61,5% (алирокумаб 150 мг) и 48,7% (алирокумаб 75 мг с возможностью повышения до 150 мг) соответственно. При этом прием эзетимиба и статинов приводил к снижению ХС ЛПНП только на 20,6%. На фоне терапии алирокумабом у пациентов с СД и ССЗ также наблюдалось статистически значимое снижение ХС ЛПнеВП, аполипопротеина В и липопротеина (а) [49].
Два исследования алирокумаба – ODYSSEY DM-INSULIN и DM-DYSLIPIDEMIA проводили с участием пациентов с СД. Основной целью исследования ODYSSEY DM-INSULIN была оценка эффективности и безопасности одновременной терапии двумя биологическими препаратами у пациентов с СД 1 и 2 типов, гиперхолестеринемией и высоким сердечно-сосудистым риском. В частности, в него были включены 76 пациентов с СД 1 типа и 441 пациент с СД 2 типа. Все они получали инсулин и, несмотря на стабильную терапию максимально переносимыми дозами статинов, имели уровень ХС ЛПНП при включении в исследование ≥ 70 мг/дл (1,8 ммоль/л). Кроме того, у пациентов отмечался как минимум один дополнительный фактор сердечно-сосудистого риска или ССЗ. Пациенты были рандомизированы на две группы терапии: алирокумабом в дозе 75 мг один раз в две недели с возможностью увеличения дозы до 150 мг или плацебо. Длительность терапии составляла 24 недели. На фоне лечения алирокумабом концентрация ХС ЛПНП у пациентов с СД 2 типа снизилась на 49,0 ± 2,7%, у пациентов с СД 1 типа – на 47,8 ± 6,5% по сравнению с получавшими плацебо (p < 0,0001 для обеих групп). Наблюдалось также статистически значимое снижение уровней ХС ЛПнеВП, аполипопротеина В и липопротеина (а). В конце исследования 76,4 и 70,2% пациентов с СД 2 и 1 типов соответственно достигли целевых значений ХС ЛПНП < 70 мг/дл (1,8 ммоль/л). На протяжении всего исследования уровни гликированного гемоглобина (HbA1c) и глюкозы плазмы натощак (ГПН) оставались неизменными. Частота нежелательных реакций была одинаковой у получавших алирокумаб и плацебо [52]. В исследовании ODYSSEY DM-DYSLIPIDEMIA сравнивали эффективность и безопасность алирокумаба и традиционной липидоснижающей терапии (эзетимиба, фенофибрата, омега-3 ненасыщенных жирных кислот, никотиновой кислоты) при их добавлении к статинам в максимально переносимых дозах. В исследовании приняли участие 413 пациентов с СД 2 типа и дислипидемией смешанного типа, имеющих исходные показатели ХС ЛПнеВП ≥ 2,59 ммоль/л и ТГ ≥ 1,70 ммоль/л, но < 5,65 ммоль/л. Первичным параметром оценки стал уровень ХС ЛПнеВП. Через 24 недели терапии у пациентов, получавших алирокумаб, уровень ХС ЛНнеВП был на 32,5% ниже, чем у пациентов, получавших стандартную терапию (p < 0,0001). Дизайн исследования предусматривал повышение дозы алирокумаба с 75 до 150 мг при сохранении уровня ХС ЛПнеВП ≥ 2,59 ммоль/л через восемь недель лечения. Необходимо отметить, что через 24 недели 63,3% пациентов в группе алирокумаба продолжили получать препарат в дозе 75 мг один раз в две недели. В группе алирокумаба по сравнению с получавшими традиционную липидоснижающую терапию также статистически значимо снизились концентрации ХС ЛПНП – на 24,6%, аполипопротеина В – на 32,3%, общего ХС – на 24,6%. Частота нежелательных явлений между группами не различалась. В ходе исследования не было зарегистрировано каких-либо эффектов в отношении уровня HbA1c или изменения гипогликемической терапии [53].
Несмотря на доказательства эффективности алирокумаба при дислипидемии, до настоящего времени было недостаточно данных о его влиянии на долгосрочный прогноз, что особенно важно для пациентов с СД и высоким сердечно-сосудистым риском.
Вторичный анализ результатов исследования ODYSSEY LOGN TERM, в котором принимали участие пациенты с высоким сердечно-сосудистым риском, в том числе 34% пациентов с СД, позволил предположить, что препарат способен улучшать прогноз у данной категории пациентов. Так, в группе алирокумаба кумулятивная частота больших сердечно-сосудистых событий (Major Adverse Cardio-vascular Events – MACE), в частности смерти от ИБС, нефатального ИМ или нефатального ишемического инсульта, НС, потребовавшей госпитализации, была ниже, чем в группе плацебо (ОР 0,52 (95% ДИ 0,31–0,90), p = 0,02) [47].
Обзор исследования ODYSSEY OUTCOMES
Исследование ODYSSEY OUTCOMES проводили с целью изучить влияние длительной терапии алирокумабом на частоту возникновения больших сердечно-сосудистых событий (ИМ, ишемического инсульта, смерти от ИБС, НС, потребовавшей госпитализации) у пациентов после перенесенного ОКС. Вторичными целями исследования стали оценка безопасности и переносимости алирокумаба, его влияния на уровни липидов, выработку антител к алирокумабу.
В исследовании приняли участие 18 924 пациента 40 лет и старше, перенесших ОКС (ИМ с подъемом ST, ИМ без подъема ST или нестабильная стенокардия) в течение последнего года, но не менее одного месяца до рандомизации.
До назначения алирокумаба или плацебо пациенты начинали получать высокоинтенсивную терапию статинами (аторвастатин в дозе 40/80 мг, или розувастатин в дозе 20/40 мг, или один из этих препаратов в максимально переносимой дозе).
Дизайн исследования допускал добавление к терапии нестатиновых липидоснижающих препаратов.
В исследование включали только тех пациентов, у которых, несмотря на интенсивную терапию статинами, уровень липидов превышал целевые значения. Обязательным для включения было соответствие по меньшей мере одному из следующих критериев: ХС ЛПНП ≥ 70 мг/дл (≥ 1,81 ммоль/л), или аполипопротеин B ≥ 80 мг/дл (≥ 0,8 г/л), или ХС ЛПнеВП ≥ 100 мг/дл (≥ 2,59 ммоль/л).
Пациенты в двойном слепом режиме получали алирокумаб или плацебо каждые две недели в дополнение к статинам на протяжении всего периода лечения.
Алирокумаб вводили подкожно, начальная доза составляла 75 мг. В дальнейшем, в зависимости от достижения и поддержания целевого уровня ХС ЛПНП 0,65–1,3 ммоль/л, было предусмотрено заслепленное титрование дозы до 150 мг, а при достижении нижней границы целевых значений – снижение дозы или перевод пациента на плацебо.
Медиана длительности лечения составила 2,8 года. У 44% пациентов терапия алирокумабом продолжалась более трех лет.
Преждевременно лечение прекратили 14,2% пациентов в группе алирокумаба и 15,8% в группе плацебо, 7,7% пациентов были переведены с алирокумаба на плацебо (два последующих значения ХС ЛПНП < 0,39 ммоль/л). На фоне терапии алирокумабом уровень ХС ЛПНП уменьшился на 62,7% через четыре месяца, на 61,0% через 12 месяцев и на 54,7% через 48 месяцев (по сравнению с применением плацебо). Крупные сердечно-сосудистые события были зарегистрированы у 9,5% пациентов в группе алирокумаба и 11,1% пациентов в группе плацебо. За весь период наблюдения снижение относительного риска наступления событий комбинированной первичной конечной точки, рассчитанное на основании кумулятивной частоты, на фоне терапии алирокумабом составило 15% (ОР 0,85 (95% ДИ 0,78–0,93), p < 0,001). Общая смертность была ниже в группе алирокумаба – 3,5 против 4,1% в группе плацебо (ОР 0,85 (95% ДИ 0,73–0,98), р = 0,03) [54]. Преимущество алирокумаба было наиболее выраженным у пациентов с исходным уровнем ХС ЛПНП более 2,6 ммоль/л. В этой группе в отличие от группы плацебо наблюдалось снижение относительного риска больших сердечно-сосудистых событий на 24% (снижение абсолютного риска на 3,4%), а риска смерти от любых причин – на 29% (снижение абсолютного риска на 1,7%). Частота нежелательных реакций была сопоставимой в обеих группах, за исключением реакций в месте инъекции. Последние чаще отмечались при введении алирокумаба – 3,8 против 2,1% [22].
Субанализ данных исследования ODYSSEY OUTCOMES
Из 18 924 пациентов, включенных в исследование ODYSSEY OUTCOMES, более чем у 60% наблюдались нарушения углеводного обмена: 5444 (28,8%) пациента с СД и 8246 (43,6%) – с предиабетом (табл.).
Диагноз СД 1 или 2 типа подтверждали на основании данных анамнеза, получения терапии гипогликемическими препаратами и лабораторных параметров (HbA1c ≥ 6,5%, два последовательных значения ГПН ≥ 7,0 ммоль/л). Предиабет устанавливали исходя из значений HbA1c ≥ 5,7 и < 6,5% или двух последовательных значений ГПН > 5,6 ммоль/л, но не более 7,0 ммоль/л. Диагноз «впервые выявленный сахарный диабет» устанавливали на основании одного или более критериев: как минимум два измерения HbA1c ≥ 6,5%, как минимум два измерения ГПН ≥ 7 ммоль/л, зарегистрированные нежелательные явления, указывающие на впервые выявленный СД 1 или 2 типа, начало терапии противодиабетическими препаратами после подтверждения диагноза СД заслепленной панелью экспертов.
При рандомизации группы алирокумаба и плацебо были сбалансированы по характеристикам внутри каждой страты, выделенной в зависимости от гликемического статуса (нормогликемия, предиабет, СД). Медиана HbA1c у пациентов с СД составляла 7,0% (межквартильный размах 6,5–8,2%), с предиабетом – 5,9% (5,7–6,0%) и с нормогликемией – 5,4% (5,3–5,5%).
Пациенты с нарушениями углеводного обмена были более старшего возраста (медиана – 59 лет) по сравнению с лицами с нормогликемией (медиана – 56 лет). Эта группа отличалась большей долей женщин и немного большим индексом массы тела (ИМТ). Исходные значения показателей липидного обмена представлены в таблице.
На фоне терапии алирокумабом динамика показателей липидного профиля у пациентов с СД и предиабетом не отличалась от пациентов с нормогликемией. Через 16 недель от начала лечения у получавших алирокумаб наблюдалось выраженное снижение ХС ЛПНП на 64–65%, уменьшение ХС ЛПнеВП на 54%, ТГ на 14–16% и незначительное повышение ХС ЛПВП на 7–8% (рис. 1).
Несмотря на продолжавшуюся высокоинтенсивную терапию статинами и другими препаратами, влияющими на прогноз, больные СД имели более высокий сердечно-сосудистый риск. В группе плацебо кумулятивная частота больших сердечно-сосудистых событий у пациентов с СД достигала 16,4%, в то время как у пациентов с предиабетом и нормогликемией – 9,2 и 8,5% соответственно (p < 0,0001). Частота отдельных компонентов первичной конечной точки – смерти от ИБС, нефатального ИМ и инсульта у пациентов с СД практически в два раза превышала таковую у лиц с нормогликемией или предиабетом (рис. 2). Терапия алирокумабом у пациентов с СД сопровождалась снижением относительного и абсолютного риска достижения комбинированной первичной конечной точки (ОР 0,84 (95% ДИ 0,74–0,97), абсолютное снижение риска на 2,3%). Необходимо подчеркнуть, что сокращение относительного риска в данной группе не отличалось от групп без СД. В то же время в отношении уменьшения абсолютного риска больших сердечно-сосудистых событий группа СД превосходила группу без диабета (рис. 3). Терапия алирокумабом не оказывала значимого влияния на ГПН, однако у пациентов без СД, то есть с нормогликемией или предиабетом, отмечался более низкий средний уровень HbA1c по сравнению с получавшими плацебо (p = 0,0008) (рис. 4). Ухудшение течения СД или развитие его осложнений было зарегистрировано у 18,8% пациентов в группе алирокумаба и 21,2% в группе плацебо. Частота впервые выявленного СД статистически значимо не различалась между группами алирокумаба и плацебо и составила 9,6 и 10,1% соответственно [55].
Данные о безопасности
В исследовании ODYSSEY OUTCOMES пациенты хорошо переносили длительную терапию алирокумабом. В ходе исследования не было выявлено различий по частоте развития нежелательных реакций между группами алирокумаба и плацебо, за исключением реакции в месте введения препарата, которая в большинстве случаев носила легкий характер и разрешалась самостоятельно.
Среди наиболее частых отклонений лабораторных показателей – повышение уровней аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, креатинфосфокиназы и общего билирубина. Однако эти изменения регистрировали с одинаковой частотой в обеих группах. У 0,7% пациентов в группе алирокумаба и 0,4% пациентов в группе плацебо была выявлена положительная реакция на антитела к алирокумабу, нейтрализующие антитела отмечались у 0,5% и менее 0,1% пациентов соответственно [22].
По данным совокупного анализа безопасности 14 исследований, общая частота нежелательных явлений, серьезных нежелательных явлений, а также преждевременного прекращения лечения вследствие развития нежелательных явлений, связанных с приемом алирокумаба, не отличалась от таковой при использовании плацебо или эзетимиба. Алирокумаб ассоциировался с более высокой частотой развития реакций в месте введения препарата (7,4 по сравнению с 5,3% в группе плацебо и 3,1 по сравнению с 2,3% в группе эзетимиба) и кожного зуда (1,3 по сравнению с 0,4% в группе плацебо и 0,9 по сравнению с 0,5% в группе эзетимиба). Частота побочных эффектов со стороны опорно-двигательного аппарата, нервной системы, офтальмологических, нейрокогнитивных нарушений, изменений со стороны печени или связанных с СД и его осложнениями была одинаковой в группах алирокумаба, эзетимиба и плацебо [56].
Субанализ по подгруппам пациентов с СД, принимавших участие в исследованиях алирокумаба, не выявил значимых различий в профиле безопасности препарата (по сравнению с пациентами без СД) [48, 50, 57]. В исследовании ODYSSEY DM-INSULIN у больных СД 1 и 2 типов с высоким сердечно-сосудистым риском и получавших инсулин, а также в исследовании ODYSSEY DM-DYSLIPIDEMIA у пациентов с СД 2 типа и смешанной дислипидемией алирокумаб не увеличивал общую частоту нежелательных реакций и не оказывал значимого влияния на уровни HbA1c и ГПН [52, 53].
Кроме того, в нескольких субанализах клинических исследований установлено, что частота реакций в месте инъекции после введения алирокумаба у пациентов с СД была ниже, чем у пациентов без СД [48, 50, 57].
Результаты нескольких генетических исследований позволяют предположить, что наличие мутации, ассоциирующейся с уменьшением активности PCSK9 и низкими значениями ХС ЛПНП, как и терапия статинами, может ассоциироваться с небольшим, но статистически значимым повышением риска развития СД [58–60]. Однако доступные на сегодняшний день данные клинических исследований алирокумаба, а также другого ингибитора PCSK9 – эволокумаба не подтверждают этого предположения [61].
H.M. Colhoun и соавт. (2016) провели объединенный анализ данных, полученных в отношении 4974 пациентов, принимавших участие в десяти клинических исследованиях алирокумаба длительностью от 24 до 104 недель. Большинство пациентов во время исследования принимали статины в максимально переносимых дозах. Исходно 30,7% из них страдали СД, 39,6% соответствовали критериям предиабета и 29,7% имели нормогликемию. Авторы исследования проанализировали зарегистрированные на фоне терапии алирокумабом нежелательные реакции, а также динамику HbA1c и ГПН и пришли к выводу, что частота впервые выявленного СД у пациентов, получавших алирокумаб, статистически значимо не отличалась от частоты впервые выявленного СД у получавших плацебо или эзетимиб [62].
В исследовании FOURIER изучали влияние ингибитора PCSK9 эволокумаба на частоту сердечно-сосудистых событий у 27 564 пациентов с ИБС, не достигших целевых значений ХС ЛПНП на терапии статинами. Эффективность эволокумаба не зависела от наличия или отсутствия СД, а частота зарегистрированных случаев впервые выявленного СД была сопоставимой у пациентов, получавших в течение 36 месяцев эволокумаб или плацебо (ОР 1,05 (95% ДИ 0,94–1,17)) [63].
Анализ результатов исследования ODYSSEY OUTCOMES не выявил каких-либо фактов, указывающих на увеличение риска развития СД, частота впервые выявленного СД не различалась между группами алирокумаба и плацебо (ОР 1,00 (95% ДИ 0,89–1,11)), а уровень HbA1c у пациентов без диабета, получавших алирокумаб, был ниже, чем в группе плацебо [55].
Существует предположение, что увеличение частоты развития СД у субъектов с генетически обусловленным снижением активности PCSK9 в отличие от пациентов, принимающих ингибиторы PCSK9, связано с внутриклеточными механизмами действия фермента, которые еще мало изучены. Моноклональные антитела ингибируют только внеклеточную PCSK9, циркулирующую в крови [61].
Заключение
Результаты клинических исследований доказывают высокую эффективность ингибиторов PCSK9 в отношении снижения и поддержания целевого уровня ХС ЛПНП у пациентов с СД и дислипидемией при их назначении в дополнение к максимально переносимым дозам статинов. Ингибиторы PCSK9 хорошо переносятся и не оказывают негативного влияния на контроль гликемии у пациентов с СД, а также не увеличивают риск развития СД.
Недавно опубликованные результаты исследования ODYSSEY OUTCOMES продемонстрировали эффективность ингибитора PCSK9 алирокумаба в отношении предупреждения повторных ишемических сердечно-сосудистых осложнений у пациентов, перенесших ОКС. Преимущества терапии алирокумабом были более выраженными у пациентов с СД.
Исходя из сказанного выше, можно сделать вывод, что возможности для улучшения прогноза у этой категории больных расширяются.
Уважаемый посетитель uMEDp!
Уведомляем Вас о том, что здесь содержится информация, предназначенная исключительно для специалистов здравоохранения.
Если Вы не являетесь специалистом здравоохранения, администрация не несет ответственности за возможные отрицательные последствия, возникшие в результате самостоятельного использования Вами информации с портала без предварительной консультации с врачом.
Нажимая на кнопку «Войти», Вы подтверждаете, что являетесь врачом или студентом медицинского вуза.