Место бета-адреноблокаторов в новых рекомендациях Европейского общества кардиологов по артериальной гипертонии, стабильной ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности

Более четырех десятков лет бета-адреноблокаторы применяются для лечения пациентов с различными сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) – артериальной гипертонией (АГ), острыми и хроническими формами ишемической болезни сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточностью (ХСН) и другими. Бета-адреноблокаторы представляют собой неоднородную группу препаратов с различными фармакологическими свойствами в зависимости от избирательного влияния на тип бета-рецепторов, что и определяет их место в фармако­терапии ССЗ [1].

Неселективные бета-адреноблокаторы осуществляют блокаду как бета-1-, так и бета-2-рецепторов. Препараты этой группы редко применяются в клинической практике (за исключением карведилола, лабеталола и пропранолола), особенно препараты с внутренней симпатомиметической активностью (пенбутолол и пиндолол). Карведилол и лабеталол дополнительно вызывают вазодилатацию за счет блокады альфа-1-рецепторов.

Кардиоселективные бета-адрено­блокаторы ингибируют преимущественно бета-1-рецепторы, хотя при применении высоких доз избирательность воздействия может снижаться и даже вовсе пропадать [2]. К этой группе препаратов относятся ацебутолол, обладающий внутренней симпатомиметической активностью (практически не применяется), атенолол, бетаксолол, бисопролол и метопролол, а также небиволол с дополнительной вазодилатирующей активностью.

Бета-адреноблокаторы занимают ведущие позиции в фармакотерапии ССЗ. В течение последнего года эксперты Европейского кардио­логического общества (European Society of Cardiology – ESC) представили три важнейших нормативных документа – рекомендации по диагностике и лечению АГ [3], стабильной ИБС [4], острой и хронической сердечной недостаточности [5].

В этой статье мы проанализировали роль бета-адреноблокаторов так, как она определена в новых рекомендациях Европейского кардио­логического общества, обобщивших современный опыт лечения наиболее распространенных и социально значимых ССЗ.

Европейские рекомендации по диагностике и лечению АГ (2013)

Этот документ 2013 г. пришел на смену версии 2007 г. [6]. Наряду с целым рядом внесенных изменений (новая схема стратификации риска, новый целевой уровень артериального давления и др.) большой интерес вызывает раздел, по­священный лечению АГ, а именно выбор препарата для гипотензивной терапии. В новых рекомендациях сохранился ранее сформулированный подход, допускающий возможность назначения любого из пяти классов антигипертензивных препаратов (диуретики, включая тиазидные, хлорталидон и индапамид; бета-адреноблокаторы; антагонисты кальция; ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина) для снижения артериального давления (АД) с учетом противопоказаний и в отсутствие предпочтений при выборе какого-либо из них (табл. 1) [3]. Таким образом, бета-адреноблокаторы сохранили свои позиции среди других классов антигипертензивных препаратов, несмотря на ряд публикаций с критическими замечаниями в их адрес и вывод этого класса препаратов из группы первой линии терапии АГ, в частности, в Великобритании.

В крупном метаанализе, проведенном H. Bradley и соавт., было показано, что бета-адреноблокаторы, применяемые в начале лечения, не уступают по эффективности другим основным классам антигипертензивных средств, пред­отвращают коронарные события и существенно снижают риск сердечно-сосудистых событий у больных, недавно перенесших инфаркт миокарда (ИМ), и у пациентов с ХСН [7]. Частота сердечно-сосудистых осложнений при лечении бета-адреноблокаторами и/или диуретиками или их комбинацией не отличается от таковой при использовании препаратов других классов. Сомнения в целесообразности применения бета-адреноблокаторов у больных АГ с высоким риском осложнений, связанные с результатами исследований LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction) и ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), а также с данными проведенных метаанализов, относятся в основном к атенололу и не должны автоматически переноситься на другие препараты этого класса. Таким образом, широко используемый в качестве антигипертензивного средства атенолол (гидрофильный препарат с низкой пенетрацией в центральную нервную систему) не следует применять для лечения больных АГ.

Согласно новым рекомендациям, бета-адреноблокаторы целесообразно назначать для контроля АД у пациентов, ранее перенесших ИМ, больных со стенокардией, с ХСН, аневризмой аорты, постоянной или пароксизмальной фибрилляцией предсердий, у беременных, а также, как и любой другой антигипертензивный препарат, – у пациентов, перенесших инсульт [3].

Особый интерес представляет новый алгоритм выбора комбинированной гипотензивной терапии, который становится приоритетным в лечении АГ. Согласно этому алгоритму одной из эффективных комбинаций являются бета-адреноблокаторы в сочетании с диуретиками [1]. Эффективность их применения в отношении снижения АД и уменьшения сердечно-сосудистой смертности доказана в нескольких контролируемых рандомизированных исследованиях и подтверждена результатами мета­анализов. Использование низких доз тиазидных диуретиков (12,5–25 мг гидрохлортиазида в сутки) в крупных рандомизированных клинических исследованиях не сопровождалось ростом числа новых случаев сахарного диабета и повышением у пациентов уровня общего холестерина по сравнению с группами плацебо. Бета-адреноблокаторы и тиазидные диуретики оказывают сочетанное действие, усиливая гипотензивный эффект друг друга. При этом бета-адреноблокаторы подавляют активность ренин-ангиотензиновой системы, которая может увеличиваться при применении мочегонных, а диуретики за счет вазодилатирующего и натрийуретического действия предупреждают развитие определенных нежелательных эффектов бета-адреноблокаторов. Данная комбинация указывается как предпочтительная, однако ее назначение имеет ряд ограничений, обусловленных в основном повышенным риском развития метаболических нарушений.

В российских рекомендациях по диагностике и лечению АГ к рациональным комбинациям антигипертензивных препаратов относятся: «бета-адреноблокатор + диуретик» и «дигидропиридиновый антагонист кальция + бета-адреноблокатор» – последняя, по мнению европейских экспертов, хотя и допустима, но менее изучена [3, 8]. Для комбинации «бета-адреноблокатор + дигидропиридиновый антагонист кальция» характерно усиление гипотензивного эффекта и уменьшение числа побочных эффектов, поскольку бета-адреноблокаторы противодействуют возможной компенсаторной активации симпатоадреналовой системы в ответ на терапию антагонистами кальция, а последние благоприятно влияют на липидный спектр крови и обладают антиатеро­склеротическими свойствами. Благодаря антиангинальному эффекту данная комбинация в первую очередь рекомендована больным АГ в сочетании с ИБС [4]. Преимущественными показаниями к назначению рациональной комбинации антагонистов кальция с бета-адреноблокаторами являются ИБС, атеросклероз сонных и коронарных артерий, тахиаритмии, изолированная систолическая АГ, пожилой возраст, беременность [3].

Европейские рекомендации по лечению стабильной ИБС (2013)

В отличие от рассмотренной схемы медикаментозного лечения АГ, в фармакотерапии пациентов со всеми формами ИБС, включая стабильную стенокардию, бета-адреноблокаторы однозначно занимают лидирующие позиции. В первую очередь это относится к их применению у больных после перенесенного ИМ [9]. Однако если ранее длительность приема бета-адреноблокаторов после острого коронарного события не была ограничена по времени, то сейчас это положение пересматривается, а длительность приема бета-адреноблокаторов определяется дополнительными условиями. Например, в последней редакции американских рекомендаций по диагностике и лечению хронической ИБС (2012) непрерывный прием бета-адреноблокаторов советуют назначать в течение трех лет всем пациентам, перенесшим острый коронарный синдром [10]. Показания к продолжению приема бета-адреноблокаторов у таких больных врач определяет индивидуально, с высоким уровнем доказательности рекомендовано применение бета-адреноблокаторов в случае низкой фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) и наличия клинических проявлений ХСН. При сохранной функции ЛЖ и в отсутствие других показаний к назначению бета-адреноблокаторов (АГ, стенокардия, нарушения ритма сердца и т.д.) терапия по­следними может быть завершена.

Благоприятные клинические эффекты бета-адреноблокаторов при ИБС достигаются за счет их прямого воздействия на сердце путем снижения частоты сердечных сокращений (ЧСС), сократимости, антриовентрикулярной проводимости и эктопической активности. Дополнительно они могут увеличивать перфузию ишемических участников благодаря свойству удлинять диастолу и увеличивать сосудистую резистентность в неишемизированных участках. У больных, перенесших ИМ, бета-адреноблокаторы способствуют 30%-ному снижению риска смерти от сердечно-сосудистых причин и ИМ [9]. Таким образом, предположительно, бета-адреноблокаторы могут также оказывать протективное действие у больных со стабильной ИБС, но пока это не подтверждено данными плацебоконтролируемых клинических исследований.

Недавно проведенный ретроспективный анализ показал, что применение бета-адреноблокаторов не ассоциируется со снижением риска сердечно-сосудистых событий ни у пациентов с факторами риска ИБС, ни у больных, ранее перенесших ИМ или с доказанной ИБС без ИМ [11]. Отметим также, что большинство исследований эффекта бета-адреноблокаторов у больных после перенесенного ИМ были выполнены до внедрения в клиническую практику других средств вторичной профилактики, таких как статины и иАПФ. В этой ситуации сохраняется неопределенность относительно профилактической эффективности бета-адреноблокаторов у больных ИБС.

Вместе с тем бета-адреноблокаторы, несомненно, эффективны в контроле связанной с нагрузкой стенокардии, увеличивая переносимость нагрузки и уменьшая частоту и тяжесть как симптомных, так и бессимптомных (безболевых) эпизодов ишемии. В новых рекомендациях [4] бета-адреноблокаторы сохранили свои позиции как препараты, которые наряду с короткодействующими нитратами (купирование приступа стенокардии) являются первоочередными для лечения стенокардии. Однако, как видно из представленного на рисунке алгоритма, ритмзамедляющие антагонисты кальция наряду с бета-адреноблокаторами также могут рассматриваться в качестве препаратов первой линии для контроля ЧСС и симптомов стабильной ИБС (табл. 2). По данным целого ряда исследований, антиангинальная эффективность бета-адреноблокаторов и антагонистов кальция одинакова [12, 13].

Бета-адреноблокаторы могут использоваться в комбинации с дигидропиридиновыми антагонистами кальция для улучшения контроля стенокардии. В новых рекомендациях отмечается, что при стенокардии выше II функционального класса по Канадской классификации следует рассмотреть возможность назначения сразу комбинации бета-адреноблокаторов и дигидропиридиновых антагонистов кальция (см. рисунок). Комбинации бета-адреноблокаторов с верапамидом и дилтиаземом следует избегать из-за риска брадикардии или атриовентрикулярной блокады.

Наиболее часто в Европе для лечения ИБС используются препараты, селективно блокирующие бета-1-рецепторы (такие как метопролол, бисопролол, атенолол или небиволол), а также неселективный альфа-1- и бета-адреноблокатор карведилол.

В заключение раздела по бета-адреноблокаторам в рекомендациях отмечается, что имеются доказательства улучшения прогноза при их назначении у больных после перенесенного ИМ или с ХСН. Все они снижают риск сердечных осложнений при ХСН. Экстраполяция этих данных на больных стабильной ИБС позволяет высказать предположение о том, что бета-адреноблокаторы могут быть антиангинальными препаратами первой линии у больных без противопоказаний. Также следует помнить, что небиволол и бисопролол частично выводятся почками, в то время как карведилол и метопролол метаболизируются в печени, поэтому последние предпочтительны для лечения больных с поражением почек. Прогностическая польза бета-адреноблокаторов при ИБС установлена по стандартам доказательной медицины только для больных в постинфарктном периоде и при сопутствующей сердечной недостаточности. При хронической стабильной ИБС в отсутствие указанных признаков бета-адреноблокаторы назначают как препараты первого выбора для устранения стенокардии (ишемии миокарда), при необходимости – в комбинации с другими лекарст­венными средствами.

Европейские рекомендации по лечению острой и хронической сердечной недостаточности (2012)

Наряду с иАПФ бета-адреноблокаторы играют важнейшую роль в лечении ХСН [5]. В первую очередь они снижают смертность больных ХСН [14–16]. Причем более значимое снижение смертности пациентов с сердечной недостаточностью отмечено при лечении бисопрололом [14], метопрололом CR/XL [15] и карведилолом [16], чем небивололом [17]. Абсолютная польза бета-адреноблокаторов в отношении снижения смертности после перенесенного ИМ у больных с застойной сердечной недостаточностью может быть более выраженной, чем у больных без застойной сердечной недостаточности.

Основные исследования с бета-адреноблокаторами были проведены в когорте пациентов с сохраняющимися симптомами сердечной недостаточности и низкой ФВ на фоне лечения иАПФ и (в большинстве случаев) диуретиками. Несмотря на это, оба класса препаратов – иАПФ и бета-адреноблокаторы – должны назначаться как можно раньше – сразу после обнаружения систолической ХСН. Это связано с тем, что иАПФ оказывают наилучшее влияние на ремоделирование ЛЖ, в то время как бета-адреноблокаторы существенно улучшают ФВ. Более того, бета-адреноблокаторы, являясь антиангинальными препаратами, возможно, более эффективны в отношении снижения риска внезапной сердечной смерти и приводят к значимому и раннему снижению общей смертности. Основанием для обязательного применения бета-адреноблокаторов у больных ХСН являются данные ключевых клинических исследований, которые приводятся в новых рекомендациях [5]. Назовем основные из них.

Большинство исследований было посвящено эффективности лечения больных ХСН с использованием бета-адреноблокаторов. В трех ключевых исследованиях – CIBIS II (The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II – Исследование бисопролола при сердечной недостаточности II), COPERNICUS (Carvedilol Prospective Randomised Cumulative Survival – Проспективное рандомизированное исследование совокупной выживаемости при лечении карведилолом) и MERIT-HF (Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Heart Failure – Рандомизированное исследование терапии метопрололом CR/XL при сердечной недостаточности) – участвовали около 9000 пациентов с умеренной и тяжелой симптомной ХСН, рандомизированных для приема плацебо или бета-адреноблокатора (бисопролола, метопролола сукцината CR/XL или карведилола) [14–16], причем более 90% пациентов получали иАПФ или блокаторы ангиотензиновых рецепторов. Каждое из трех исследований показало, что лечение бета-адреноблокаторами уменьшило смертность (снижение относительного риска на 34%) и госпитализацию по поводу ХСН (снижение риска на 28–36%) в течение 1 года после начала лечения. В исследованиях COPERNICUS и MERIT-HF также отмечено улучшение самочувствия пациентов. Эти преимущества применения бета-адреноблокаторов дополняли результат лечения, полученный на фоне стандартной терапии, включавшей иАПФ.

Снижение абсолютного риска смерти (после 1 года лечения) у больных с легкой и умеренной ХСН (объединенные данные исследований CIBIS II и MERIT-HF) составило 4,3%, что соответствовало числу больных, которых необходимых пролечить (n = 23), чтобы избежать 1 смерти в течение 1 года. Эквивалентные показатели для тяжелой ХСН (COPERNICUS) – снижение абсолютного риска 7,1% и число пациентов 14. Эти данные были подтверждены в плацебоконтролируемом клиническом исследовании SENIORS (Study of the Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalisation in Seniors with Heart Failure – Исследование влияния терапии небивололом на исходы и частоту повторных госпитализаций у пожилых больных с сердечной недостаточностью) с участием 2128 пациентов старше 70 лет, 36% из которых имели ФВ ЛЖ > 35%. Лечение небивололом привело к снижению относительного риска событий на 14% при оценке первичной комбинированной конечной точки (смерть или госпитализация вследствие сердечно-сосудистого события), но не уменьшило смертность [17].

Результаты этих клинических исследований также подтверждаются более ранней программой исследований карведилола, метаанализом других небольших исследований и исследования с участием 1959 пациентов, перенесших ИМ, с ФВ ЛЖ ниже 40%; в этих исследованиях снижение относительного риска смерти при лечении карведилолом составило 23% в течение последующего периода наблюдения 1,3 года [18].

В то же время крупное клиническое исследование BEST (Beta-Blocker Evaluation of Survival Trial – Оценка влияния бета-блокаторов на выживаемость) не продемонстрировало достоверного снижения смертности пациентов на фоне применения бусиндолола – бета-адреноблокатора с частичной симпатомиметической активностью, хотя эти данные в целом согласовывались с результатами приведенных выше исследований [19]. В исследовании COMET было показано, что карведилол увеличивает выживаемость по сравнению с короткодействующим метопролола тартратом, в отличие от сукцината длительного действия – в MERIT-HF [20].

Терапия бета-адреноблокаторами рекомендована пациентам со стабильной ХСН (дозы указаны в табл. 3), а пациентам с предшествующей декомпенсацией сердечной недостаточности эти препараты следует применять с осторожностью – для них начало лечения возможно только в стационарных условиях. Однако в исследовании COPERNICUS у пациентов с недавней декомпенсацией ХСН стартовое лечение бета-адреноблокаторами было безопасным. В клинических исследованиях продолжение терапии бета-адреноблокаторами на фоне эпизода декомпенсации показало свою безопасность, хотя потребовалось снижение дозы [21]. Временное прекращение приема рекомендовано у пациентов при шоке или тяжелой гипоперфузии. Лечение бета-адреноблокаторами должно быть возобновлено до выписки из стационара.

Для лечения стенокардии у больных с ИБС и ХСН с систолической дисфункцией ЛЖ рекомендуются в первую очередь бета-адреноблокаторы, а также препараты других фармакологических групп с доказанной безопасностью – амлодипин, ивабрадин, нитраты. Безопасность ряда антиангинальных средств (таких как никорандил и ранолазин) не доказана. А дилтиазем и верапамил и другие лекарственные средства следует применять с осторожностью при лечении больных ХСН с систолической дисфункцией, но при этом их можно назначать пациентам с сохранной систолической функцией.

Таким образом, анализ новых европейских рекомендаций по лечению АГ, стабильной ИБС и сердечной недостаточности показал, что бета-адреноблокаторы по-прежнему занимают ведущие позиции в фармакотерапии этих наиболее распространенных и социально значимых ССЗ.