количество статей
4717
вход
Клинические случаи

Ниволумаб во второй линии терапии немелкоклеточного рака легкого

Е.А. Рыбкина
Д.Ю. Юкальчук
С.С. Сидорова
С.Г. Ворошилова
Д.А. Богомолов
О.П. Голубкина
Областной онкологический диспансер, Иркутск
Адрес для переписки: Екатерина Александровна Рыбкина, kat-likhova@yandex.ru
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Онкология, гематология и радиология." № 3 (31)
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Английский вариант
  • Комментарии
Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) остается ведущей причиной смерти от онкологических заболеваний в мире. Новое перспективное направление лечения пациентов с НМРЛ связано с использованием ингибиторов точек иммунного контроля, в частности препаратов, подавляющих активность пути PD-1. Эти препараты демонстрируют выраженную эффективность при различных гистологических подтипах диссеминированного НМРЛ, прогрессирующего на фоне предшествующей платиносодержащей химиотерапии. В статье рассмотрен клинический случай успешного применения ниволумаба во второй линии терапии при метастатической аденокарциноме легкого. 

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: немелкоклеточный рак легкого, иммуноонкология, ингибиторы PD-1, ниволумаб, Опдиво
Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) остается ведущей причиной смерти от онкологических заболеваний в мире. Новое перспективное направление лечения пациентов с НМРЛ связано с использованием ингибиторов точек иммунного контроля, в частности препаратов, подавляющих активность пути PD-1. Эти препараты демонстрируют выраженную эффективность при различных гистологических подтипах диссеминированного НМРЛ, прогрессирующего на фоне предшествующей платиносодержащей химиотерапии. В статье рассмотрен клинический случай успешного применения ниволумаба во второй линии терапии при метастатической аденокарциноме легкого. 

Введение

Рак легкого является наиболее часто диагностируемым злокачественным новообразованием в мире [1]. В Российской Федерации рак легкого в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями среди мужского населения и смертности у мужчин и женщин занимает лидирующие позиции – 17,6 и 17,4% соответственно. На немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) приходится 80–85% всех форм рака легкого, при этом к моменту установления диагноза почти в 70% случаев имеет место распространенная форма заболевания [2]. В связи с этим поиск эффективных методов лечения местнораспространенных и метастатических форм НМРЛ остается одной из основных проблем онкологии.

Современные стандарты лекарственной терапии больных НМРЛ, за исключением пациентов с драйверными мутациями, достаточно ограничены. Так, в первой линии применяются платиносодержащие препараты как в монорежиме, так и в комбинации. Эти препараты характеризуются сопоставимой эффективностью в отношении частоты общего ответа от 30 до 60%. Медиана выживаемости в группе платиносодержащих режимов составляет 8–10 месяцев, время до прогрессирования – 4–6 месяцев [3]. Варианты лечения при прогрессировании или резистентности НМРЛ крайне ограничены. К препаратам, рекомендуемым в настоящее время в качестве второй линии терапии НМРЛ, относятся цитостатики доцетаксел и пеметрексед (последний предусмотрен для пациентов с неплоскоклеточным раком) [4, 5]. Поскольку пеметрексед – один из препаратов выбора в терапии первой линии больных неплоскоклеточным НМРЛ, доцетакселу принадлежит ведущая роль в последующем лекарственном лечении [6]. Клиническая эффективность лекарственной терапии второй линии незначительна: частота объективного ответа не превышает 10%, медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) и общей выживаемости – 3–4 и 7–9 месяцев соответственно [5].

Последние годы в терапии больных НМРЛ наблюдается устойчивая позитивная динамика благодаря внедрению новых методов. В частности, назначение высокоэффективных таргетных препаратов с учетом молекулярного подтипа опухоли позволило улучшить прогноз заболевания, повысить эффективность лечения, увеличить общую выживаемость до 20 месяцев и более у пациентов с драйверными мутациями (EGFR, ALK и т.д.). Между тем частота выявления мутаций составляет 15–20% всех случаев заболевания НМРЛ [7].

Сегодня активно развивается новое направление – иммуноонкология. Понимание механизмов взаимодействия опухоли и иммунной системы сделало реальной разработку новых иммунотерапевтических препаратов – блокаторов точек иммунного контроля.

В 2015 г. в США для клинического применения во второй линии терапии больных НМРЛ были одобрены ниволумаб и пембролизумаб. Эти препараты блокируют взаимодействие между рецептором программируемой смерти (programmed cell death 1, PD-1) и его лигандами PD-L1 и PD-L2. Ингибирование PD-1 и его лигандов PD-L1 и PD-L2 способствует реактивации опухолеспецифических Т-лимфоцитов и пролонгированию их противоопухолевого эффекта [8].

В клинических исследованиях активно изучаются другие ингибиторы точек иммунного контроля.

Применение препаратов анти-PD-1 и анти-PD-L1 коренным образом изменило взгляд на прогноз пациентов с распространенным НМРЛ, прогрессирующим после предшествующей платиносодержащей химиотерапии. Подтверждение тому – результаты международных рандомизированных исследований III фазы, в частности CheckMate 017 с участием больных плоскоклеточным раком легкого и CheckMate 057 с участием пациентов с неплоско­клеточным НМРЛ [8, 9].

При первом промежуточном анализе CheckMate 017 было показано значительное увеличение медианы общей выживаемости в группе ниволумаба – 9,2 месяца по сравнению с 6,0 месяца в группе доцетаксела (р < 0,001). Одногодичная выживаемость составила 42% в группе ниволумаба и 24% в группе доцетаксела [10].

В исследовании CheckMate-057 частота объективного ответа достигла 19 против 12%, медиана общей выживаемости – 12,2 против 9,4 месяца, одногодичная выживаемость – 51 против 39% в пользу ниволумаба. Профиль безопасности ниволумаба в отличие от такового доцетаксела более благоприятный [11].

Согласно данным приведенных исследований, ингибиторы PD-1, в частности ниволумаб, становятся новой опцией в борьбе за увеличение выживаемости, времени до прогрессирования, улучшение качества жизни больных диссеминированным НМРЛ.

Клинический случай

Пациентка Т. 1965 года рождения. В январе 2013 г. при выполнении по месту жительства рентгенографии легких в проекции верхней доли правого легкого выявлена инфильтративная тень. К врачам по этому поводу не обращалась. В январе 2015 г. появились жалобы на кашель. Пациентка обратилась в клинику.

Компьютерная томография (КТ) органов грудной клетки от 21 марта 2015 г.: признаки поствоспалительнго фиброза субсегмента верхней доли правого легкого, на фоне которого не исключен бронхоальвеолярный рак.

26 марта в Иркутском областном онкологическом диспансере выполнено оперативное лечение – расширенная верхняя лобэктомия справа с билатеральной медиастинальной лимфаденэктомией.

Гистологическое заключение: аденокарцинома легкого с участками высоко- и умеренно дифференцированного строения. Активирующих мутаций в гене EGFR, транслокации ALK не выявлено.

На основании данных гистологического заключения, проведенного обследования установлен диагноз: рак верхней доли правого легкого рТ2N2M0, стадия IIIа. В рамках комплексного лечения проведено шесть курсов адъювантной полихимиотерапии (ПХТ) по схеме «пеметрексед 500 мг/м2 внутривенно + цисплатин 75 мг/м2 внутривенно в первый день 21-дневного цикла» (последний курс – август 2015 г.). Курсы ПХТ переносила с выраженной эметогенной токсичностью. При очередном контрольном обследовании в марте 2017 г., по данным КТ, выявлено бессимптомное прогрессирование заболевания за счет появления дополнительного объемного образования в левой надключичной области, метастазов по костальной плевре.

Дополнительное ультразвуковое исследование (УЗИ) над- и подключичных лимфатических узлов показало поражение надключичных лимфоузлов слева, с инвазией в мягкие ткани.

Выполнена биопсия под УЗИ-контролем. Морфологически подтвержден метастаз аденокарциномы.

21 апреля 2017 г. начат первый курс ПХТ первой линии по схеме «пеметрексед 500 мг/м2 + карбоплатин AUC6» (цисплатин не назначали из-за выраженной эметогенной токсичности в анамнезе). Проведено три курса, отмечалась гематологическая токсичность (лейкопения) 2-й степени по критериям СТС. По данным контрольной КТ, состояние без отрицательной динамики, уменьшение образования в надключичной области.

ПХТ увеличена до шести курсов в прежних дозах с применением гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. После шести курсов состояние пациентки ухудшилось: появились болевой синдром в левой половине грудной клетки, одышка при умеренной физической нагрузке.

Контрольная КТ в августе 2018 г.: гидроторакс слева, увеличение количества образований по плевре, рост надключичного лимфоузла слева.

Результаты медико-генетического тестирования гистологического блока показали позитивную экспрессию PD-L1.

Решением врачебной комиссии пациентке в качестве второй линии с сентября 2017 г. назначена иммунотерапия ниволумабом 3 мг/кг (200 мг на одно введение) внутривенно один раз в две недели, длительно, с оценкой эффекта через три месяца.

Введение препарата пациентка переносила удовлетворительно, нежелательных явлений, в том числе иммуноопосредованных реакций, не зафиксировано.

После четырех введений препарата состояние пациентки улучшилось.

Контрольное обследование в декабре 2017 г. (после шести введений): уменьшение размеров и количества образований по плевре слева, уменьшение количества содержимого в плевральной полости слева, признаков увеличения надключичного лимфоузла слева не выявлено. Динамика расценивалась как частичная регрессия по критериям RECIST 1.1. Продолжено введение препарата в прежнем режиме до прогрессирования, с оценкой эффекта каждые три месяца.

В марте 2018 г. рентгенологическая картина не отличалась от таковой в декабре 2017 г.: частичная регрессия опухоли сохранялась. Продолжено введение препарата.

Клинически состояние пациентки (на август 2018 г.) без отрицательной динамики, ECOG – 0. Введение препаратов переносит удовлетворительно, качество жизни не страдает. Пациентка ведет активный образ жизни. Следующее контрольное обследование запланировано на сентябрь 2018 г. Обсуждение

При выборе и проведении терапии распространенного неплоскоклеточного НМРЛ следует учитывать, что заболевание на этой стадии неизлечимо. Поэтому основной задачей лечения является сбалансированность терапевтического эффекта (в том числе выживаемости) и качества жизни пациентов [12, 13].

Рассмотренный клинический случай показывает потенциальный благоприятный эффект в отношении отдаленных результатов лечения при использовании ниволумаба во второй линии терапии распространенного НМРЛ. На фоне проводимого лечения (пациентка получает ниволумаб в течение года) отмечается частичная ремиссия. Кроме того, качество жизни и социальный статус пациентки сохраняются на протяжении всего периода применения иммуноонкологического препарата.

Ниволумаб значительно улучшает показатели выживаемости больных метастатическим НМРЛ, прогрессирующим после предшествующей платиносодержащей терапии, и сохраняет качество жизни, что подтверждают результаты международных исследований.

На конгрессе AACR-2017 были представлены данные исследования первой фазы применения монотерапии препаратом ниволумаб у предлеченных пациентов с НМРЛ с анализом пятилетней общей выживаемости. У сильно предлеченных пациентов с НМРЛ, получавших три линии терапии и более, на фоне применения ниволумаба частота ответа достигла 17,6%, при одногодичной общей выживаемости – 42%, двухлетней – 23% и пятилетней – 16% [11, 14]. С учетом положительных результатов исследований ранних фаз были проведены исследования третьей фазы, в которых сравнивали эффективность ниволумаба и стандартной терапии второй линии. Поскольку во второй линии терапии гистологический подтип НМРЛ имеет значение при выборе режима, были проведены два отдельных исследования для плоскоклеточного и неплоскоклеточного НМРЛ.

В международное рандомизированное исследование CheckMate 017 включались пациенты с плоскоклеточным НМРЛ, прогрессирующим после платиносодержащей химиотерапии. Исследователи сравнивали эффективность и безопасность ниволумаба 3 мг/кг внутривенно каждые две недели и доцетаксела 75 мг/м2 внутривенно каждые три недели. Первичной конечной точкой служила общая выживаемость. Кроме того, оценивались ВБП, частота объективного ответа и качество жизни [11]. Медиана выживаемости составила 9,2 месяца (95% доверительный интервал (ДИ) 7,3–13,3) в группе ниволумаба и 6,0 месяца (95% ДИ 5,1–7,3) в группе доцетаксела. При использовании ниволумаба риск смерти был на 41% ниже, чем при применении доцетаксела (относительный риск (ОР) 0,59; 95% ДИ 0,44–0,79; p < 0,001). В течение первого года общий показатель выживаемости составил 42% (95% ДИ 34,0–50,0) в группе ниволумаба и 24% (95% ДИ 17,0–31,0) в группе доцетаксела. Частота объективного ответа составила 20 и 9% соответственно (разница высоко достоверна: p = 0,008), медиана ВБП – 3,5 и 2,8 месяца соответственно (ОР 0,62; 95% ДИ 0,47–0,81; p < 0,001). Экспрессия лиганда PD-1 (PD-L1) не имела прогностического значения и не являлась предиктивной в отношении положительного эффекта. Нежелательные явления 3–4-й степени, связанные с проводимой терапией, имели место у 7% пациентов в группе ниволумаба и у 55% в группе доцетаксела.

В международном рандомизированном исследовании CheckMate 057 участвовали пациенты с неплоскоклеточным НМРЛ, прогрессирующим после платиносодержащей химиотерапии. Ученые сравнивали эффективность и безопасность терапии ниволумабом 3 мг/кг внутривенно каждые две недели и доцетакселом 75 мг/м2 внутривенно каждые три недели. Первичной конечной точкой служила общая выживаемость. В исследовании оценивали также ВБП, частоту объективного ответа и качество жизни [11]. Общая выживаемость в группе ниволумаба превысила таковую в группе доцетаксела. Медиана общей выживаемости в группе ниволумаба (292 пациента) составила 12,2 месяца (95% ДИ 9,7–15,0), в группе доцетаксела (290 пациентов) 9,4 месяца (95% ДИ 8,1–10,7) (ОР 0,73; 95% ДИ 0,59–0,89; p = 0,002). Одногодичная общая выживаемость составила 51% (95% ДИ 45,0–56,0) в группе ниволумаба и 39% (95% ДИ 33,0–45,0) в группе доцетаксела. При продленном периоде наблюдения показатель общей выживаемости на 18-м месяце достиг 39% (95% ДИ 34,0–45,0) на фоне применения ниволумаба и 23% (95% ДИ 19,0–28,0) при использовании доцетаксела. Частота ответа в группе ниволумаба составила 19%, в группе доцетаксела – 12% (p = 0,02). Несмотря на то что медиана ВБП у пациентов, получавших ниволумаб, существенно не отличалась от таковой у больных, получавших доцетаксел (2,3 и 4,2 месяца соответственно), показатель годовой ВБП в группе ниволумаба был выше, чем в группе доцетаксела (19 и 8% соответственно). Ниволумаб ассоциировался с более высокой эффективностью в сравнении с доцетакселом по всем конечным показателям в подгруппах, выделенных в зависимости от заданных уровней экспрессии PD-1 лиганда на мембранах опухолевых клеток (≥ 1%, ≥ 5% и ≥ 10%). Нежелательные явления 3–4-й степени тяжести наблюдались у 10% пациентов в группе ниволумаба и у 54% пациентов в группе доцетаксела – показатели, аналогичные данным исследования CheckMate 017 [15, 16].

Результаты приведенных исследований позволяют сделать вывод, что ниволумаб является препаратом выбора во второй линии терапии НМРЛ [6].

Заключение

Рассмотренный клинический случай подтверждает высокую эффективность иммуноонкологических препаратов, таких как блокатор PD-1 ниволумаб, при метастатическом неплоскоклеточном НМРЛ. Важно, что на фоне применения ниволумаба не только достигается объективный ответ, но также длительно сохраняются достигнутый эффект и качество жизни.

Таким образом, ингибиторы PD-1 становятся новым стандартом второй линии терапии пациентов с НМРЛ.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: немелкоклеточный рак легкого, иммуноонкология, ингибиторы PD-1, ниволумаб, Опдиво

1. Ferlay J., Soerjomataram I., Ervik M. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No.11. Lyon: International Agency for Research on Cancer, 2013.
2. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2016 году (заболеваемость и смертность). М.: Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена – филиал Федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский радиологический центр» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 2018.
3. Переводчикова Н.И., Горбунова В.А. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. M.: Практическая медицина, 2015.
4. Garassino M.C., Martelli O., Broggini M. et al. Erlotinib versus docetaxel as second-line treatment of patients with advanced non-small-cell lung cancer and wild-type EGFR tumours (TAILOR): a randomised controlled trial // Lancet Oncol. 2013. Vol. 14. № 10. P. 981–988.
5. Hanna N., Shepherd F.A., Fossella F.V. et al. Randomized phase III trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with chemotherapy // J. Clin. Oncol. 2004. Vol. 22. № 9. P. 1589–1597.
6. Shepherd F.A., Dancey J., Ramlau R. et al. Prospective randomized trial of docetaxel versus best supportive care in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with platinum-based chemotherapy // J. Clin. Oncol. 2000. Vol. 18. № 10. P. 2095–2103.
7. Bansal P., Osman D., Gan G.N. et al. Recent advances in targetable therapeutics in metastatic non-squamous NSCLC // Front. Oncol. 2016. Vol. 6. ID112.
8. Ishida Y., Agata Y., Shibahara K., Honjo T. Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death // EMBO J. 1992. Vol. 11. № 11. P. 3887–3895.
9. Борисова Е.И., Гуторов С.Л., Абрамов М.Е. Лечение немелкоклеточного рака легкого: следующий шаг // Фарматека. 2016. № 17. С. 25–29.
10. Brahmer J., Reckamp K.L., Baas P. et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced squamous-cell non-small-cell lung cancer // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 373. № 2. P. 123–135.
11. Borghaei H., Paz-Ares L., Horn L. et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 373. № 17. P. 1627–1639.
12. Peters S., Adjei A.A., Gridelli C. et al. Metastatic non-small-cell lung cancer (NSCLC): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up // Ann. Oncol. 2012. Vol. 23. Suppl. 7. P. vii56–64.
13. Юкальчук Д.Ю., Пономаренко Д.М., Снетков Е.В. и др. Применение кризотиниба в терапии ALK-позитивного немелкоклеточного рака легкого // Эффективная фармакотерапия. 2116. Вып. 8. Онкология, гематология и радиология. Спецвыпуск «Рак: расширяя возможности лечения». С. 26–30.
14. Gettinger S., Horn L., Jackman D. et al. Five-year follow-up of nivolumab in previously treated advanced non-small-cell lung cancer: results from the CA209-003 study // J. Clin. Oncol. 2018. Vol. 36. № 17. P. 1675–1684.
15. Gettinger S.N., Horn L., Gandhi L. et al. Overall survival and long-term safety of nivolumab (anti-programmed death 1 antibody, BMS-936558, ONO-4538) in patients with previously treated advanced non-small-cell lung cancer // J. Clin. Oncol. 2015. Vol. 33. № 18. P. 2004–2012.
16. Тер-Ованесов М.Д., Кукош М.Ю., Пименов И.В. и др. Ниволумаб – ингибитор рецептора программированной смерти-1: роль в лечении злокачественных опухолей // Медицинский алфавит. 2017. Т. 1. № 16 (313). С. 23–28.
Nivolumab in the Second Line of Therapy for Non-Small Cell Lung Cancer  

Ye.A. Rybkina, D.Yu. Yukalchuk, S.S. Sidorova, S.G. Voroshilova, D.A. Bogomolov, O.P. Golubkina 

District Oncologic Dispensary, Irkutsk

Contact person: Yekaterina Aleksandrovna Rybkina, kat-likhova@yandex.ru

Non-small cell lung cancer (NSCLC) remains the leading cause of death from cancer in the world. A new promising treatment direction of patients with NSCLC is associated with the use of immune control points inhibitors, in particular drugs that inhibit the activity of the PD-1 pathway. These drugs demonstrate a pronounced efficacy in various histological subtypes of disseminated NSCLC, progressing against the background of previous platinum-containing chemotherapy. The article provides a clinical case of successful use of nivolumab in the second line of therapy for metastatic lung adenocarcinoma.

Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?


ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео