количество статей
2709
Обзоры

Новый взгляд на терапевтические возможности известного нейропротектора в психиатрии

И.В. Доровских
1586 Военный клинический госпиталь
Адрес для переписки: Игорь Владимирович Доровских, ig.dorovskih@yandex.ru
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Неврология №5 (40) | 2015
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Английский вариант
  • Комментарии
На примере препарата Цераксон рассматриваются перспективы использования нейропротекторов в лечении различных форм психической патологии: при аддиктивных и аффективных расстройствах, шизофрении, деменции. Вероятные механизмы, лежащие в основе терапевтического действия препарата, включают как модуляцию различных нейротрансмиттерных систем, так и нейропротекцию. Удовлетворительный профиль безопасности и переносимости обусловливает возможность приема препарата в течение длительного времени, а также его использования у беременных и детей. 
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: психические расстройства, болезнь Альцгеймера, цитиколин, Цераксон
На примере препарата Цераксон рассматриваются перспективы использования нейропротекторов в лечении различных форм психической патологии: при аддиктивных и аффективных расстройствах, шизофрении, деменции. Вероятные механизмы, лежащие в основе терапевтического действия препарата, включают как модуляцию различных нейротрансмиттерных систем, так и нейропротекцию. Удовлетворительный профиль безопасности и переносимости обусловливает возможность приема препарата в течение длительного времени, а также его использования у беременных и детей. 

Введение

Ограниченность арсенала и эффективности современных психотропных средств не только диктует необходимость поиска и разработки новых формул лекарственных средств, но и заставляет прибегнуть к исследованию психофармакотерапевтических возможностей известных препаратов других групп. Особенно это актуально в детской, геронтологической психиатрии, а также при лечении психически больных женщин, вынашивающих беременность.

Патогенез многих состояний, встречающихся в практике психиатра, представляет собой каскад сложных патохимических реакций и взаимодействий. Имеющиеся на сегодня средства направлены главным образом на устранение тех или иных патогенетических звеньев процесса или на уменьшение последствий развивающегося состояния. В этой связи перспективным при лечении психических заболеваний представляется комбинированный подход, предполагающий использование наряду со стандартной терапией препаратов нейропротективного ряда, обладающих множественными эффектами. Одним из таких средств является цитиколин (Цераксон®).

Механизм действия и терапевтические эффекты Цераксона

Цераксон (цитидин-5'-дифосфохолин – ЦДФ-холин) – это мононуклеотид, состоящий из рибозы, цитозина, пирофосфата и холина. ЦДФ-холин является необходимым промежуточным веществом в синтезе структурных фосфолипидов клеточных мембран. Он стимулирует биосинтез фосфолипидов цитоплазматических и митохондриальных мембран нейронов, восстанавливая тем самым их целостность при повреждении [1, 2].

В ряде экспериментальных работ было показано, что Цераксон ингибирует фермент фосфолипазу А2, играющую важную роль в реакциях деградации фосфатидилхолина. С учетом этих свойств Цераксон считается неспецифическим ингибитором фосфолипазы А2 на внутриклеточном уровне [3].

ЦДФ-холин нормализует энергетические процессы в митохондриях, восстанавливая функ­ционирование мембранной натрий-калиевой и митохондриальной аденозинтрифосфатазы [4]. Помимо этого ЦДФ-холин вовлечен в процессы синтеза ацетилхолина, дефицит которого имеет большое значение в развитии расстройств нейромедиаторного баланса, например, при когнитивных расстройствах [5].

Цераксон также модулирует нейротрансмиссию ряда катехол­аминов. В частности, в экспериментах показано, что ЦДФ-холин увеличивает уровни норадреналина в коре и гипоталамусе, а также дофамина в полосатом теле [6]. Исследователями отмечено, что повышение синтеза дофамина может быть связано с обусловленной действием Цераксона активностью тирозингидроксилазы – фермента, ограничивающего скорость синтеза дофамина [7].

Было продемонстрировано, что ЦДФ-холин увеличивает содержание серотонина в церебральной коре, стриатуме и гипоталамусе [8].

Цераксон также вовлечен в процессы модуляции глутаматергической нейротрансмиссии. Препарат, с одной стороны, увеличивает обратный захват глутамата, снижая его синаптическую концентрацию при острой ишемии, препятствуя развитию эксайтотоксичности, с другой стороны, в фазе восстановления, наоборот, увеличивает его концентрацию, тем самым способствуя улучшению когнитивных функций [9–11].

В ряде работ на модели острой боли отмечены антиноцицептивные эффекты ЦДФ-холина, реализуемые путем медиации супраспинальных опиоидных и рецепторов гамма-аминомасляной кислоты [12].

Интересные результаты получены A. Shafigue и соавт. в экспериментальной работе на крысах с индуцированными психотическими симптомами, которые получали лечение в течение 21 дня. Отмечался рост уровня триглицеридов и глюкозы крови, причем дальнейшее повышение показателей наблюдалось при добавлении кветиапина в дозировке 30 мг/кг. Цераксон в комбинации с розувастатином нормализовал эти показатели, нивелируя тем самым метаболический синдром, вызванный кветиапином и, возможно, самой патологией [13].

Помимо вышеописанных эффектов Цераксон обладает нейрорегенераторным потенциалом. В целом ряде экспериментов показано влияние ЦДФ-холина на процессы активации нейро­глии, усиление постишемического нейрогенеза, ангиогенеза и нейропластичности [14–17].

Таким образом, Цераксон обладает плейотропными эффектами. Препарат хорошо изучен и широко применяется в неврологической практике у пациентов с различной острой и хронической патологией головного мозга. Далее речь пойдет о позитивном опыте использования препарата у пациентов психиатрического профиля.

Эффективность Цераксона при болезни Альцгеймера

Вследствие множества исследований по проблеме старения головного мозга, проведенных за последние годы, возросло понимание важности изменений нейронального метаболизма как фактора, вовлеченного в патофизиологию этого процесса. В старческом возрасте в головном мозге наблюдаются общее снижение активности ферментов, связанных с энергетическим метаболизмом, а также отдельные биохимические изменения, нарушающие метаболизм фосфолипидов и нуклеиновых кислот. Специфические изменения некоторых нейротрансмиттеров (дофамина, ацетилхолина) и гормонов (гормона роста, пролактина) ассоциируются как с процессами старения, так и некоторыми пресенильными и сенильными заболеваниями [18].

Как показали рассмотренные выше экспериментальные исследования, Цераксон увеличивает синтез фосфолипидов и захват глюкозы в головном мозге при состояниях, в которых эта активность снижается. Он также влияет на метаболизм нейротрансмиттеров и увеличивает синтез дофамина в некоторых областях головного мозга. С учетом этих наблюдений было проведено множество клинических исследований, в которых оценивалась эффективность препарата в лечении когнитивных расстройств, связанных со старением головного мозга, хроническими сосудистыми заболеваниями головного мозга и деменцией альцгеймеровского типа.

Терапевтические преимущества ЦДФ-холина были продемонстрированы в пяти контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с болезнью Альцгеймера.

J. Caamargo и соавт. оценивали эффекты препарата у 20 пациентов с болезнью Альцгеймера. Цераксон назначался в дозировке 1000 мг/сут двойным слепым методом в течение одного месяца, после истечения которого проводилась оценка когнитивных функций по краткой шкале оценки психического статуса (Mini-Mental State Examination). Отмечено достоверное (р < 0,005) улучшение когнитивных функций в различных оцениваемых доменах по сравнению с группой плацебо [19].

В другом схожем по дизайну исследовании проводилась оценка эффективности Цераксона у 30 больных с легкой и умеренно-тяжелой деменцией альцгеймеровского типа. Цераксон вводился внутривенно по 1000 мг/сут в течение 12 недель. По сравнению с пациентами в группе плацебо у пациентов в группе Цераксона с выявленным геном аллеля аполипопротеина E ε4 достоверно улучшились показатели когнитивных способностей по шкале оценки когнитивных функций при болезни Альцгеймера (Alzheimer’s Disease Assessment Scale) [20].

В исследовании А. Soto и соавт. была подтверждена польза комбинированного применения ЦДФ-холина, пирацетама и дигидропиридинового антагониста кальция (нимодипина) в лечении деменции альцгеймеровского типа [21].

В работе R. Cacabelos и соавт. также отмечается целесообразность многофакторного подхода, который мог бы включать и применение Цераксона, к ведению пациентов с болезнью Альцгеймера и выявленным генотипом аполипопротеина E ε4 [22].

R. Lozano приводит результаты крупного исследования, в которое включались пациенты с диагностированным психическим и органическим нарушением с установленной причиной (дегенеративная, сосудистая деменция или деменция смешанного генеза) с целью оценки влияния пероральной терапии ЦДФ-холином на течение заболевания. 314 пациентов (средний возраст 75,02 ± 7,72 года) получали препарат в дозе 600 мг/сут в течение года. В 41,1% случаев деменция была дегенеративной, в 39,5% случаев – сосудистой и в 11,4% случаев – смешанного генеза. Динамика состояния больных оценивалась через один, три и 12 месяцев лечения. Обследование включало применение краткой шкалы оценки психического статуса и индекса Бартел. Показатели по краткой шкале оценки психического статуса достоверно улучшились у пациентов с сосудистой и смешанной деменцией и оставались стабильными с тенденцией к улучшению у пациентов с дегенеративной деменцией. Оценка по индексу Бартел также свидетельствовала о статистически значимом улучшении в каждой контрольной точке и по каждому из типов деменции. Эти результаты свидетельствуют о том, что Цераксон благоприятно влияет на долгосрочное течение деменции и является безопасным препаратом [23].

Применение Цераксона при шизофрении

Данные экспериментальных и клинических работ поддерживают гипотезу о наличии дефицита холинергической нейротрансмиссии при шизофрении [24].

Получены свидетельства о нарушении экспрессии никотиновых холинорецепторов альфа-7 во фронтальной коре, вставочных нейронах гиппокапма и ретикулярных ядрах таламуса, что может отражать изменения нуклеотидов в промотерных участках гена на 15-й хромосоме [25]. Наличие «гипофункции» холинергической трансмиссии может быть причиной развития негативных симптомов и когнитивных нарушений у пациентов с шизофренией, что стало основой для применения различных препаратов из группы агонистов никотиновых рецепторов [26, 27].

Так, S. Deutsch и соавт. предприняли попытку комбинированной терапии ЦДФ-холином в комбинации с широко применяемым ингибитором холинэстеразы галантамином. Было рандомизировано 43 пациента с шизофренией и наличием негативной симптоматики по шкале позитивных и негативных синдромов (Positive and Negative Syndrome Scale) наряду с когнитивными нарушениями: 19 получали комбинированную терапию Цераксоном и галантамином, а 24 – плацебо. Полностью завершили 16-недельный срок исследования 79% пациентов. К концу курса лечения отмечалось значительное улучшение показателей памяти и общего функционирования в основной группе, однако в отношении нивелирования негативной симптоматики достоверных различий получено не было. Благоприятный профиль безопасности и переносимости такой терапевтической комбинации, а также позитивные сигналы в отношении эффектов на когнитивные функции могут, по мнению авторов, стать основой для проведения будущих более крупных исследований [28].

Применение Цераксона при злоупотреблении психоактивными веществами и аффективных расстройствах

Эффективность назначения Цераксона пациентам, злоупотребляющим психоактивными веществами и страдающим аффективными расстройствами, изучалась в восьми клинических исследованиях, различных по масштабу и дизайну. Большинство исследований было посвящено применению Цераксона при кокаиновой зависимости, были получены обнадеживающие результаты, свидетельствующие о потенциальной пользе препарата.

В небольшом пилотном исследовании (n = 14) ЦДФ-холин после 14-дневного приема уменьшал влечение к кокаину [29]. В другом плацебоконтролируемом исследовании после восьми недель приема цитиколина не было отмечено достоверного снижения влечения к наркотику, однако наблюдалось снижение одновременного употребления каннабиноидов и алкоголя [30].

В самом крупном на настоящее время исследовании E.S. Brown и соавт. изучали эффективность Цераксона у 130 пациентов с биполярным расстройством и сопутствующим приемом кокаина. Применение препарата в течение 12 недель в дозировке до 2 г/сут в дополнение к основной терапии сопровождалось уменьшением употребления кокаина, однако этот эффект ослабевал со временем. При оценке настроения достоверной разницы между группами выявлено не было. Количество пациентов, полностью завершивших исследование, было вдвое выше, нежели в группе плацебо [31].

В другом плацебоконтролируемом исследовании были получены данные об эффектах препарата у пациентов с би- и униполярной депрессией и коморбидной метамфетаминовой зависимостью. По сравнению с пациентами группы плацебо у больных, получавших Цераксон, отмечена существенная редукция симптомов депрессии, но не влечения к метамфетамину. Как и в вышеописанной работе, пациенты, принимавшие Цераксон, дольше оставались в исследовании [32].

Есть свидетельство положительного действия Цераксона при алкогольной зависимости. Так, A. Chinchilla и соавт. изучали эффекты препарата у 20 зависимых волонтеров в сравнении с пациентами, получавшими плацебо. После 60 дней терапии в группе ЦДФ-холина улучшились показатели внимания, концентрации, временно-пространственной ориентации, а также снизился уровень фермента гамма-глутамилтранспептидазы на 143 единицы в сравнении с пациентами группы плацебо [33].

Несмотря на малое число пациентов в исследованиях, не позволяющее в полной мере оценить снижение влечения к психоактивной субстанции на фоне применения Цераксона, получены некоторые положительные свидетельства его эффективности, а также подтверждена прекрасная переносимость препарата. Механизмы, благодаря которым цитиколин оказывает эффекты при подобных состояниях, до конца не ясны. Вероятно, увеличение ацетилхолина и модуляция дофаминергической системы играют свою роль в снижении тяги и нивелировании симптомов отмены. Кроме того, в вышеуказанных исследованиях достоверно выявлено отчетливое антидепрессивное действие, благодаря которому Цераксон может найти применение в лечении сложных случаев аффективной патологии у детей и беременных.

Заключение

Хорошо изучено действие Цераксона при неврологической патологии: препарат оказывает положительное терапевтическое действие при остром инсульте, черепно-мозговой травме, когнитивных расстройствах различного генеза [34]. Плейотропные эффекты препарата обусловили возможность его применения при широком спектре заболеваний, таких как болезнь Паркинсона, глаукома. Опыт использования Цераксона в психиатрической практике невелик, однако полученные данные свидетельствуют о его потенциальных позитивных эффектах при аддиктивных и аффективных расстройствах, шизофрении, деменции. Вероятные механизмы, лежащие в основе терапевтического действия Цераксона, включают как модуляцию различных нейротрансмиттерных систем, так и нейропротекцию. Удовлетворительный профиль безопасности и переносимости, отмеченный в исследованиях, позволяет проводить длительные курсы лечения препаратом, а также назначать его беременным и детям.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: психические расстройства, болезнь Альцгеймера, цитиколин, Цераксон

1. Klein J. Membrane breakdown in acute and chronic neurodegeneration: focus on choline containing phospholipids // J. Neural. Transm. 2000. Vol. 107. № 8–9. P. 1027–1063.
2. Secades J.J. Citicoline: pharmacological and clinical review, 2010 update // Rev. Neurol. 2011. Vol. 52. Suppl. 2. P. S1–S62.
3. Adibhatla R.M., Hatcher J.F., Larsen E.C. et al. CDP-choline significantly restores phosphatidylcholine levels by differentially affecting Phospholipase A2 and CTP: phosphocholine cytidylyltransferase after stroke // J. Biol. Chem. 2006. Vol. 281. № 10. P. 6718–6725.
4. Kitazaki T., Ohta Y., Tsuda M. Inhibition of membrane associated phospholipase A2 by CDP-choline // Jpn. Pharmacol. Ther. 1985. Vol. 13. P. 159–164.
5. Plataras C., Taskiris S., Angelogianni P. Effect of CDP-choline on brain acetylcholinesterase and Na+/K+-ATPase in adult rats // Clin. Biochem. 2000. Vol. 33. № 5. P. 351–357.
6. Cansev M., Ilcol Y.O., Yilmaz M.S. et al. Peripheral administration of CDP-choline, phosphocholine or choline increases plasma adrenaline and noradrenaline concentrations // Auton. Autacoid Pharmacol. 2008. Vol. 28. № 1. P. 41–58.
7. Martinet M., Fonlupt P., Pacheco H. Activation of soluble striatal tyrosine hydroxylase in the rat brain after CDP-choline administration // Biochem. Pharmacol. 1981. Vol. 30. № 5. P. 539–541.
8. Martinet M., Fonlupt P., Pacheco H. Effects of cytidin-5’ diphosphocholine on norepinephrine, dopamine and serotonin synthesis in various regions of the rat brain // Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 1979. Vol. 239. № 1. P. 52–61.
9. Mir C., Clotet J., Aledo R. CDP-choline prevents glutamate-mediated cell death in cerebellar granule neurons // J. Mol. Neurosci. 2003. Vol. 20. № 1. P. 53–60.
10. Hurtado O., Moro M.A., Cardenas A. et al. Neuroprotection afforded by prior citicoline administration in experimental brain ischemia: effects on glutamate transport // Neurobiol. Dis. 2005. Vol. 18. № 2. P. 336–345.
11. Diederich K., Frauenknecht K., Minnerup J. et al. Citicoline enhances neuroregenerative processes after experimental stroke in rats // Stroke. 2012. Vol. 43. № 7. P. 1931–1940.
12. Hamurtekin E., Bagdas D., Gurun M.S. Possible involvement of supraspinal opioid and GABA receptors in CDP-choline-induced antinociception in acute pain models in rats // Neurosci. Lett. 2007. Vol. 420. № 2. P. 116–121.
13. Shafique A., Pillai K.K., Hasan A.S., Najmi A.K. Modulation of conditioned avoidance response and quetiapine-induced metabolic syndrome by rosuvastatin and CDP-choline in rats // J. Pharmacol. Pharmacother. 2013. Vol. 4. № 4. P. 283–285.
14. Hurtado O., Cardenas A., Pradillo J.M. et al. A chronic treatment with CDP-choline improves functional reco­very and increases neuronal plasticity after experimental stroke // Neurobiol. Dis. 2007. Vol. 26. № 1. P. 105–111.
15. Gutierrez-Fernandez M., Rodriguez-Frutos B., Alvarez-Grech J. et al. Effects of citicoline and mesenchymal stem cells in acute cerebral infarct. Experimental study in rats // Cerebrovasc. Dis. 2010. Vol. 29. Suppl. 2. P. 317.
16. Gutierrez-Fernandez M., Rodríguez-Frutos B., Fuen- tes B. et al. CDP-choline treatment induces brain plasticity markers expression in experimental animal stroke // Neurochem. Int. 2012. Vol. 60. № 3. P. 310–317.
17. Krupinsky J., Abudawood M., Matou-Nasri S. et al. Citicoline induces angiogenesis improving survival of vascular/human brain microvessel endothelial cells through pathways involving ERK1/2 and insulin receptor substrate-1 // Vasc. Cell. 2012. Vol. 4. № 1. P. 20.
18. Wang J., Zhang H.Y., Tang X.C. Cholinergic deficiency involved in vascular dementia: possible mechanism and strategy of treatment // Acta Pharmacol. Sin. 2009. Vol. 30. № 7. P. 879–888.
19. Caamargo J., Gómez M.J., Franco A., Cacabelos R. Effects of citicoline on cognition and cerebral hemodynamics in patients with Alzheimer’s disease // Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol. 1994. Vol. 16. № 3. P. 211–218.
20. Alvarez X.A., Manzo R., Pichel V. et al. Double blind placebo-controlled study with citicoline in ApoE genotyped Alzheimer’s disease patients. Effects on cognitive perfor­mance, brain bioelectrical activity and cerebral perfusion // Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol. 1999. Vol. 21. № 9. P. 633–644.
21. Soto A., Ruiz A., Medina C. et al. An evolutive study of the global impairment in patients diagnosed of senil and presenil pimary degenerative dementia of the Alzheimer type and undergoing to medical treatment with citicoline; calcium antagonist and piracetam // Recent advances in aging science / ed. by E. Beregi, I.A. Gergely, K. Rajczi. Bologna: Monduzzi Editore, 1993. P. 723–729.
22. Cacabelos R., Álvarez A., Fernández-Novoa L., Lombardi V.R. A pharmacogenomic approach to Alzheimer’s disease // Acta Neurol. Scand. Suppl. 2000. Vol. 176. P. 12–19.
23. Lozano R. Estudio de la evolución del deterioro psicoorgánico en el anciano. Tratamiento con CDP-colina // Rev. Esp. Geriatr. Gerontol. 1989. Vol. 24. Suppl. 1. P. S65–72.
24. Deutsch S.I., Rosse R.B., Schwartz B.L. et al. Therapeutic implications of a selective α7 nicotinic receptor abnorma­lity in schizophrenia // Isr. J. Psychiatry Relat. Sci. 2005. Vol. 42. № 1. P. 33–44.
25. Leonard S., Gault J., Hopkins J. et al. Association of promoter variants in the alpha7 nicotinic acetylcholine receptor subunit gene are associated with an inhibitory deficit found in schizophrenia // Arch. Gen. Psychiatry. 2002. Vol. 59. № 12. P. 1085–1090.
26. Olincy A., Harris J.G., Johnson L.L. et al. Proof-of-concept trial of an alpha7 nicotinic agonist in schizophrenia // Arch. Gen. Psychiatry. 2006. Vol. 63. № 6. P. 630–638.
27. Freedman R., Olincy A., Buchanan R.W. et al. Initial phase 2 trial of a nicotinic agonist in schizophrenia // Am. J. Psychiatry. 2008. Vol. 165. № 8. P. 1040–1047.
28. Deutsch S.I., Schwartz B.L., Schooler N.R. et al. Targeting alpha-7 nicotinic neurotransmission in schizophrenia: a novel agonist strategy // Schizophr. Res. 2013. Vol. 148. № 1–3. P. 138–144.
29. Renshaw P.F., Daniels S., Lundahl L.H. et al. Short-term treatment with citicoline (CDP-choline) attenuates some measures of craving in cocaine-dependent subjects: a preliminary report // Psychopharmacology (Berl.). 1999. Vol. 142. № 2. P. 132–138.
30. Licata S.C., Penetar D.M., Ravichandran C. et al. Effects of daily treatment with citicoline: a double-blind, placebo-controlled study in cocaine-dependent volunteers // J. Addict. Med. 2011. Vol. 5. № 1. P. 57–64.
31. Brown E.S., Todd J.P., Hu L.T. et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of citicoline for cocaine dependence in bipolar I disorder // Am. J. Psychiatry. 2015. Vol. 172. № 10. P. 1014–1021.
32. Brown E.S., Gabrielson B. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of citicoline for bipolar and uni­polar depression and methamphetamine dependence // J. Affect. Disord. 2012. Vol. 143. № 1–3. P. 257–260.
33. Chinchilla A., Lopez-Ibor M., Camarero Vegay M. CDP-colina en la evolución de las funciones mentales en el síndrome de abstinencia alcohólica // Psiquiatria Biologica. 1995. Vol. 2. № 5. P. 171–175.
34. Arenth P.M., Russell K.C., Ricker J.H., Zafonte R.D. CDP-choline as a biological supplement during neurorecovery: a focused review // Phys. Med. Rehabilit. 2011. Vol. 3. № 6. Suppl. 1. P. S123–S131.
A New Glance on Therapeutic Opportunities of the Psychiatric Neuroprotective Agent 

I.V. Dorovskikh

Military Clinical Hospital No 1586  

Contact person: Igor Vladimirovich Dorovskikh, ig.dorovskih@yandex.ru

By discussing Ceraxon we consider perspectives of using neuroprotective agents in treatment of various types of mental pathologies: during addictive and affective disorders, schizophrenia and dementia. Potential mechanisms underlying therapeutic effects of this drug include both modulation of various neurotransmitter systems and neuroprotection. A satisfactory safety and tolerability profile makes possible to administer Ceraxon during a long-term therapy as well as apply it in pregnant women and children. 

Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?