количество статей
2716
Исследования

Обоснование дифференцированного подхода к назначению препаратов дефицитных факторов свертывания крови больным гемофилией А

Ю.А. Косякова,
И.Л. Давыдкин,
В.Ю. Зоренко
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Онкология, Гематология и Радиология" №3 | 2013
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
Проведено исследование 185 госпитализаций 30 больных с тяжелой формой гемофилии А (фактор свертывания крови VIII менее 1%) в возрасте от 18 до 40 лет, проживающих в Самарской области. Определены AB0-группоспецифические особенности механизмов коагуляционного и тромбоцитарного гемостаза при гемофилии, что позволяет обосновать дифференцированный подход к проведению заместительной терапии в режиме «по требованию» и при профилактике препаратами дефицитных факторов свертывания крови у пациентов с гемофилией.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: гемофилия, группы крови, коагуляционный гемостаз, тромбоцитарный гемостаз, заместительная терапия, профилактика
Проведено исследование 185 госпитализаций 30 больных с тяжелой формой гемофилии А (фактор свертывания крови VIII менее 1%) в возрасте от 18 до 40 лет, проживающих в Самарской области. Определены AB0-группоспецифические особенности механизмов коагуляционного и тромбоцитарного гемостаза при гемофилии, что позволяет обосновать дифференцированный подход к проведению заместительной терапии в режиме «по требованию» и при профилактике препаратами дефицитных факторов свертывания крови у пациентов с гемофилией.
Таблица 1. Параметры коагуляционного гемостаза и содержание антитромбина III у больных с тяжелой гемофилией А, с учетом группы крови (по системе АВ0)
Таблица 1. Параметры коагуляционного гемостаза и содержание антитромбина III у больных с тяжелой гемофилией А, с учетом группы крови (по системе АВ0)
Таблица 2. Параметры тромбоцитарного гемостаза у больных с тяжелой гемофилией А  с 0 (I) – AB (IV) группами крови
Таблица 2. Параметры тромбоцитарного гемостаза у больных с тяжелой гемофилией А с 0 (I) – AB (IV) группами крови
Таблица 3. Уровень фактора Виллебранда (% ) у больных тяжелой гемофилией А с различными группами крови в период кровотечений и вне данного периода
Таблица 3. Уровень фактора Виллебранда (% ) у больных тяжелой гемофилией А с различными группами крови в период кровотечений и вне данного периода
Рисунок. Распределение больных тяжелой гемофилией А по уровню фактора Виллебранда в период кровотечений и вне кровотечений при различной AB0-групповой принадлежности крови
Рисунок. Распределение больных тяжелой гемофилией А по уровню фактора Виллебранда в период кровотечений и вне кровотечений при различной AB0-групповой принадлежности крови

Введение

Современное обеспечение пациентов с коагулопатиями препаратами факторов свертывания крови позволило увеличить продолжительность жизни больных гемофилией и улучшить ее качество [1, 2, 3], что подтверждает международный опыт [4]. В России заместительная терапия пациентов с гемофилией осуществляется согласно национальным протоколам [5]. Тем не менее не утратила своей актуальности проблема эффективности лечения и профилактики кровотечений. При одинаковых уровнях дефицитного фактора свертывания крови интенсивность и характер кровопотерь имеет индивидуальные отличия у разных пациентов с гемофилией. Поражения суставов у больных гемофилией остаются в центре внимания специалистов, профилактическое введение препаратов дефицитных факторов свертывания крови во взрослом возрасте не устраняет нарушения, а только уменьшает частоту рецидивов гемартрозов [6, 7]. Таким образом, актуальным вопросом остается разработка подходов к индивидуализации терапии при гемофилии [8].

Цель исследования

Обосновать дифференцированный подход к проведению заместительной терапии препаратами дефицитных факторов свертывания крови у больных гемофилией с учетом гемостатического потенциала при разной AB0-групповой принадлежности крови пациентов.

Материал и методы исследования

Проведено исследование 185 госпитализаций 30 больных с тяжелой формой гемофилии А (фактор свертывания крови VIII менее 1%) в возрасте от 18 до 40 лет, проживающих в Самарской области. Заместительная терапия препаратами фактора свертывания крови VIII (Иммунат®) проводилась в режиме «по требованию» согласно моделям 4.3 и 4.4 протокола ведения больных с гемофилией от 01.10.2009, включенного в национальный стандарт Российской Федерации. 50% больных с тяжелой гемофилией А получали профилактическое лечение в средней дозе 25 МЕ/кг 3 раза в неделю, согласно модели 4.2 [5]. Комплексное исследование системы гемостаза у больных гемофилией проводили в первые сутки после возникновения кровотечения, до введения препарата дефицитного фактора свертывания крови. При этом у пациентов, находившихся на профилактической заместительной терапии, интервал времени между последним введением препарата фактора и моментом взятия крови на исследование составил минимум 3 дня. Уровень фактора Виллебранда оценивался как во время кровотечения, так и вне периода кровотечений.

Оценка коагуляционного гемостаза проводилась с помощью автоматического коагулометра STA-Compact (“Roche”, Франция), тромбоцитарного гемостаза – с помощью гематологического анализатора Sysmex КХ-21 (“Roche”, Япония) и определения агрегационной способности тромбоцитов методом визуальной детекции времени начала агрегации с индукторами: аденозиндифосфатом (АДФ); коллагеном, универсальным индуктором агрегации (УИА). Для определения групп крови по системе AB0 использовали перекрестный способ с помощью моноклональных антител.

Контрольную группу составили 185 практически здоровых мужчин в возрасте от 18 до 45 лет (28 ± 1,5 лет).

Статистическая обработка результатов исследований проведена с помощью статистического пакета SPSS 12.0 и STATISTICA 7.0 с использованием параметрических и непараметрических методов.

Результаты и обсуждение

У больных гемофилией А тяжелой степени был проведен сравнительный анализ коагуляционного и сосудисто-тромбоцитарного потенциала системы гемостаза при 0 (I) – АВ (IV) группах крови (табл. 1). Данные литературы свидетельствуют об особенностях фактора свертывания крови VIII и фактора Виллебранда при 0 (I) группе крови [9–14]. В некоторых популяционных исследованиях было показано, что у лиц с I группой крови уровень фактора свертывания VIII и уровень фактора Виллебранда на 25% ниже, чем при других группах крови [10]. В исследовании, проведенном у здоровых женщин и у женщин-носительниц гена гемофилии, был выявлен значимо более низкий уровень обоих факторов при I группе крови [14].

В нашем исследовании госпитализированные больные распределились по группам крови следующим образом: 0 (I) группа крови – у 32%, A (II) – у 36%, B (III) – у 24%, AB (IV) – у 8% пациентов; Rh(+) – в 85%, Rh(-) – в 15% случаев. Группоспецифические особенности коагуляционного гемостаза у обследуемых пациентов представлены в табл. 1.

У обследованных пациентов с A (II) группой крови активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) составило 82,45 ± 5,04 с и было значимо выше по сравнению со значениями у больных с другими группами крови (рII–III = 0,002, рII–IV = 0,001). Это может свидетельствовать о более слабом внутреннем механизме коагуляции у больных гемофилией с A (II) группой крови. Как показано в табл. 1, наибольшее среднее значение протромбинового индекса (ПТИ) и наименьшее значение активности антитромбина III выявлены у больных тяжелой гемофилией А c B (III) группой крови. Предположительно, у этой категории пациентов существует компенсаторная реакция внешнего пути свертывания крови и противосвертывающей системы, направленная на предотвращение чрезмерной кровопотери.

Выявленные нами группоспецифические особенности коагуляционного гемостаза у больных гемофилией А тяжелой степени имеют отличия от особенностей гемостаза в здоровой популяции. Так, в здоровой популяции мужчин отмечена тенденция к гипокоагуляции при 0 (I) группе крови (максимальные значения АЧТВ, более высокие значения тромбопластинового времени). При A (II) группе крови, в отличие от данных обследованных нами пациентов с гемофилией, выявлена склонность к гиперкоагуляции (наиболее низкие значения АЧТВ, тромбопластинового времени, антитромбина III). Как у здоровых мужчин с В (III) группой крови, так и у больных гемофилией значения АЧТВ минимальны, но значение ПТИ не имеет тенденции к увеличению. Как у здоровых мужчин, так и у больных гемофилией при АВ (IV) группе крови отмечено достаточно стабильное состояние системы гемостаза за счет сбалансированности систем про- и антикоагуляции [9, 15].

При исследовании тромбоцитарного звена гемостаза у больных тяжелой гемофилией А в период кровотечений также выявлены группоспецифические особенности (табл. 2).

У всех исследуемых больных определено более высокое количество тромбоцитов по сравнению со значениями контрольной группы, возможно, это обусловлено реакцией тромбоцитарного гемостаза на кровопотерю. Однако наибольшее количество тромбоцитов определено у пациентов с AB (IV) группой крови (табл. 2). Установлено, что при B (III) группе крови у больных тяжелой гемофилией А тромбоцитарное звено гемостаза развито хуже, чем при других группах крови: количество тромбоцитов наименьшее, средний объем тромбоцитов максимален, нарушена стимулированная агрегация тромбоцитов. Полученные нами данные существенно не отличаются от параметров тромбоцитарного гемостаза, определенных в ряде исследований у здоровой популяции мужчин [9, 15].

Для характеристики гемостатического потенциала эндотелия сосудов у больных гемофилией исследован фактор Виллебранда, который, как известно, поступает в кровоток преимущественно из эндотелиальных клеток (табл. 3, рисунок).

В нашем исследовании определено, что у больных тяжелой формой гемофилии с B (III) группой крови наблюдается наилучший гемостатический потенциал эндотелия. В данной группе больных как вне кровотечений, так и в период кровотечений определялся максимальный уровень фактора Виллебранда (рисунок), при этом в период кровотечений фактор Виллебранда достоверно повышался и в 66% случаев был более 160%. У больных с AB (IV) группой крови данный показатель находился всегда в диапазоне 100–160%. Наиболее слабые резервные возможности эндотелия сосудов наблюдались при 0 (I) и A (II) группах крови; при кровотечениях у данных больных определена тенденция к снижению фактора Виллебранда.

Заключение

В нашем исследовании были выявлены AB0-группоспецифические особенности показателей коагуляционного и сосудисто-тромбоцитарного гемостаза при тяжелой гемофилии А. Полученные нами данные свидетельствуют о возможности проведения лечения этих пациентов с учетом групповой принадлежности крови. Наиболее стабильное состояние системы коагуляционного и сосудисто-тромбоцитарного гемостаза выявлено у больных тяжелой гемофилией А с АВ (IV) группой крови. У пациентов с группой крови B (III) определена более высокая активность коагуляционного гемостаза, в том числе внешних механизмов свертывания крови, и снижение активности антитромбина III по сравнению с другими группами крови, что, предположительно, имеет компенсаторное значение. У этих пациентов также определен достаточно высокий гемостатический потенциал эндотелия, о чем косвенно свидетельствует высокая активность фактора Виллебранда. В то же время у данных больных выявлены неполноценность тромбоцитарного звена, нарушение АДФ-, коллаген-, УИА-индуцированной агрегации тромбоцитов. Следовательно, у больных гемофилией с группой крови B (III) при использовании для профилактического лечения препаратов дефицитных факторов свертывания крови, содержащих фактор Виллебранда, целесообразно проводить лабораторный мониторинг этого показателя и контролировать агрегационные свойства тромбоцитов. У больных с гемофилией А тяжелой степени при 0 (I) и при A (II) группах крови наблюдались низкие, по сравнению с другими группами, коагуляционная активность внутреннего пути свертывания крови и гемостатический потенциал эндотелия, обусловленный снижением фактора Виллебранда при кровопотерях. У больных гемофилией с данными группами крови не отмечалось компенсаторной активации внешнего пути свертывания крови.

У больных гемофилией А тяжелой степени с 0 (I) и A (II) группами крови возможно патогенетически обоснованное использование в качестве заместительной терапии препаратов, содержащих фактор Виллебранда (Иммунат и др.). У этой категории пациентов при развитии тяжелых кровотечений, не купируемых введением больших доз концентрата фактора VIII, по жизненным показаниям возможно применение препаратов с шунтирующим механизмом действия, например, антиингибиторного коагулянтного комплекса. Таким образом, у больных тяжелой формой гемофилии А выявлены AB0-группоспецифичные отличия в коагуляционном и тромбоцитарном звеньях гемостаза, что может быть учтено при назначении заместительной терапии концентратами факторов крови.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: гемофилия, группы крови, коагуляционный гемостаз, тромбоцитарный гемостаз, заместительная терапия, профилактика

1. Бондаренко А.В., Распопова Е.А., Кузнецов С.Ю. и др. Хирургическая тактика при оказании медицинской помощи больным гемофилией с тяжелой сочетанной травмой // Гематология и трансфузиология. 2011. Т. 56. № 3. С. 43–45.
2. Зоренко В.Ю., Полянская Т.Ю., Галстян Г.М. и др. Опыт применения препарата коагил-VII при ортопедических операциях у больных с ингибиторной гемофилией А // Вопросы гематологии, онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2011. Т. 10. № 3. С. 35–40.
3. Зоренко В.Ю., Полянская Т.Ю., Галстян Г.М. и др. Сравнение гемостатического действия препаратов рекомбинантного активированного фактора свертывания крови VII // Вопросы гематологии, онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2011. Т. 10. № 4. С. 16–22.
4. Peyvandi F., Klamroth R., Carcao M. et al. Management of bleeding disorders in adults // Haemophilia. 2012. Vol. 18. Suppl. 2. P. 24–36.
5. Андреев Ю.Н., Баркаган З.С., Буевич Е.И. и др. Национальные стандарты Российской Федерации. Протоколы ведения больных: Болезнь Виллебранда (ГОСТ Р 52600.1-2008). Гемофилия (ГОСТ Р52600.3-2008). М.: Ньюдиамед, 2009. 197 с.
6. Manco-Johnson M.J., Abshire T.C., Shapiro A.D. et al. Prophylaxis versus episodic treatment to prevent joint disease in boys with severe hemophilia // N. Engl. J. Med. 2007. Vol. 357. № 6. P. 535–544.
7. Van der Berg H.M., Dunn A., Fischer K., Blanchette V.S. Prevention and treatment of musculoskeletal disease in the haemophilia population: role of prophylaxis and synovectomy // Haemophilia. 2006. Vol. 12. Suppl. 3. P. 159–168.
8. Давыдкин И.Л., Косякова Ю.А. Исследование микроциркуляции у больных гемофилией // Терапевтический архив. 2012. Т. 84. № 7. С. 58–60.
9. Гильмиярова Ф.Н., Радомская В.М., Гергель Н.И. и др. Группы крови: биологическая вариабельность клеточного состава и метаболизма в норме и патологии. М.: Известия, 2007. 490 с.
10. O’Donnell J., Laffan M.A. The relationship between ABO histo-blood group, factor VIII and von Willebrand factor // Transfus. Med. 2001. Vol. 11. № 4. P. 343–351.
11. Klarmann D., Eggert C., Geisen C. et al. Association of ABO(H) and I blood group system development with von Willebrand factor and Factor VIII plasma levels in children and adolescents // Transfusion. 2010. Vol. 50. № 7. P. 1571–1580.
12. Paiva S.G., Sabino A.P., Carvalho M.G. et al. Polymorphisms in exons 6 and 7 of the ABO locus and their association with venous thrombosis in young Brazilian patients // Blood Coagul. Fibrinolysis. 2009. Vol. 20. № 2. P. 122–128.
13. Morelli V.M., de Visser M.C., van Tilburg N.H. et al. ABO blood group genotypes, plasma von Willebrand factor levels and loading of von Willebrand factor with A and B antigens // Thromb. Haemost. 2007. Vol. 97. № 4. P. 534–541.
14. Graham J.B., Rizza C.R., Chediak J. et al. Carrier detection in hemophilia A: a cooperative international study. I. The carrier phenotype // Br. J. Haematol. 2005. Vol. 128. № 1. P. 100–107.
15. Гильмиярова Ф.Н., Гусякова О.А., Сидорова И.Ф. и др. Антигенные и морфо-функциональные особенности тромбоцитов в норме и при гемофилии при различной AB0-групповой принадлежности крови // Медицинский альманах. 2012. № 2. С. 76–78.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?